Семейные (генеалогические) исследования

В основе генеалогических исследований психических заболеваний лежит клинико-генетический анализ родословной больного (пробанда) тем или иным видом психоза.

Генеалогический подход при изучении природы психических болезней используется для решения следующих задач: установления типа наследования конкретной болезни или ее отдельной клинической формы; изучения наследственного полиморфизма психозов; исследования проблемы сцепления генов; оценки мутационного процесса; обоснования теоретических и практических сторон медико-генетического консультирования.

Изучение семей пробандов, страдающих психическими болезнями (шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении), убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Суммарные данные многочисленных генеалогических исследований родословных больных приведены в табл. 2.

Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных эндогенными психозами, многие авторы описывали широкую гамму переходных, неразвитых форм болезни. Выраженность и клиническое разнообразие промежуточных форм (латентные или вялотекущие варианты болезни, шизоидные психопатии и т. п.) послужили объектом многочисленных классификаций и систематик [Шахматова И. В., 1972; Wonder Р. Н., 1972].

Таблица 2. Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)

Заболевание пробанда	Родители	Братья, сестры	Дети	Дяди, тетки
Шизофрения	14	15-16	10-12	5-6
Маниакально-депрессивный психоз	16	18	18-20	8-10
Эпилепсия	12	14	8-10	4-5

Таблица 3. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства (в процентах) пробандов с различными формами течения шизофрении

Форма течения шизофрении у пробанда	Манифестные психозы	Психопатии
Непрерывная	12,7	45,8
Приступообразно- прогредиентная	14,5	35,5
Рекуррентная	20,0	21,2

В недавних работах сотрудников Института психиатрии АМН СССР получены данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа заболевания пробанда. В табл. 3 приведены результаты этих исследовании; из них видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно-текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев ма-нифестных психозов со злокачественным течением значительно меньше. Обратное распределение психозов и психопатий наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь (см. табл. 3) число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию непрерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга.

Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, поставило важный для генетики вопрос о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его составляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического континуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, «чистыми» формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный вариант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Описанные виды клинического континуума в рамках эндогенных психозов нуждаются в изучении. Прежде всего встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность проявлений эндогенных психозов отражает гено-типическое разнообразие упомянутых форм шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, то следует ожидать определенного дискретного числа гено-типических вариантов этих заболеваний, обеспечивающих «плавные» переходы от одной формы к другой.

Поскольку традиционные генеалогические подходы для решения этих вопросов непригодны, был разработан специальный метод генетико-корреляционного анализа (Гиндилис В. М., 1978, 1979) в рамках пороговой модели предрасположения, который дал убедительные доказательства существования генетического континуума.

Генетико-корреляционный метод прежде всего позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов. Показатель наследуемости (Н) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %).

Таблица 4. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов по систематике Института психиатрии АМН СССР (Н — коэффициент наследуемости, г — коэффициент генетической корреляции)

Клиническая форма заболевания	Непрерывно-текущая шизофрения	Приступообразно-прогредиентная шизофрения	Рекуррентная шизофрения	Маниакально-депрессивный психоз
Непрерывнотекущая шизофрения	Н=50 %	rg=0,40	rg=0,13	гг°
Приступообразно-прогредиентная шизофрения		Н=74 %	rg-0,31	rg=0,27
Рекуррентная шизофрения			Н=56 %	rg=0,78
Маниакально-депрессивный психоз				Н=61 %

Упомянутый метод позволяет также установить генетическую корреляцию между формами болезни. Основные результаты анализа приведены в табл. 4. Как следует из табл. 4, коэффициент генетической корреляции (г) между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минимальный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предрасполагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти идентичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. Приступообразно-прогредиентная форма шизофрении обнаруживает частичную генетическую корреляцию как с непрерывнотекущей, так и рекуррентной формой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упомянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по отношению друг к другу. Эта общность возникает опосредованно, за счет генетических локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой отдельной формы.

Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — непрерывно-текущая шизофрения, с одной стороны, рекуррентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступообразно-прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипически также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа требует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа эндогенных психозов выдвигают вопросы, важные для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Трудности здесь состоят в том, что различные формы шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, имея общие генотипические элементы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отличаются друг от друга. С точки зрения полученных генетических результатов традиционное представление о нозологической единице в данном случае вряд ли приемлемо. Правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический «класс» или «род» болезней.

Такое решение оправдывается недавно полученными результатами в области психофармакологии [Минскер Э. И., 1977]. Было показано, что профилактическое действие углекислого лития во многом зависит от принадлежности заболевания, которым страдает больной, к той или иной клинической группе эндогенных психозов — приступообразно-прогредиентной или рекуррентной шизофрении. В последнем случае эффективность лития была выше, что понятно с точки зрения клинической и генетической близости этой формы шизофрении к маниакально-депрессивному психозу, где литий наиболее эффективен. Другими словами, анализируя профилактическое действие лития, удалось четко дискриминировать эти две формы шизофрении, что свидетельствует не только об их генетическом, но и биологическом (патогенетическом) различии.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гетерогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не удовлетворяют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детерминируется единичным локусом, т. е. тем или иным его аллельным вариантом. Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагающих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наследственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль средовых факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (непрерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут идентификация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследственную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие «наследственная гетерогенность эндогенных психозов» получит конкретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапевтическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития эндогенных психозов — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые обнаруживаются у больных или их родственников и находятся под генетическим контролем, т. е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни.

В последние годы ряд авторов [Wyatt R. J., 1980] продемонстрировали понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах крови больных шизофренией. Затем аналогичное понижение этого фермента обнаружили и у родственников больных, в том числе и у тех, кто фенотипически (клинически) считался здоровым. Следовательно, данный признак (понижение активности МАО) можно рассматривать как один из маркеров наследственного предрасположения к развитию шизофрении. Вместе с тем присутствие этого генетически контролируемого признака существенно, но недостаточно для возникновения манифестных форм болезни. Очевидно, необходимо совместное действие ряда подобных биологических факторов для того, чтобы предрасположение достигло «порога», достаточного для манифестации психоза.

Поиски генетических маркеров предрасположения к шизофрении и аффективным психозам интенсивно проводятся как у нас в стране, так и за рубежом. В частности, установлены ассоциации между шизофреническим генотипом и системой HLA, а в некоторых семьях между аффективными психозами и цветовой слепотой, которая, как известно, наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Интересные результаты получены в исследованиях с МАО тромбоцитов. Так, если разделить психически здоровых лиц на две группы — с высокой и с низкой активностью МАО, то среди родственников лиц, относящихся ко второй группе (с низкой активностью), отмечается повышенное число случаев депрессий, суи-цидов, алкоголизма и др. Это свидетельствует о том, что понижение активности МАО тромбоцитов может быть фактором, предрасполагающим к развитию психических аномалий. Очевидно, генетический локус, определяющий понижение МАО, относится к той. части сложного генотипа, который детерминирует неспецифические компоненты предрасположения к психическим заболеваниям вообще.

Таблица 5. Генетическая корреляция биологических маркеров с предрасположенностью к развитию психозов

Маркер	Наследуемость (Н),0//о	Корреляция с предрасположением (г)
Антитимический фактор	64	0,80
Мембранотропный фактор	51	0,55
Нейротропный фактор	64	0,25

Установлено [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976], что многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются достоверно чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психически здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, к частности, для мембранотропного [Фактор М. И., Гиндилис В. М.,. 1977], а также для нейротропного [Солнцева Е. И. и др., 1978] и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией. Во всех этих случаях соответствующие количественные показатели характеризовались непрерывным распределением, свойственным так называемым метрическим маркерам предрасположения. Эти закономерности отражены в табл. 5.

Оказалось, что все 3 маркера характеризуются разной генетической корреляцией с системой предрасположения к проявлению психоза (от 0,25 до 0,80). Кроме того, обнаружена неоднородность в выраженности указанных патофизиологических показателей у разных больных и их родственников.

Полученные результаты подтверждают сформулированные выше представления об общей структуре генетической гетерогенности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рассматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат фенотипического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации).

Развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно явиться научной основой медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска по соответствующим заболеваниям. Истинная профилактика психических болезней возможна только при надежном выделении групп повышенного риска.