Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Причины формирования гиперурикемии. Пути лечебного воздействия при подагре.
Катаболизм пуриновых нклтд:
1) Дефосфорилирование АМФ/ГМФ (5'-нуклеотидаза) → Аденозин/Гуанозин
2) Удал. Риб-1-ф. (ПуринНуклеозид фосфорилаза)→ Аденин/Гуанин
3) Удал. NH3 (дезаминаза) → Гипоксантин из АМФ / Ксантин из ГМФ
4) Оксление О2: Гипоксантин (ксантиноксидаза; О2+Н2О→Н2О2) → Ксантин
5) Ксантин (ксантиноксидаза; О2+Н2О→Н2О2)→ Мочевая к-та (0,5-1 г/сут, выводится с мочой)
Ксантиноксидаза сод. Мо2+ в кач-ве кофактора.
Гиперурикемия. В сыв. N до 70 мг/мл (0,42 ммоль/л) (чуть выше предела растворимости мочевой к-ты). Min урикемия → обр. кристаллов уратов. Причины: (1) наследств. – повр. двух ферм. (а) ↑акт. ФРПФ-синтетазы (полиморфизм гена) (б) дефиц. ГГФРТ. (2) обильный прием пищи, богатой пуринами (телятина, печень, благородная рыба, икра, кофе, шоколад). (3) повыш. обр. и распад пуринов при гематологич. заб. (обр. и расп. много ядерных кл.): лейкоз, миелоидная метаплазия, расп. злокач. кл. в рез-те лечения цитостатиками.
Заб., связ. с метаб. пуриновых нклтд: (1) подагра. Ураты откл. в суст. хрящах, синовиальн. обол., подкожн. клетч. Периодич. – приступы остр. восп. Нефропатия. Причины обычно генетич. Лечение: Аллопуринол (структ. аналог гипоксантина) → Оксипуринол (конкур. ингибитор). Т.о., накаплив. гипоксантин (*10 раз лучше раств., чем урат). Аллапуринол вз/д с ФРПФ в пути спасения, обр. нуклеотид, кот. ингиб. ФРПФ-синтетазу и ФРПФ-амидотрансферазу → торм. синтез de novo. (2) синдром Лёша-Нихана. Тяж. форма. Подагрические узлы, нефропатия, повр. НС. Без лечения – смерть до 10 лет. Рецесс. призн. в Х-хр-ме. Отсут. ГГФРТ (осн. ферм. пути спас.) → Гипоксантин и Гуанин не исп. в пусти спас., полностью превр. в мочевую к-ту → синт. пуринов de novo → ↑распад. Лечение: Аллопуринол, но неврологич. повр. не излеч., т.к. гипоксантин токсичен для мозга. (3) ксантурия. Нед-ть ксантиноксидазы. Накапл. гипоксантин. (4) дефицит аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы → накапл. дезоксиНТФ → инглиб. синт. ДНК в лейкоцитах.
Биосинтез и катаболизм пиримидиновых оснований. Регуляция биосинтеза.
I. De novo. Синт. кольца, затем присоед. его к ФосфоРибозилПироФосфату.
(1) ключ. р-ия, ферм. КарбамоилФосфатСинтетаза II (2 – в ц/пл, 1 – только в мтх гптц, S=NH3)
Gln + CO2 + H2O + 2ATP → H2N-C(O)-OPO3H2 + Glu + 2ADP + Pi
(2) H2N-C(O)-OPO3H2 + Asp (Карбамоил-Аспартат трансфераза) → H2N-C(O)-NH-CH(COOH)-CH2-COOH + Pi
(3) H2N-C(O)-NH-CH(COOH)-CH2-COOH (ДеГидроОротаза) → дигидрооротат + Н2О
(4) дигидрооротат (дигидрооротат дегидрогеназа; NAD+→NADH+H+) → оротат
(5) оротат (Оротат-Фосфорибозил трансфераза; ФРПФ→PPi) → оротдинмонофосфат
(6) оротдинмонофосфат (ДеКарбоксилаза оротдин-5’-монофосфата) → УридинМоноФосфат + СО2
Синтез УТФ из УМФ:
UMP + ATP (НМФ-киназа) → UDP + ADP
UDP + ATP (НДФ-киназа) → UTP + ADP
ЦТФ синт. из УТФ:
UTP + Gln + ATP (ЦТФ-синтетаза) → CTP + Glu + ADP + Pi
II. Путь спасения.
1) Урацил + Rib-1-P (нуклеозид фосфорилаза) → Уридин + Pi
2) Уридин + ATP (уридин киназа) → UMP + ADP
Регуляция синтеза. Рег. – КАД-фермент (полифункц. фермент: КФС II, аспартаттранскарбамоилаза и дигидрооротаза). UMP и др. нклтд аллостерически ингибируют КАД-фермент, ФРПФ – активирует. Карбамоилфосфатсинтетаза II – ключ. фермент.
Катаболизм. Цитидин (–NH3) → Уридин (–Rib-1-P) → Урацил (NADPH+H→NADP+) → дигидроурацил (+Н2О) → β-УреидоПропионовая к-та (+Н2О) → NH3 + CO2 + NH2-CH2-CH2-COOH
Т.о., Цитидин и Уридин – в β-Ала, Тимидин – в β-аминоизобутират.
