7.5.2. Фармакологическое моделирование ионного транспорта

Функциональный дефект, связанный с патологией гена МВТР, сочетает дефект цАМФ-зависимой секреции хлора и избыточного всасывания натрия, что способствует пассивному поглощению воды из просвета дыхательных путей. Нормализация нарушенного ионного транспорта возможна с помощью двух фармакологических подходов - подавления всасывания натрия и активации альтернативных хлорных каналов.

Амилорид - антагонист натриевых каналов, ингибирует патологическое обратное всасывание натрия при нанесении его на апикальную мембрану клеток дыхательных путей больных МВ. Для доставки амилорида в легкие его назначают в ингаляциях. Для поддержания эффективной концентрации на апикальной поверхности клеток амилорид следует применять не менее 4 раз в сутки. Амилорид, повышая водный компонент бронхиального секрета, улучшает мукоциллиарный транспорт и тормозит процесс ухудшения функции легких.

Уридинтрифосфат (УТФ) и аденозинтрифосфат (АТФ) - активаторы альтернативных каналов хлора, которые действуют независимо от циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Трифосфатнуклеотиды стимулируют секрецию хлора путем активации пуринергического рецептора Р ₂. УТФ и АТФ должны воздействовать на апикальную поверхность эпителия дыхательных путей, следовательно, применяться в аэрозоле. Их эффект усиливается при комбинированном использовании с амилоридом. Поскольку АТФ распадается до аденозина, мощного бронхоконстриктора, лучшим компонентом для таких комбинаций является УТФ.

7.5.3. Восстановление функции белка мвтр

Известно, что при мутации F508 блокируется продвижение белка МВТР к клеточной мембране. Так как белок не может двигаться к аппарату Гольджи для процесса гликозилирования, большая часть его остается в эндоплазматическом ретикулуме и неизбежно разрушается протеазами. Следовательно, если стимулировать транспорт белка к апикальной мембране, то повысится проводимость хлорного канала. Было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508, при этом продукция и созревание белка МВТР приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает.

К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508 секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин. Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует МВТР в эпителии носа у экспериментальной мыши с F508 мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508 мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин - ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотидсвязывающим доменом МВТР-белка и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с F508 мутацией.

7.5.4. Генная терапия

Муковисцидоз явился одним из первых заболеваний при котором начались разработки по генной терапии.

Комплиментарная ДНК уже клонирована. Доказано, что ее внедрение в культуру пораженных клеток устраняет дефект хлорных каналов. Наиболее вероятной тканью-мишенью является респираторный эпителий.

Разрабатывается несколько систем переноса генов - эффективных векторов - рекомбинантный аденовирусный вектор, аденоассоциированные вирусные векторы (парвовирусы), катионный липидный комплекс (липосомы). К проблемам связанным с генотерапией относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер,развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных так и системных воспалительных реакций.