Спр. материал / ГОРМОНЫ2 / Са2

Са2+-кальмодулин-мессенджерная система.

Ионы кальция служат важнейшими регуляторами разнообразных процессов в организме и являются внутриклеточными посредниками действия ряда гормонов. Способность к быстрым изменениям внутри­клеточной концентрации и наличие внутриклеточных мишеней соот­ветствует роли ионов Са2+ в качестве вторичных посредников. Кон­центрация внеклеточного Са2+ составляет 5 ммоль/л, внутриклеточ­ная его концентрация гораздо ниже — 0,1 — 10 мкмоль/л. Несмот­ря па это различие, вход Са2+ в клетки резко ограничен. Изменение концентрации Са2+ в цитозоле может происходить по трем механиз­мам.

1. Ряд гормонов (тиреотропин, вазопрессин, гастрин и др.) повы­шают проницаемость мембраны для Са2+ и увеличивают вход Са2+ в клетку по механизму Na+/ Са2+-обмена.

2. Существует зависимый от АТФ-азы Са2+/2Н+-насос, обеспечи­вающий выведение Са2+ из клетки в обмен на Н+.

3. Возможна как мобилизация Са2+из митохондрий и эндоплаз-матического ретикулума, так и накопление Са2+ в этих органеллах клетки.

Действие Са2+ осуществляется через Са2+-связывающий регуля-торный белок кальмодулин. Он содержит четыре участка связы­вания Са2+. Связывание 4 ионов Са2+ ведет к изменению конформа-ции кальмодулина: большая часть молекулы приобретает струк­туру а-спирали. Эти конформационные изменения определяют спо­собность кальмодулина изменять активность ферментов. Он часто является одной из субъединиц сложных белков и участвует в регуля­ции активности различных киназ, а также ферментов распада и син­теза циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ).

Комплекс Са2+-кальмодулин участвует в регуляции целого ряда ключевых ферментов метаболизма: гликогенсинтазы, пируватдегид-рогеназы, пируваткиназы, пируваткарбоксилазы и др.

Связь между рецептором гормона на плазматической мембране и внутриклеточными источниками Са2+ может осуществляться с помо­щью фосфоинозитидов и продуктов их гидролиза. Фосфатидилино-зитол-4,5-бисфосфат под действием специфической мембраносвязан-ной фосфолипазы С гидролизуется с образованием двух потенциаль­ных вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инози-тол-1,4,5-трифосфата (ИФ3). В гепатоцитах эта реакция наблюдается, например, в ответ на гормональный сигнал от вазопрессина или типептпоттина:

Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализу­ются по-разному. Гидрофильный инозитол-1,4,5-трифосфат связыва­ется со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретику-луме, способствуя выходу из него ионов Са2+ в цитозоль (рис. 4.8). При повышении концентрации Са2+ специфическая Са2+-кальмоду-линзависимая протеинкиназа катализирует фосфорилирование мно­жества внутриклеточных ферментов, регулируя их активность.

)

Липофильный диацилглицерид остается в мембране и активирует мембраносвязанный Са2+-зависимый фермент протеинкиназу С, ката­лизирующую фосфорилирование различных белков (см. рис. 4.8).

Известно, что каждой из мессенджерных систем передачи гормо­нального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ. Так, активность протеинкиназ типа А регулируется цАМФ, протеин-киназы G — цГМФ; Са2+-кальмодулинзависимыепротеинкиназы на­ходятся под контролем внутриклеточной концентрации Са2+, а проте-

инкиназа С регулируется ДАГ при участии и Са2+ и кислых фосфо-липидов.