Спр. материал / ГОРМОНЫ2 / МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА

Цитозольный механизм циторецепции

Липофильные гормоны (стероиды, тироксин) свободно проникают внутрь клетки через плазматическую мембрану, где взаимодействуют с высокоспецифическими рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс в форме димера связывается в ядре с хроматином и индуцирует тран­скрипцию определенных генов. Усиление или подавление синтеза

мРНК влечет за собой изменение концентрации специфических бел­ков (ферментов), определяющих ответ клетки на гормональный сиг­нал (рис. 4.2).

Процесс экспрессии генов тре­бует некоторого времени, поэтому ответ клетки на гормональный сиг­нал в данном случае будет отдален­ным, но более продолжительным. Такая гормональная регуляция на­зывается хронической.

Рецепторы гормонов принадле­жат к группе специфических бел­ков. Белки-рецепторы характеризу­ются высоким сродством к гормо­ну и высокой избирательностью. Связывание гормона влечет за со­бой конформационную перестрой­ку молекулы рецепторного белка, сопряженного с другими белками. При этом происходит освобождение от белков-ингибиторов или образо­вание димеров, обладающих по­вышенным сродством к ДНК.

Рецепторы липофильных гормо­нов включают несколько доменов, имеющих разные размеры и выпол­няющих разные функции. В молекуле рецептора имеются регулятор-ный и ДНК-связывающий домены, а также небольшой сайтспецифич-ный и гормонсвязывающий домены (рис. 4.3).

Связывание гормона рецептором основано на том, что конформа-ция какого-то участка молекулы гормона комплементарна участку молекулы рецептора (гормонсвязывающему домену). Сущность ре­цептора определяется двойной функцией — связыванием гормона и генерацией сигнала. Именно сопряжение между связыванием гормо­на и передачей (трансдукцией) сигнала составляет основное отличие белка-рецептора клетки-мишени от белков, транспортирующих гормоны в плазме. Транспортные белки связывают гормоны, но не гене­рируют сигнал.

Мембранный механизм циторецепции

Гидрофильные гормоны (производные аминокислот, пептиды, бел­ки) связываются со специфическими рецепторами на внешней поверх­ности мембраны. Тем самым гормон передает сигнал на внутреннюю поверхность мембраны и запускает синтез вторичных посредников (мес-сенджеров) — медиаторов проведения сигнала. Молекулы посредни­ка обеспечивают клеточный ответ на действие гормона, активируя имеющиеся в клетке ферменты (рис. 4.4). Клеточный ответ на дей­ствие гидрофильных гормонов быстрый и непродолжительный. Та­кая регуляция называется срочной гормональной регуляцией.

Рецепторы гидрофильных гормо­нов — интегральные мембранные бел­ки, которые связывают сигнальные ве­щества на внешней стороне мембраны и за счет изменения пространственной структуры генерируют новый сигнал на внутренней стороне мембраны. По химической природе рецепторы чаще всего являются гликопротеинами, углеводная часть которых находится на внешней стороне мембраны и обра­зует домены узнавания и связывания гормонов.

Различают три типа рецепторов (рис. 4.5). Рецепторы 1-го типа — белки, имеющие одну трансмембран­ную полипептидную цепь. Это алло-стерические ферменты, активный центр которых расположен на внутренней

стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми протеин-киназами. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, ростовых факторов. Связывание сигнального вещества ведет к димеризации рецептора. При этом происходит активация фермента и фосфорили-рование тирозина в ряде белков (в том числе внутриклеточных про-теинкиназ), а также белков-переносчиков сигнала и активаторов тран­скрипции (ПСАТ). Далее следует димеризация ПСАТ. После транс­локации в клеточное ядро димер ПСАТ осуществляет контроль за процессом транскрипции.

Рецепторы 2-го типа — ионные насосы. Это олигомерные мем­бранные бедки, образующие гормон-активируемый ионный канал. Свя­зывание сигнального вещества ведет к открыванию канала для ионов Na+, K+,C1~ и изменению концентрации ионов в цитоплазме. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов, таких как ацетилхолин (никотиновые рецепторы: Na+- и К+-каналы) и у-амиио-масляная кислота (ГАМК) (А-рецепторы: С1~-канал).

Рецепторы 3-го типа сопряжены с ГТФ-связывающими белками (G). Полипептидиая цепь этих белков включает семь трансмембран­ных тяжей. Такие рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связы-вающих белков на белки-эффекторы, которые являются сопряжен­ными ферментами или ионными каналами. Функция этих белков за­ключается в изменении концентрации ионов или вторичных мес-сенджеров.

Распределение гормональных рецепторов в организме неравно­мерно. Тиреоидными рецепторами располагает каждая клетка. Глю-кокортикоиды и катехоламины действуют на очень широкий круг органов и тканей. Но рецепторы глюкагона, например, сосредоточены исключительно в печени. Альдостерон имеет узкий круг мишеней (почки, ЖКТ, слюнные и потовые железы). Проникновение глюкозы во многие жизненно важные органы (ЦНС, сердце, ткани глаза, почки, надпочечники, диафрагмальная мышца) не зависит от инсулина.