тогда как при пониженном парциальном давлении кислорода, например в условиях высокогорья, они страдают от гипоксии. Неблагоприятные последствия нарушения развития центральной нервной системы, приводящие к слабоумию у гомозигот по аллелю фенилкетонурии, удается в значительной степени снизить, применяя на протяжении определенного отрезка времени после рождения искусственную диету, лишенную аминокислоты фенилаланина. Подагра, обусловленная патологически измененным геном, развивается при длительном неблагоприятном воздействии среды, связанном с особенностями питания. Ее проявления также можно ослабить диетотерапией.
Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением. К ним относится большая группа распространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклонного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д. Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воздействий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма. Соотносительная роль наследственности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.
Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды—травма, ожог, обморожение, особо опасные инфекции. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.
6.4.1.Наследственные болезни человека
В90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:
1)синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные
болезни);
2)болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделевские болезни);
3)мультифакториальные заболевания (МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);
4)болезни с нетрадиционным типом наследования;
5)генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни).
6.4.1.1.Хромосомные болезни
Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе (см. разд. 4.2.1; 4.2.2; 6.4.3.6). Как правило, при таких мутациях наблюдается дисбаланс наследственного материала,
262
который и ведет к нарушению развития организма. У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии, которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии, причем моносомии по аутосомам у живорожденных встречаются крайне редко. Большинство из них касаются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х- хромосоме (синдром Шерешевского — Тернера).
Вотличие от моносомии трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й и Х-хромосоме, которая может присутствовать в кариотипе в 4— 5 экземплярах, что вполне совместимо с жизнью.
Структурные перестройки хромосом также, как правило, сопровождаются дисбалансом генетического материала (делеции, дупликации). Степень снижения жизнеспособности при хромосомных аберрациях зависит от количества недостающего или избыточного наследственного материала и от вида измененной хромосомы.
Кнастоящему времени описано около 100 клинико-цитогенетических синдромов, в основе которых лежат различные хромосомные аномалии.
Хромосомные изменения, приводящие к порокам развития, чаще всего привносятся в зиготу с гаметой одного из родителей при оплодотворении. При этом все клетки нового организма будут содержать аномальный хромосомный набор и для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани.
Если хромосомные нарушения возникают в одном из бластомеров во время первых делений зиготы, образующейся из нормальных гамет, то развивается мозаичный организм, большая или меньшая часть клеток которого несет нормальный хромосомный набор. Диагностика мозаичных форм хромосомных болезней отличается большей трудоемкостью и требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей.
Для определения вероятности появления хромосомной болезни в потомстве в семьях, уже имеющих больных детей, важно установить, является ли это хромосомное нарушение заново возникшим или оно унаследовано от предыдущего поколения. Чаще родители человека с хромосомным заболеванием имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет. В этом случае возможность повторного хромосомного нарушения у детей в данной семье маловероятна и не превосходит таковой в целом для популяции. Вместе с тем описано немало семей, в которых наблюдается предрасположение, например, к нерасхождению хромосом.
Вслучае наследуемых хромосомных болезней в соматических клетках родителей обнаруживаются хромосомные или геномные мутации, которые могут передаваться их зрелым половым клеткам в ходе гаметогенеза. Передают потомству хромосомные нарушения обычно фенотипически нормальные родители,
263
являющиеся носителями сбалансированных хромосомных перестроек — реципрокных транслокаций, робертсоновских транслокаций или перицентрических инверсий. У носителей такого рода хромосомных перестроек с определенной вероятностью образуются нормальные гаметы, а также гаметы, несущие сбалансированную перестройку, и половые клетки с нарушенным балансом генов в геноме (рис. 6.22).
Рис. 6.22. Вероятность образования нормальных и аномальных гамет у носителей сбалансированной хромосомной перестройки
Показана робертсоновская транслокация 21-й хромосомы (окрашена) на одну из акродентрических хромосом (не окрашена);
I — кариотип носителя сбалансированной хромосомной перестройки, II — варианты (а, б) расположения бивалентов в экваториальной плоскости веретена деления (метафаза I), III — результат 1-го редукционного деления мейоза; IV — результат 2- го эквационного деления мейоза; V — гаметы со сбалансированной хромосомной перестройкой; VI — нормальные гаметы; VII — гаметы, не имеющие 21-й хромосомы; VIII — гаметы, содержащие две 21-е хромосомы (VII и VIII — гаметы с несбалансированным геномом)
264
Возможность наследования хромосомных аномалий делает необходимым анализ кариотипа родителей, уже имеющих больных детей, и пренатальную диагностику развивающегося внутриутробно плода для исключения вероятности повторного рождения ребенка с хромосомной болезнью.
Фенотипическое проявление различных хромосомных и геномных мутаций характеризуется ранним и множественным поражением различных систем органов. Типичными являются задержка общего физического и умственного развития, отклонения в строении скелета, в частности мозгового и лицевого черепа, пороки развития сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной систем, нарушения в биохимическом, гормональном и иммунологическом статусе организма. Хромосомные болезни, как правило, характеризуются сочетанием многих врожденных пороков. Для них также характерны многообразие и вариабельность фенотипических проявлений. Наиболее специфические проявления хромосомных заболеваний связаны с дисбалансом по относительно небольшому фрагменту хромосомы. Так, фенотипическое проявление синдрома Дауна наблюдается в случае трисомии всего лишь по небольшому сегменту длинного плеча 21-й хромосомы. Картина синдрома «кошачьего крика» развивается при утрате участка короткого плеча 5-й хромосомы. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает фенотипическую картину менее специфической.
Специфичность проявления хромосомного заболевания определяется изменением содержания определенных структурных генов, кодирующих синтез специфических белков. Так, при болезни Дауна обнаружено повышение в 1,5 раза активности фермента супероксид-дисмутазы I, ген которого располагается в 21-й хромосоме и представлен у больных в трехкратной дозе. Эффект «дозы гена» обнаружен более чем для 30 генов, локализованных в разных хромосомах человека.
Полуспецифические симптомы проявления хромосомных болезней связаны в значительной мере с дисбалансом генов, представленных многими копиями, которые контролируют ключевые процессы в жизнедеятельности клеток и кодируют, к примеру, структуру рРНК, тРНК, гистонов, рибосомальных белков, актина, тубулина.
Неспецифические проявления при хромосомных болезнях связывают с изменением содержания гетерохроматина в клетках, который оказывает влияние на нормальное течение клеточного деления и роста, формирование в онтогенезе количественных признаков, определяемых полигенами.
6.4.1.2.Генные (или менделевские) болезни
Куказанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.
Взависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные
265
болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.
Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.
В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы.
1.Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы; мукополисаха-ридозы — нарушение расщепления полисахаридов).
2.Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).
3.Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия — нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз— нарушение обмена тирозина; альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).
4.Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия —
развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В6 и B12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).
5.Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).
6.Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).
7.Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).
Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии (см. § 4.1).
Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и
266
наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.
Рис. 6.23. Больные с ахондроплазией
Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.
1.Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.
2.Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).
3.Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомнорецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого
267
десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.
Генетическое многообразие генных болезней. Изучение наследственных заболеваний у человека свидетельствует о том, что нередко сходное фенотипическое проявление болезни бывает обусловлено несколькими различными мутациями. Это явление впервые было описано в 30-х гг. С. Н. Давиденковым и названо
генетической гетерогенностью наследственных заболеваний. Генетическая гетерогенность наследственных болезней может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, а также мутациями одного и того же гена, приводящими к появлению разных его аллелей.
Среди рассмотренных выше наследственных болезней особенно высокой степенью генетического полиморфизма отличаются мукопо-лисахаридозы, генетическая разнородность которых объясняется множественными мутациями в 11—12 генах, связанных общей функцией расщепления полисахаридов. Большой генетической гетерогенностью характеризуется врожденная аутосомно-рецессивная форма глухоты, при которой различают не менее 35 генетически различных вариантов с фенотипически сходным проявлением.
Большие перспективы в расшифровке наследственной гетерогенности генных болезней открываются в связи с применением молекулярно-генетических методов их прямого анализа с помощью ДНК-зондов.
Клиническое многообразие наследственных болезней. Разнообразие клиники наследственных болезней проявляется в различии времени начала заболевания, в спектре и степени выраженности симптомов, в течении и исходе у разных больных. Например, наследуемая по аутосомно-доминантному типу хорея Гентингтона, при которой поражаются базальные ганглии головного мозга, клинически начинает проявляться в виде непроизвольных движений в разном возрасте, но чаще в 40—45 лет. С временем начала клинического проявления связана и тяжесть течения заболевания (см. 6.4.1.4).
О клиническом полиморфизме можно говорить лишь в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовы-ми. К генетическим причинам можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ним и другими генами. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.
6.4.1.3. Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением
Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего
268
проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются
мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).
Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.
Ктаким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств.
Учеловека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30—40 лет). У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара —лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (до 95—100%) и среди американских негров и индейцев (до 70—75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи и в раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи.
Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.
Кболезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не
269