Первичные и вторичные иммунодефициты

Иммунодефицитными состояниями (ИДС) называют постоянные (стойкие) или временные (транзиторные) состояния, характеризующиеся неадекватным иммунным ответом на антигены микробного или какого-либо иного происхождения.

Выделяют первичные или генетически обусловленные ИДС, физиологические ИДС (у новорожденных, беременных, пожилых) и вторичные ИДС (на фоне других болезней и состояний).

Первичные иммунодефициты (ПИДС)

Первичные иммунодефициты – это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическим дефектом одного или нескольких звеньев иммунитета. Распространенность ПИДС составляет 1:10 000 рождений.

В настоящее время описано около 250 форм ПИДС, для 170 из них известны генетические дефекты. В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетических методов в повседневной практике при диагностике ПИДС преобладает фенотипический подход, основанный на клинических и иммунологических признаках.

1. Фенотипическая классификация первичных иммунодефицитов

2. Комбинированные Т- и В- клеточные иммунодефициты (синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита – ТКИД).

3. Преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета.

4. Синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты).

5. Дефекты фагоцитоза.

6. Дефекты комплемента.

7. Нарушения регуляции иммунитета.

8. Первичные ИДС, ассоциированные с другими дефектами (другие четко очерченные ПИДС).

9. Аутовоспалительные синдромы.

Первичные иммунодефициты наиболее часто выявляются у детей, поскольку значительная часть больных не доживают до 20 лет. Их типичными проявлениями являются тяжелые инфекции, повышенная склонность к развитию неоплазий.

Инфекции при первичных ИДС имеют ряд особенностей:

1. Хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогрессированию.

2. Оппортунистический характер.

3. Политопность (множественные поражения различных органов).

4. Полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно).

5. Неполная санация, неполный эффект от лечения.

Тип инфекции может облегчить диагностику ИДС (табл. 1).

Таблица 1

Недостаточность	Ассоциированное заболевание
Т- и В- лимфоцитов (комбинированная иммунная недостаточность)	Острые и хронические инфекции – вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные
Т-лимфоцитов (преимущественно клеточная недостаточность)	Повышенная восприимчивость к вирусным, грибковым и протозойным инфекциям)
В-лимфоцитов (гуморальные ИДС)	Повторяющиеся бактериальные инфекции (средние отиты, синуситы, пневмонии)
Фагоцитов	Пиогенные инфекции, нарушение образования гноя, плохое заживление ран, системные оппортунистические инфекции
Компонентов комплемента	Бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания

У 6% пациентов развиваются аутоиммунные процессы, у 17% – аллергические заболевания.

Многие формы ПИДС чрезвычайно опасны, плохо поддаются терапии, в связи с чем, значительная часть пациентов умирает в детском возрасте (ТКИД, атаксия-телеангиэктазия, гипер-IgE синдром, синдром Вискотта-Олдрича и др.). Однако успехи, достигнутые в лечении ПИДС в последние десятилетия, привели к тому, что все большее количество пациентов доживают до взрослого состояния.

1. Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального звена иммунитета (тяжелый комбинированный иммунодефицит – ТКИД). Составляет 20-25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные нарушением пролиферации и дифференцировки Т- и В- лимфоцитов. Возраст проявления: первые недели и месяцы жизни.

Варианты ТКИД

Т^-В⁺– (↓CD3⁺<10%, ↑CD19⁺>75%, В-лимфоциты не функционируют)

1. Х-сцепленный ТКИД (до 50% всех ТКИД) (мутация гена γ-цепи рецепторов к цитокинам – ИЛ2, ИЛ-4, ИЛ-7 и т.д., нарушен ответ на множество цитокинов).

2. Аутосомно-рецессивный ТКИД (мутация гена тирозинкиназы JAK3 на коротком плече хромосомы 19, нет передачи сигнала от γ-цепи цитокиновых рецепторов, нарушен ответ на множество цитокинов).

Т^-В^-– (↓CD3⁺<20%, резкая лимфопения <3000/мм³ )

1. Дефицит аденозиндезаминазы – АДА (до 20% всех ТКИД) (мутация гена АДА на длинном плече хромосомы 20, дефицит фермента АДА ведет к накоплению токсичных продуктов и разрушению лимфоцитов).

2. Дефицит RAG1 RAG2 (мутация генов RAG1 RAG2 на коротком плече 11 хромосомы, приводит к дефекту реанжировки генов, созревание Т- и В-лимфоцитов останавливается).

Клиническая картина ТКИД

1. Раннее начало, прекращение прибавки массы тела, нарастание дистрофии

2. Осложнения после вакцинации БЦЖ, вплоть до диссеминированной инфекции

3. Упорная диарея в возрасте 2-6 месяцев, не поддающаяся терапии

4. Рецидивирующий кандидоз кожи и слизистых

5. Интерстициальные пневмонии – грибковые и пневмоцистные

6. Кожная сыпь неясной этиологии (реакция «трансплантат против хозяина»)

7. Тяжелые формы вирусных инфекций (герпетическая, ЦМВ, ВЭБ, аденовирусная)

8. Гипоплазия лимфоидной ткани

Лабораторные признаки:

1. лимфопения, резкое снижение CD3⁺(<10-20%), CD4⁺, CD8⁺ ,

2. нарушение синтеза иммуноглобулинов,

3. уровень CD19⁺ может быть нормален или повышен, но функция их нарушена.

Лечение: поддерживающая терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, введение внутривенных иммуноглобулинов. Противопоказано использование живых вакцин. Без иммунореконструкции дети с ТКИД погибают в течение первых 2-3 лет. Основной метод лечения, позволяющий достичь восстановления иммунных функций – трансплантация костного мозга (ТКМ) или трансфузия стволовых гемопоэтических клеток. Предпочтительно проведение ТКМ вскоре после рождения до манифестации клинических проявлений. Другой метод лечения – генотерапия с замещением дефектного гена.

Синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты)

Составляют 50-75% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят дефициты иммуноглобулинов одного или нескольких классов.

Клиническая картина дефектов антителообразования легче, чем комбинированной иммунной недостаточности, однако в ряде случаев – это тяжелые заболевания с серьезным, часто неблагоприятным прогнозом. Симптоматика появляется, как правило, со второго полугодия жизни ребенка, так как в первые 4-6 месяцев жизни ребенок защищен материнскими антителами.

Основной признак – рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Преобладают бактериальные инфекции, вызываемые инкапсулированными бактериями: стафило-, пневмо-, стрептококками, гемофильной палочкой. Чувствительность к энтерококкам и грамотрицательным бактериям выражена меньше. В первую очередь поражаются верхние и нижние дыхательные пути.

Болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, наследственная агаммаглобулинемия) (1-5: 1000 0000). Х-сцепленное заболевание.

Причина: мутация гена Btk на Х-хромосоме ведет к дефициту фермента тирозинкиназы с задержкой пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

Возраст проявления: 4 мес.-2 года, пол: мужской

Ключевые клинические и лабораторные признаки:

1. Повторные синопульмональные инфекции (8 и более отитов/год, 2 и более тяжелых синусита/год, 2 и более пневмонии/год)

2. Персистирующая диарея (Giardia lamblia, Campilobacter jeunii)

3. Гнойные инфекции кожи и мягких тканей (фурункулезы, абсцессы, флегмоны)

4. Гипоплазия небных миндалин, лимфоузлов

5. Стойкое снижение концентраций всех иммуноглобулинов – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. IgG<2,0 г/л, IgA, IgM<0,2 г/л. Сумма иммуноглобулинов меньше 2 г/л.

6. Резкое снижение фракции гамма-глобулинов (<10%)

7. Глубокий дефицит В-лимфоцитов (CD19⁺<1-2%)

Заболевание манифестирует в возрасте 4 мес.-2 лет, ведущими в клинической картине являются рецидивирующие синопульмональные инфекции (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии), вызванные пневмококком, гемофильной палочкой, золотистым стафилококком. К 3-5 годам у большинства пациентов формируются хронический гаймороэтмоидит, хроническая пневмония, в последующем – бронхоэктазы. У 1/3 пациентов развивается хронический гастроэнтерит (Giardia lamblia, Campilobacter jeunii). Возможны артриты микоплазменной этиологии. Устойчивость к вирусным инфекциям сохранена, у некоторых пациентов развиваются энтеровирусные менингоэнцефалиты, поствакцинальный полиомиелит. Неоплазии встречаются редко.

Лечение: антибактериальные препараты, при необходимости – постоянная или интермиттирующая АБ-терапия. Больным с хроническими бронхолегочными инфекциями показан ежедневный вибрационный массаж и постуральный дренаж, при обострениях – санационные бронхоскопии. Основной метод лечения – пожизненная заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов (гамунекс, октагам, интраткет, гамимун). У детей с впервые выявленным диагнозом заместительная терапия проводится в режиме насыщения 0,1-0,2 г/кг 2 раза в неделю. При достижении уровня IgG не ниже 4,0-6,0 г/л переходят на поддерживающую дозу 0,1-0,2 г/кг 1 раз в месяц. Отечественные препараты иммуноглобулинов не рекомендуются ввиду плохой очистки и невозможности ввести терапевтическую дозу.

Прогноз: Относительно благоприятный при ранней диагностике и проведении регулярной заместительной терапии.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) (Приобретенная агаммаглобулинемия) (1:50000 – 1:200 000). Возможны различные типы наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, Х-сцепленный, спорадические случаи.

Причина: не до конца известна. Недавние исследования предполагают дефект генов на 6 хромосоме, кодирующих белки, вовлеченные в В-лимфопоэз (BAFF, CD19, ICOS). Заболевание сопровождается нарушением созревания В-лимфоцитов в клетки, синтезирующие антитела (плазматические клетки).

Возраст проявления: в любом возрасте с пиками в раннем возрасте, в 6-10 и 26-30 лет, пол: оба