65.Планирование клинических исследований. Понятие о протоколе и дизайне медико-статистического исследования.

Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

• Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько дополнительных исследовательских вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД (дополнительные вопросы).

• Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время такие исследования практически не проводят.

• Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50 000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).

• Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.

• Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и прогноз больного.

• Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.

• Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.

Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования.

Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия.Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической