11.2. Système de la coagulation du sang. Changements à la pathologie

Aux endommagements aléatoires (accidentels) de petits vaisseaux sanguins l`hémorragie qui se produit, s'arrête après un certain temps. Cela est dû à la formation au site de lésion vasculaire d`un thrombus ou d`un caillot sanguin. Ce processus est appelé la coagulation sanguine.

Actuellement, il y a la théorie classique enzymatique de la coagulation du sang – la théorie de Schmidt – Moravitz. Les thèses de cette théorie sont présentées au schéma suivant (fig. 9):

thrombokinase

I phase

prothrombine

thrombine

fibrinogène

fibrine

II phase

Fig. 9. Schéma de la coagulation du sang

L'endommagement du vaisseau sanguin provoque la cascade des processus moléculaires, finalement se forme le caillot du sang – le thrombus cessant l'écoulement du sang. Au lieu de l'endommagement à la matrice ouverte intercellulaire se fixent les plaquettes; il y a un bouchon plaquettaire. Simultanément se produit le système des réactions conduisant à la transformation de la protéine soluble du plasma fibrinogène à la fibrine insoluble, qui est remis le bouchon plaquettaire et à sa surface, se forme le thrombus.

Le processus de la coagulation du sang se produit en deux phases.

À la première phase la prothrombine se transforme en enzyme actif thrombine, influencé par la thrombokinase, qui se trouve dans les plaquettes et est libérée à la destruction des plaquettes, et des ions du calcium.

À la deuxième phase sous l'influence de la thrombine formée le fibrinogène se transforme en fibrine. Tout le processus de la coagulation sanguine comprend les phases suivantes de l'hémostase:

a) la contraction (la diminution) du vaisseau endommagé;

b) la formation à l'endroit de la blessure du clou – d`un bouchon plaquettaire friable ou du thrombus blanc. Le collagène du vaisseau sert du site de liaison pour les plaquettes. Pendant l'agrégation plaquettaire les amines vasoactives sont libérée, ils stimulent la vasoconstriction;

c) la formation de thrombus rouge (caillot de sang);

d) la dissolution complète ou partielle du caillot.

Le caillot de sang blanc est formé à partir des plaquettes et de la fibrine, il contient peu de globules rouges (dans des conditions de la vitesse élevée du flux sanguin). Le caillot de sang rouge est composé de fibrine et les globules rouges (dans les zones de ralentissement du flux sanguin).

Dans le processus de la coagulation sanguine sont impliqués les facteurs de la coagulation sanguine. Les facteurs de coagulation, liés aux plaquettes, sont marqués par des chiffres arabes (1, 2, 3 etc), et les facteurs de coagulation, qui se trouves dans le plasma sanguin – par les chiffres romains.

Facteur I (fibrinogène) – glycoprotéine. Synthétisée dans le foie.

Facteur II (prothrombine) – glycoprotéine. Synthétisée dans le foie avec la participation de la vitamine K. Fixe les ions du calcium. A la désagrégation hydrolytique de la prothrombine se produit l`enzyme actif de la coagulation du sang.

Facteur III (le facteur tissulaire ou thromboplastine tissulaire) est formé aux endommagements tissulaires. Lipoprotéine.

Facteur IV (ions Са²⁺). Nécessaire à la formation du facteur actif X et la thromboplastine active tissulaire, à l'activation du facteur Kappa, la formation de thrombine, labilisation des membranes plaquettaires.

Facteur V (proaccélérine) – globuline. Prédécesseur de l`accélérine, est synthétisé dans le foie.

Facteur VII (serozyme, facteur de conversion de la prothrombine) – le prédécesseur de convertine. Synthétisé dans le foie, avec la participation de la vitamine K.

Facteur VIII (globuline antihémophilique A) est nécessaire pour la formation du facteur X actif. L` absence congénitale de facteur VIII – la cause de l'hémophilie A.

Facteur IX (globuline antihémophilique B) est impliquée dans la formation du facteur X actif. Au déficit en facteur IX développe l'hémophilie B.

Factor X(facteur Stuart-Prauera) – globuline. Participe à la formation de la thrombine à partir de la prothrombine. Synthétisée par les cellules du foie, avec la participation de la vitamine K.

Facteur XI (facteur de Rosenthal) – facteur antihémophilique de nature protéique. Déficience observée à l'hémophilie C.

Facteur XII (facteur de Hageman) est impliquée dans le mécanisme de départ de la coagulation du sang, stimule l'activité fibrinolytique, et d'autres réactions de protection.

Facteur XIII (facteur fibrine stabilisant) – impliqué dans la formation des liaisons intermoléculaires dans le polymère de fibrine.

Facteurs de plaquettes. À l'heure actuelle, on connaît environ 10 facteurs individuels de plaquettes. Par exemple: Facteur 1 – adsorbé sur la surface des plaquettes proacéclérine. Facteur 4 – facteur antihéparine.

Dans des conditions normales, il n`y pas de thrombine dans le sang, il est formé à partir de la protéine plasmique la prothrombine sous l'action de l'enzyme protéolytique facteur Xa (l'indice a – la forme active), qui est formée à la perte de sang à partir du facteur X. Facteur Xa transforme la prothrombine en thrombine en présence des ions Са²⁺ et d'autres facteurs de coagulation.

Facteur III, qui passe dans le plasma sanguin au cours des lésions tissulaires, et le facteur plaquettaire 3 créent les conditions préalables à la formation de la thrombine amorce à partir de la prothrombine. Il catalyse la conversion de proaccélérine et de proconvertine en accélérine (facteur Va) et convertine (facteur VIIa).

A l'interaction de ces facteurs, et des ions Са²⁺ le facteur Xa est formé. La thrombine est ensuite formée à partir de la prothrombine. Sous l'influence de la thrombine du fibrinogène se désagrègent 2 peptides A et 2 peptides B. Le fibrinogène se transforme en fibrine monomère soluble, qui se polymérise vite en une polymère insoluble de fibrine, avec la participation du facteur de fibrin stabilisant – Facteur XIII (enzyme transglutaminase) en présence d'ions Са²⁺ (Fig. 10).

fibrinogène

thrombine

monomère de la fibrine

fibrinopeptides

gel de la fibrine

Fig. 10. Formation du gel fibrine

Le caillot de fibrine est attaché à la matrice dans la région du vaisseau endommagé, avec la participation de la protéine fibronectine. A la suite de la formation des fibres de la fibrine se passe leur contraction, la condition nécessaire – l'énergie de l'ATP et le facteur plaquettaire 8 (trombostenin).

Chez les gens qui ont des défauts héréditaires de la transglutaminase la coagulation se produit de la même façon que chez les gens sains, mais le caillot de sang est fragile, ce qui provoque des hémorragies secondaires.

L`hémorragie des capillaires et de petits vaisseaux est arrêtée déjà à la formation du clou plaquettaire. Pour arrêter le saignement des grands vaisseaux, il est nécessaire la formation rapide d'un thrombus solides, pour minimiser la perte de sang. Ceci est réalisé par une cascade de réactions enzymatiques avec les mécanismes d'amplification à de nombreux niveaux.

On distingue trois mécanismes de l'activation des enzymes de cascade:

1. Protéolyse partielle.

2. Interaction avec les protéines-activateurs.

3. L'interaction avec les membranes cellulaires.

Les enzymes procoagulantes contiennent l`acide γ-carboxyglutamique. Les radicaux de l`acide carboxyglutamique forment les sites de liaison de ions Са²⁺. En absence des ions Са²⁺ le sang ne coagule pas.

Les voies extérieures et intérieures de la coagulation du sang.

À la voie extérieure de la coagulation du sang participent thromboplastine (le facteur tissulaire, le facteur III), proconvertine (le facteur VII), le facteur de Stuart (le facteur X), proacélérine (le facteur V), ainsi que Са²⁺ et les phospholipides des surfaces membranaires, où se forme le thrombus. Les broyats de plusieurs tissus accélèrent la coagulation du sang: cette action s`appelle l'activité thromboplastine. Probablement, elle est liée à la présence dans les tissus de quelque protéines spéciales. Les facteurs VII et X – les proenzymes. Ils sont activés par voie de la protéolyse partielle, en se transformant en enzymes protéolytiques – les facteurs VIIа et Xа en conséquence. Le facteur V est une protéine, qui à l'action de la thrombine se transforme en facteur V ', qui n'est pas un enzyme, mais active l`enzyme Xа selon le mécanisme allostérique; l'activation se renforce dans la présence des phospholipides et Са^{2 +}.

Dans le plasma du sang se trouvent constamment следовые les quantités de traces de facteur VIIа. À l'endommagement des tissus et des parrois du vaisseau se libère le facteur III – un puissant activateur du facteur VIIа; l'activité de ce-dernier augmente plus qu'à 15000 fois. Le facteur VIIа détachera la partie d`une chaîne peptidique du facteur X, en le transformant en enzyme – le facteur Xа. Par analogue Xа active la prothrombine; la thrombine formée catalyse la transformation du fibrinogèneà la fibrine, ainsi que la transformation du prédécesseur de la transglutaminase en enzyme actif (le facteur XIIIа). Cette cascade des réactions a les liaisons inverses positives intensifiant le résultat final. Le facteur Xа et thrombine catalysent la transformation du facteur inactif VII en enzyme VIIа; la thrombine transforme le facteur V en facteur V', qui avec les phospholipides et Са^{2 +} à 104-10⁵ fois augmente l'activité du facteur Xа. Grâce aux liaisons inverses positives la vitesse de la formation de la thrombine et, donc, les transformations de fibrinogène à la fibrine augmentent, et pendant 10-12 secondes le sang se coagule.

La coagulation du sang selon le mécanisme intérieur se passe considérablement plus lentement et demande 10-15 minutes. Ce mécanisme s`appelle intérieur, parce qu'il ne demande pas de thromboplastine (le facteur tissulaire) et tous les facteurs nécessaires se trouvent dans le sang. Le mécanisme intérieur de la coagulation représente aussi la cascade des activations successifves des proenzymes. À partir du stade de la transformation du facteur X à Xа, les voies extérieures et intérieures sont identiques. Comme la voie extérieure, la voie intérieure de la coagulation a les liaisons inverses positives: la thrombine catalyse la transformation des prédécesseurs V et VIII aux activateurs V' et VIII', qui augmentent en fin de compte la vitesse de la formation de la thrombine.

Les mécanismes extérieurs et intérieurs de la coagulation du sang coopèrent entre eux-mêmes. Le facteur VII spécifique à la voie extérieure de la coagulation, peut être activé par le facteur XIIа, qui participe à la voie intérieure de la coagulation. Cela transforme les deux voies au système commun de la coagulation sang.

Les hémophilies. Les défauts héréditaires des protéines participant à la coagulation du sang, se manifestent par l'augmentation de l'hémophilie. Le plus souvent se rencontre l'hémophilie, causée par un déficit en facteur VIII – l`hémophilie A. Le gène du facteur VIII est localisé dans le chromosome X, l`endommagement de ce gène se manifeste comme un signe récessif, c`est pourquoi chez les femmes, dont le génome contient deux X chromosomes, l'hémophilie A n`existe pas. Les hommes qui ont un chromosome X, l`hérédité d'un gène défectueux provoque l'hémophilie.

Les signes de la maladie sont découvèrts d'habitude en enfance: à la moindre coupure, même spontanément apparaissent des hémorragies; les congestions intraarticulaires sont caractéristiques. L'hémorragie fréquente amène au développement de l`anémie ferriptive. Pour l'arrêt de l'hémorragie à l'hémophilie on introduit le sang frais de donneur contenant le facteur VIII, ou les préparations du facteur VIII.

L'hémophilie B est causée par des mutations dans le gène du facteur IX, qui, comme le gène du facteur VIII, est localisé dans le chromosome sexuel; les mutations sont récessives et l'hémophilie B n`est typique que pour les hommes. Le nombre de mutations connues – un millier environ. L'hémophilie B est environ 5 fois moins fréquente que l'hémophilie A. Aux patients, atteints d'hémophilie, on introduit les préparations du facteur IX.

A l'inverse, à la coagulation sanguine élevée les thrombus intravasculaires peuvent se développer, ils peuvent oblitérer les vaisseaux intacts (les états thrombotiques, la thrombophilie).

La fibrinolyse – la destruction de la fibrine par l`enzyme protéolytique plasmine. Plasmine hydrolyse les liaiasons peptidiques de la fibrine, formées par les restes de l`arginine et de la tryptophane. Plasmine est dans le sang sous la forme de précurseur inactif – plasminogène. Elle est activée par l`enzyme urokinase, qui se trouve dans plusieurs tissus. Plasminogène peut être activé par la kallicréine, aussi se trouvant au thrombus. Plasmine peut être activé dans le sang circulant sans endommagement des récipients. Là, la plasmine est vite inactivée par l`inhibiteur protéique α₂-antiplasmine, tandis que dans le thrombus elle est protégée contre l`action de l`inhibiteur. L`urokinase – le moyen efficace pour la dissolution des thrombus ou la prévention de leur formation aux phlébites, la thromboembolie des vaisseaux pulmonaires, l'infarctus du myocarde, les interventions chirurgicales.

Système anticoagulant du sang. Au développement du système de la coagulation du sang au cours de l'évolution il y avaient deux problèmes opposés: de prévenir l'écoulement du sang à l'endommagement des vaisseaux et garder le sang dans la fluidité dans les vaisseaux intacts. La deuxième tâche se décide par le système anticoagulant, qui est présenté par la composition des protéines du plasma, qui inhibent les enzymes protéolytiques.

La protéine du plasma l`antithrombine III – l`anticoagulants direct, car elle est dans une forme active, et pas sous forme des précurseurs. Elle inhibe toutes les protéinases, participant à la coagulation du sang, sauf le facteur VIIа. Il n'agit pas sur les facteurs se trouvant aux complexes avec les phospholipides, mais seulement sur ceux qui se trouvent dans le plasma dans l'état dilué. Donc, il est nécessaire non pour la régulation de la formation du thrombus, mais pour l'élimination des enzymes, se trouvant dans le flux sanguin de l`endroit de la formation du thrombus, alors il prévient la diffusion de la coagulation du sang aux sites endommagés du lit sanguin.

Comme la préparation prévenant la coagulation du sang, on applique l'héparine. L'héparine intensifie l'action de l`inhibition de l`antithrombine III: l'addition de l'héparine induit les changements conformationnels, qui augmentent l'affinité de l`inhibiteur à la thrombine et d'autres facteurs. Après la liaison de ce complexe avec la thrombine l'héparine se libère et peut se joindre à d'autres molécules de l`antithrombine III. Ainsi, chaque molécule de l'héparine peut activer une grande quantité de molécules de l`antithrombine III; l'action de l'héparine similairement avec l'action des catalyseurs. On utilise l'héparine comme l'anticoagulant au traitement des états thrombotique. On connaît le défaut génétique, quand la concentration de l`antithrombine III dans le sang est deux fois moins que dans la norme; chez tels gens on observe souvent les thromboses. L`antithrombine III – un principal composant du système anticoagulant.

Dans le plasma du sang il y a des autres protéines – les inhibiteurs des protéinases, qui peuvent diminuer aussi la probabilité de la coagulation intravasculaire du sang. Une telle protéine c`est – la α₂-macroglobuline, qui inhibe plusieures protéinases, et non seulement celles qui participent à la coagulation du sang.

La α₂-macroglobuline contient les sites de la chaîne peptidique, qui sont les substrats de plusieurs protéinases; les protéinases se joignent à ces sites, hydrolysent certaines liaisons peptidiques, à la suite de quoila conformation de α₂ macroglobuline change, et il prend l`enzyme, à la façon de la chausse-trape. L`enzyme n`est pas endommagé: en complexe avec l`inhibiteur il est capable d`hydrolyser les peptides du bas poids moléculaire, mais pour de grandes molécules le site actif de l`enzyme n'est pas accessible.

Le complexe de la α₂-macroglobuline avec l`enzyme s'élimine vite du sang: le temps de sa semi-vie dans le sang fait environ 10 minutes. À l'entrée massive au flux sanguin des facteurs activés de la coagulation du sang la capacité du système anticoagulant peut être insuffisante, et il y a une risque des thromboses.

La vitamine K. Aux chaînes peptidiques des facteurs II, VII, IX, et X sen trouve l'acide aminé extraordinaire – l`acide γ-carboxyglutamique. Cet acide aminé se forme de l`acide glutamique en résultat de la modification posttraductionnelle des protéines:

Les réactions, où participent les facteurs II, VII, IX, et X, sont activées par les ions Са²⁺ et les phospholipides: les radicaux de l`acide γ-carboxyglutamique forment les sites du liage Са<sup>2+</sup> sur ces protéines. Les facteurs énumérés, ainsi que les facteurs V' et VIII' s`attachent aux membranes doubles phospolipidiques et l'un à l'autre avec la collaboration des ions Са²⁺, et dans ces complexes il y a une activation des facteurs II, VII, IX, et X. L'ion Са²⁺ active également les autres réactions de la coagulation: la décalcification du sang et le sang ne se coagule pas.

La transformation du reste glutamique au reste de l`acide γ-carboxyglutamique est catalysée par l`enzyme, dont le coenzyme est la vitamine K. L'insuffisance de la vitamine K se manifeste par l'hémophilie augmentée, les hémorragies sous-cutanées et internes. En l'absence de la vitamine K se forment les facteurs II, VII, IX, et X, ne contenant pas de restes de l`acide γ-carboxyglutamique. Ces proenzymes ne peuvent pas se transformer en enzymes actifs.