Спр. материал / ГОРМОНЫ2 / Аденилатциклазная мессенджерная система
.docАденилатциклазная мессенджерная система
В механизме действия ряда гидрофильных гормонов ключевую роль играет вторичный посредник (мессенджер) — циклический АМФ (цАМФ), образующийся из АТФ при участии фермента адени-латциклазы. Различные гормоны увеличивают либо снижают внутриклеточный уровень цАМФ. Например, адреналин резко увеличивает концентрацию цАМФ в мышцах, но относительно мало влияет на печень. Противоположное влияние оказывает глюкагон. Ответ тканей на действие гормонов этой группы осуществляется через уникальные для каждого гормона рецепторы, сопряженные с одним и тем же ферментом — аденилатциклазой. Так, в клетках жировой ткани адреналин, АКТГ, глюкагон, вазопрессин, МСГ стимулируют аденилатцикла-зу и повышают уровень цАМФ. Аденилатциклазная система включает несколько компонентов (рис. 4.6).
При связывании гормона с рецептором коиформация последнего изменяется так, что гормон-рецепторный комплекс связывается с ГТФ-зависимым белком (G-белком) внутри мембраны. Происходит активация G-белка, и он оказывает влияние на аденилатциклазу (актив"рует или ингибирует).
Активная аденилатциклаза, локализованная на внутренней поверхности плазматической мембраны, катализирует образование цАМФ из АТФ в присутствии ионов Mg2+. Образующийся вторичный посредник (цАМФ) является аллостерическим эффектором фермента протеинкиназы, состоящего из четырех субъедиииц: двух регулятор-ных (2R) и двух каталитических (2С).
В ассоциированном состоянии протеинкиназа неактивна. Присоединяя четыре молекулы цАМФ, протеинкиназа диссоциирует на 2R- и 2С-субъедипицы, при этом открывается активный центр каталитической субъединицы. Фермент катализирует фосфорилироваиие ряда белков с образованием фосфопротеинов путем переноса фосфатной группы от АТФ (Mg2+) на остаток серина или треонина в различных белках (более 100 регуляторных белков, в том числе ферментов). В результате фосфорилирования изменяется функциональная активность этих белков (см. рис. 4.6).
Протеинкиназы, зависимые от инсулина и эпидермалыюго фактора роста (ЭФР), уникальны тем, что их ферментативная активность локализована в рецепторе гормона и проявляется при связывании гормона-лиганда с рецептором. Они фосфорилируют преимущественно остатки тирозина.
Протеинкиназы были обнаружены в различных клеточных структурах: клеточной мембране, цитоплазме, рибосомах, ядерной мембране, хроматине. Они могут быть зависимыми от цАМФ или цГМФ, а также от других вторичных посредников.
Действие гормонов, опосредованное увеличением концентрации цАМФ, может быть прекращено путем гидролиза цАМФ фосфоди-эстеразами (см. рис. 4.6). Фосфодиэстеразы циклического АМФ существуют в двух формах (с высокой и низкой Кт) и сами служат объектом регуляции со стороны гормонов, а также внутриклеточных посредников, таких как Са2+-кальмодулиповый комплекс. Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, кофеин) увеличивают внутриклеточный уровень цАМФ, тем самым усиливая действие гормонов.
Еще один способ контроля гормонального эффекта — регуляция процесса дефосфорилирования белков под действием фосфопротеин-фосфатаз.
В целом эффект влияния цАМФ на белки обусловлен процессами фосфорилирования — дефосфорилирования белков (ковалентная модификация). Любое воздействие цАМФ, в том числе на такие разные процессы, как метаболизм углеводов и жиров, транспорт ионов, индукция ферментов, рост и деление клеток, может регулироваться активностью специфической протеинкиназы или специфической фосфатазы.
Например, регуляция метаболизма гликогена осуществляется путем изменения активности гликогенсинтазы (неактивна в фосфорилиро-ванной форме, активна в дефосфорилировашюй) и фосфорилазы (неактивна в дефосфорилировашюй форме, активна в фосфорилирован-ной). Повышение концентрации цАМФ приводит к активации фосфорилазы и одновременно к переходу гликогенсиптазы в неактивную форму. Таким образом, при ипгибироваиии гликогенеза усиливается гликогенолиз, а при ипгибировании гликогенолиза — глико-генез