Сигнальные молекулы, участвующие в процессах клеточной сигнализации у высших животных и человека

Сигнальные молекулы, участвующие в процессах клеточной сигнализации у высших животных и человека, отличают­ся большим разнообразием. Ими могут служить относительно простые молекулы, такие как СО₂, О₂, NО, молочная кислота и другие, а также более сложные химиче­ские соединения, специально образующи­еся в качестве специфических регуляторов или первичных посредников (табл. 5.2).

Таблица

Характеристика первичных посредников

Классы первичных посредников	Характеристика	Химическая природа
Локальные химические медиаторы	Вещества, которые оказывают влияние лишь на соседние клетки	В основном белки и пептиды
Нейромедиаторы	Химические соединения, передающие сигнал в синапсах и действующие только на постсинаптическую клетку	Пептиды, производные аминокислот и др.
Гормоны	Вещества, выделяемые эндокринными клетками и транспортируемые жидкостями организма к клеткам-мишеням, расположенным на значительном удалении от места секреции	Белки, стероиды и др.

Механизмы клеточной сигнализации

Современные представления о ме­ханизмах клеточной сигнализации были заложены в 70-х годах прошлого века. Выделяют три стадии клеточной сигнализации: рецепция, проведение сигнала к эффекторным молекулам и ответ клетки на действие сигнальных молекул (рис. 5.3).

Клеточная рецепция и инициация проведения сигнала

Клетки-мишени распознают сиг­нальные молекулы, или первичные мессенджеры, с помощью специаль­ных молекулярных структур — рецеп­торов, имеющих белковую природу. В механизме распознавания сигналов существенное значение имеет конформационное соответствие молекул ли­ганда и рецептора, которые «подходят» друг к другу так же, как ключ подходит к замку. Присоединение лиганда к ре­цептору ведет к аллостерическому из­менению конформации рецепторного белка (процесс, называемый активацией рецептора), в результате чего из­меняется функциональная активность рецептора.

Как правило, рецепторы способны связываться не только с эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Это позволя­ет использовать экзогенные вещества, взаимодействующие с рецепторами и изменяющие их состояние, в качестве лекарственных препаратов. В настоя­щее время более 60 % лекарственных средств, применяемых для лечения больных людей, действуют на сигналь­ные системы клетки.

Все рецепторы по их локализации в клетке подразделяются на две боль­шие группы: внутриклеточные рецеп­торы и рецепторы, расположенные в плазматической мембране.

Внутриклеточные рецепторы рас­полагаются в цитоплазме или в ядре клетки. Неактивные рецепторы обычно находятся в составе комплексов с дру­гими белками — шаперонами, и лишь после связывания лиганда рецептором лиганд-рецепторный комплекс осво­бождается от указанных белков и акти­вируется. Химическими сигналами для внутриклеточных рецепторов служат молекулы, которые переносятся через плазматическую мембрану путем про­стой диффузии. К ним, например, от­носятся стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы и простагландины. Важная особенность работы внутрикле­точных рецепторов заключается в том, что они не только распознают и связы­вают сигнальные молекулы, но и сами участвуют в передаче сигнала, выполняя при этом, как правило, функцию транс­крипционных факторов (рис. 5.4).

Рецепторы, расположенные в плазматической мембране (их называют также рецепторами клеточной поверх­ности), относятся к интегральным мем­бранным белкам. Рецепторы клеточной поверхности взаимодействуют с разно­образными сигнальными молекулами, общим признаком которых служит гидрофильность и, следовательно, невоз­можность прямого переноса через ли­пидный бислой плазматической мем­браны внутрь клетки. Выделяют три главных типа рецепторов клеточной по­верхности: рецепторы ионных каналов, рецепторы, сопряженные с G-белками, и каталитические рецепторы.

Рецепторы ионных каналов пред­ставляют собой регулируемые лиганда­ми ионные каналы, которые распола­гаются в мембране постсинаптической клетки и участвуют в синаптической передаче сигналов между электрически возбудимыми клетками. Обычно такие рецепторы состоят из нескольких субъ­единиц, пронизывающих всю толщу плазматической мембраны. Специфи­ческие сигнальные молекулы, связыва­ясь с белком-рецептором, изменяют его конформацию, в результате чего ионные каналы открываются или закрываются (рис. 5.5).

Хорошей иллюстрацией рабо­ты рецепторов ионных каналов служит функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора, расположен­ного в мембране мышечного волокна в области нервно-мышечного синапса. В открытом состоянии этот канал про­ницаем для различных катионов (Na⁺, К⁺, Са²⁺) и непроницаем для анионов. Проведение электрического импульса в нервной клетке приводит к освобожде­нию ацетилхолина из ее нервных окон­чаний в синаптическую щель. После связывания ацетилхолина с рецептором ионный канал рецепторного белка сра­зу же открывается, что сопровождается значительным притоком положительно заряженных ионов, преимущественно катионов Na⁺, внутрь мышечной клетки. Это вызывает деполяризацию мембра­ны мышечной клетки и ее сокращение. Для того чтобы сокращения мышечной клетки могли успешно регулироваться сигналами, поступающими от нервной клетки, ацетилхолин быстро удаляет­ся из синаптической щели. Это дости­гается за счет диффузии ацетилхолина из синаптической щели в окружающее межклеточное пространство, а также посредством расщепления медиатора, находящегося в синаптической щели, ферментом ацетилхолинэстеразой на ацетат и холин. Таким образом, меха­низм синаптической передачи сигналов между электрически возбудимыми клет­ками с помощью рецепторов ионных каналов заключается в преобразовании ими химических сигналов в электри­ческие. Процесс передачи сигнала от рецепторов ионных каналов (их также называют ионотропными рецепторами) отличается большой скоростью и длится менее миллисекунды.

Рецепторы, сопряженные с G-белка­ми, относятся к одному из наиболее распространенных типов клеточных рецепторов и функционируют в тес­ной кооперации с регуляторными G-белками. G-белки названы так, по­скольку в своем сигнальном механизме они используют замену ГДФ на ГТФ как молекулярный функциональный «вы­ключатель» для регулировки клеточ­ных процессов. Они встречаются у всех представителей эукариот и отличаются широкой функциональной специализа­цией. Например, в организме человека с ними взаимодействуют нейромедиа­торы, гормоны, факторы роста и другие биологически активные соединения. Указанные рецепторы входят также в состав зрительного, обонятельного и вкусового анализаторов. Однако, не­смотря на большое функциональное разнообразие рецепторов, сопряжен­ных с G-белками, все они имеют сход­ную структуру (рис. 5.6).

Типичный ре­цептор представляет собой интеграль­ный белок, который состоит из одной полипептидной цепи, пронизывающей липидный бислой плазматической мем­браны семь раз. Такие белки называют «серпантинными». N-концевой участок полипептидной цепи рецептора нахо­дится на наружной стороне мембраны, а домен, содержащий карбоксильную группу, — на внутренней.

Рецепторы, сопряженные с G-белка­ми, чаще всего передают сигнал путем активации или инактивации определен­ных ферментов (например, аденилат-циклазы, фосфолипазы С) или ионных каналов, связанных с плазматической мембраной. При этом взаимодействие между рецептором и ферментом или ионным каналом осуществляется не прямым путем, а опосредованно через регуляторные белки, которые получи­ли название гуанилат-связывающих регуляторных белков, или G-белков. Указанные белки состоят их трех субъе­диниц (G_γ G_γ G_α), имеют центры связы­вания гуаниловых нуклеотидов — гуанозиндифосфата (ГДФ) и гуанозинтрифосфата (ГТФ), обладают собственной фосфатазной активностью, позволяю­щей им гидролизовать ГТФ до ГДФ. Благодаря этому они способны функ­ционировать как «выключатели». Если с G-белком связан ГТФ, то это соответ­ствует его активированному состоянию (G — ГТФ), то есть положению «вклю­чено». Если в нуклеотид-связывающем центре G-белка присутствует ГДФ, то такая его форма (G—ГДФ) неактивна, что соответствует положению «выклю­чено».

Рецепция и инициация проведения сигнала с участием рецепторов, сопря­женных с G-белками, осуществляется следующим образом (рис. 5.7).

Сигнальная молекула, например гормон, связываясь с рецептором, ин­дуцирует его активацию (этап I). Ак­тивированный рецептор вызывает изменение конформации G-белка, об­мен ГДФ, связанного с G-белком, на присутствующий в среде ГТФ и диссо­циацию субъединиц G-белка (этапы II—III). После этого активированная α-субъединица (альфа-субъединица) G-белка диффундирует в плоскости плазматической мембраны и, взаимо­действуя с ферментом, активирует его (этап IV). Спустя некоторое время, бла­годаря собственной гуанозинфосфатазной активности G-белка, связанный с указанным белком ГТФ гидролизуется до ГДФ. В результате α-субъединица G-белка становится неактивной, от­деляется от фермента и связывается с другими субъединицами G-белка с об­разованием его исходной тримерной неактивной структуры (этап V).

Рецепторы и сопряженные с ними G-белки могут не только активировать соответствующие ферменты, но и инак­тивировать их. Сопряжение рецептора с G-белком позволяет не только усили­вать передаваемый сигнал, так как одна молекула G-белка способна активиро­вать или инактивировать много моле­кул фермента, но и осуществлять тон­кую регуляцию работы рецептора.

Каталитические рецепторы в от­личие от рецепторов, сопряженных с G-белками, обладают собственной ферментативной активностью. К наи­более изученным каталитическим ре­цепторам относятся тирозинкиназные рецепторы (рис. 5.8).

Каталитический домен таких рецеп­торов располагается с внутренней сто­роны цитоплазматической мембраны и функционирует как тирозинкиназа — фермент, который переносит фосфат­ные группы от АТФ на гидроксильную группу тирозиновых остатков белков. В неактивном состоянии тирозинкиназный рецептор обычно состоит из двух отдельных полипептидных цепей, имеющих сходное строение, цитоплаз­матические домены которых обладают ферментативной активностью. Связы­вание сигнальной молекулы, например фактора роста, с рецептором вызывает агрегацию двух полипептидных це­пей с образованием димерного белка.

Одновременно с этим осуществляется перекрестное автофосфорилирование тирозиновых остатков цитоплазмати­ческих доменов рецепторного белка и его активация. Сигнальные системы с участием тирозинкиназных рецепторов играют большую роль в регуляции ме­таболизма, роста, деления и дифференцировки клеток. Например, в организме человека с тирозинкиназными рецеп­торами связываются многочисленные факторы роста, гормон инсулин, цитокины и другие биологически активные соединения.