Механизмы и патохимические последствия повреждения некоторых органоидов.

Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых защитных реакций. Однако каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становиться причиной вторичных нарушений.

Так, при включении репаразного механизма при однонитевых разрывах ДНК возможна активация апоптоза – программируемой клеточной гибели. Доказательством служит то, что конституциональный ген – р-53, отвечающий за репарирование мутаций, является в известной мере индуктором апоптоза.

Достаточно типичным биохимическим последствием повреждений хроматина является увеличение метилирования и АДФ - рибозилирования ДНК. Метилирование ДНК приводит к инактивации некоторых клеточных программ, не являющихся первостепенными. Что же касается поли-АДФрибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждения негативно влияет на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНК активируется ПАРП (поли-АДФ-рибозилполимераза), которая, с одной стороны, обеспечивает закрепление разорванных концов хроматиновой нити, образуя рибозильные мостики, снижая тем самым хромосомные абберации. С другой стороны, повреждение приводит к лавинообразному увеличению рибозилов в клетке и истощению НАД, снижению ресинтеза макроэргов. В дефиците энергии пуриновые соединения превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, которые усиливают СРО, вызывающее вторичное повреждение клетки.

В поврежденных клеточных ядрах происходит включение некоторых аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях минимально или отсутствует. Происходит активация систем, работа которых сочетает защитные и повреждающие эффекты: - генов белков теплового шока (БТШ),

• немедленных генов предраннего ответа (НГПР),

• антионкогенов,

• генов, регуляторов апоптоза,

- гена – маркера стареющих и поврежденных клеток.

Белки теплового шока – многофункциональные клеточные регуляторы и детергенты ограниченного протеолиза. В этом качестве они способны поддерживать нативную конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от денатурации и солюбилизировать белки, которые при клеточном стрессе утрачивают свою растворимость; либо способствовать протеолизу денатурированных белков.

В норме БТШ синтезируются в малых количествах и принимают участие в пролиферации. Пусковым сигналом для увеличения синтеза БТШ служит протеолиз некоего сигнального фактора теплового шока (при воспалении, гипоксии, отравлениях и т.д.). В зависимости от молекулярного веса выделяют четыре группы БТШ.

1. Наиболее высокомолекулярные БТШ взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов в отсутствие глюкокортикоидов (ГК), что приводит к блокаде стрессорных программ без стрессорного воздействия. В условиях стресса они обеспечивают защиту рецепторов ядра от чрезмерной концентрации ГК, а лимфоцитов – от апоптотического действия ГК.

2. БТШ с молекулярным весом 70-80 кДа («шаперонины») занимают центральное звено в системе белков теплового шока, т.к. обеспечивают поддержание нативной формы белков и сопровождают их после трансляции в различные отделы клетки. Эта функция энергозависима и предотвращает белки цитоплазмы и ядра от агрегации и денатурации.

3. БТШ с молекулярным весом 15-30 кДа способны после повреждения клетки взаимодействовать с элементами хроматина и влиять на митоз, повышая устойчивость клеток.

4. Низкомолекулярные БТШ («убиквитины») являются рецепторами для специфических протеаз. Ядерные и цитоплазматические белки, к которым прикрепились убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу.

Немедленные гены предранней реакции (НГПР) активируются в результате любого повреждения и относятся к семействам c-fos, c-jun, c-myc, Nur 77. Считается, что в условиях достаточной ростовой стимуляции ростовыми тканеспецифическими сигналами НГПР активируют клеточную пролиферацию. Если ростостимулирующий фон недостаточен, НГПР и их продукты запускают апоптоз.

С-myc – протоонкоген, регулятор клеточного размножения, кодирует ядерный фосфопротеин, способствующий переходу G₁ фазы в S фазу митоза. При снижении ростовых сигналов запускает апоптоз во многих клетках.

Nur 77 - кодирует ядерный рецептор стероидных гормонов, что приводит к лимфо- и эозинопении при стрессе.

C-fos, c-jun - регуляторы пролиферации и гибели клеток в эмбриогенезе. В зрелых клетках их активацию вызывает только повреждение.

Антионкогены – регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировавших клетках в G₁ фазе. Остановка в митозе дает клетке время для срабатывания репаразных механизмов; если же это не возможно срабатывает программа апоптоза.

Антиген стареющих и поврежденных клеток («белок третьей полосы») – тканеспецифический белок, который появляется при окончании срока жизни клетки или при ее повреждении на поверхности мембраны и при электрофорезе движется в составе третьей полосы. Дальнейшая опсонизация данной клетки приводит к активации фагоцитоза и лизиса.

Повреждение плазмолеммы (рис.1), вне зависимости от причины, вызывает ряд типовых патохимических и морфологических нарушений:

Рисунок 1. Последствия повреждения плазматической мембраны

Повреждения плазматической мембраны

Недостаточность калий-натриевого насоса

Увеличение входного тока кальция

Сглаживание ионных градиентов

Активация мембранных фосфолипаз

Активация арахидонового каскада

Нарушение клеточной коммуникации

Увеличение

натрия и воды в клетке

Набухание клетки

Липидные медиаторы воспаления

Арахидоновая кислота

Липооксигеназа

Циклооксигеназа

Циклические эндоперекиси

Гидроперекиси эйкозотетраеновой кислота (НРЕТЕ)

простагландины

лейкотриены

- перекисное окисление ее компонентов,

• гидролиз фосфолипазами,

• механо-осмотическое растяжение,

• адсорбция на мембране избытка электролитов.

Активация СРО, появление и накопление активных форм кислорода (О^-₂, ОН^-, Н₂О₂, ¹О₂) приводит к увеличению токсичных продуктов и каскадному процессу перекисного окисления липидов клеточных мембран, что приводит к изменению проницаемости для электролитов:

• проникновению избытка кальция в клетку, приводящему к активации мембранных фосфолипаз и, соответственно, араходонового каскада,

• утрате физиологических трансмембранных градиентов,

• недостаточности калий-натриевого насоса и функции ионных каналов,

• избыточному току натрия и воды в клетку, приводящему к ее набуханию,

• увеличению концентрации внеклеточного калия, изменяющей потенциал действия и покоя,

• появлению медиаторов повреждения, аутокоидов, приводящих к нарушению локальной микроциркуляции.

Повреждение цитоскелета приводит к нарушению формы клеток и всех видов движения, хемотаксиса, пиноцитоза, фагоцитоза. Нарушается перемещение органоидов и включений; контакт между клетками и передача сигнала внутрь.

Повреждение комплекса Гольджи и лизосом (наследственные и приобретенные) приводят к нарушению транспорта и переваривания субстратов в клетке. При разрушении лизосом или увеличении активности ферментов происходят некробиотические изменения в тканях; при снижении активности лизосомальных ферментов возникают так называемые «болезни накопления», когда субстраты накапливаются в лизосомах без дальнейшего метаболизма, приводя к нарушению функции всей клетки в целом.

Повреждение внутриклеточных мембран, большая часть из которых принадлежит к эндоплазматическому ретикулуму, приводит, с одной стороны, к отсоединению рибосом от ШЭР, нарушению внутриклеточного транспорта белка, денатурации белков и, в конечном счете, к мутному набуханию и зернистой дистрофии клетки. С другой стороны, повреждение мембран приведет к активации Р₄₅₀-оксидаз ГЭР, синтезу оксида азота и активных форм кислорода и аутоокислению.

Повреждение митохондрий приводит к снижению синтеза АТФ, активации гликолиза, что определит нарушение всех энергозависимых процессов в клетке, развитие ацидоза, нарушение электролитного состава клетки и др.

Интегральные аспекты повреждения клетки.

Интактная клетка находится в некотором стабильно-динамическом состоянии гомеореза, поддерживая оптимальный метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды. При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень своего функционирования, не снижая своей жизнедеятельности. При этом ее функциональные резервы снижаются, но остаются достаточными для жизнедеятельности. Интенсивность метаболизма и функционирование клеточных структур повышается и, если это не сопряжено с дефицитом кислорода и субстратов, гомеорез сохраняется на новом стабильно-динамическом уровне и повреждений не наступает. В общем виде такой ответ может быть расценен как клеточная адаптация. Включаются новые программы, увеличивается считывание старых и, если увеличивается число и размер функционирующих структур, мы говорим о гипертрофии. Увеличение функциональной активности клетки приводит к гиперфункции, а включение программ на деление приводит к адаптации в виде гиперплазии.

Если адаптационные возможности недостаточны и если адаптивные программы вследствие несовершенства сами порождают вторичные нарушения, следует повреждение клетки. процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения называются паранекрозом. Паранекроз характеризуется неспецифическими морфологическими изменениями: внутриклеточным ацидозом, исчезновением гранул гликогена, набуханием клетки, потерей калия, усилением люминесценции клеточных ядер.

Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая ее смерти, называется некробиозом. Посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации белков, называется некрозом. По цитологическим критериям гибель клетки представляет постепенную конденсацию ядра (кариопикноз) с последующим его растворением (кариолизис). Биохимический критерий смерти – момент полного прекращения образования свободной энергии. Морфологически выделяют два основных вида некроза – коагуляционный и колликвационный.

В настоящее время клеточная гибель рассматривается как возможный вариант «насильственной» (от повреждения), определяемая развитием некробиоза и «естественной» – в результате развития программированной клеточной гибели (ПКГ) и/или апоптоза. Многообразие патогенетических факторов, провоцирующих паранекроз и некробиоз кажутся безграничными. Представляется возможным выделить два основных патогенетических механизма – гипоксический и свободнорадикальный.

Гипоксическое повреждение клетки возникает при любом воздействии, вызывающем более или менее продолжительное кислородное голодание. Свободно-радикальное повреждение клетки может возникнуть и без первичной гипоксии, иногда в условиях гипероксии.

Механизмы гипоксического некробиоза.

При гипоксии любой этиологии сначала происходит снижение аэробного окисления и окислительного фосфорилирования в митохондриях, что приводит к снижению синтеза АТФ и накоплению АДФ и АМФ. Такое изменение соотношения коэффициента АТФ/АДФ+АМФ приводит к активации фосфофруктокиназ (ФФК), усилению анаэробного гликолиза. Временная стабилизация энергообеспечения на уровне макроорганизма (активация липолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза) заканчивается развитием метаболического лактоацидоза. Постепенное усиление ацидоза приводит к снижению активности ФФК, а, значит, к угнетению гликолиза, вызывая тяжелый дефицит энергии. Нарушение наиболее энергоемкого аппарата – K-Na-насоса приводит к снижению калия и накоплению натрия в клетке и гиперкалиемии в межклеточном пространстве. Данные изменения электролитного состава приводят, во-первых, к накоплению воды в клетке и развитию баллонной дистрофии, а, во-вторых, к изменению мембранного потенциала покоя, увеличению аггрегации и адгезии клеток, нарушению коммуникационных свойств между клетками.

В механизмах гипоксического некробиоза ключевая роль принадлежит не только изменению концентрации калия и натрия, но и увеличению кальция в цитоплазме. Снижение АТФ накопление натрия и воды в клетке недостаточность градиент создающих насосов Увеличение входа кальция в клетку

В некоторых клетках, которым свойственны активные процессы липолиза и липогенеза, ранние стадии некробиоза могут сопровождаться жировой трансформицией – увеличение концентрации жировых вакуолей в цитоплазме паренхиматозных клеток. Глубокая тканевая гипоксия приводит к формированию мыл, повышению детергентной активности, разрушению мембран.

Рисунок 2. ПОСЛЕДСТВИЯ УВЕЛИЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ КАЛЬЦИЯ ВНУТРИ КЛЕТКИ

Увеличение концентрации кальция в клетке

Активация фосфолипазы С, арахидонового каскада, синтеза биологически активных веществ.

Внутриклеточный гиалиноз.

Выход кальция из митохондрий и поступление в них калия, вызывающее их набухание.

Активация кальпаинов и разрушение цитоскелета.

Протеолиз ингибиторов апоптоза, активация последнего.

Механизмы свободно-радикального некробиоза.

Активные кислородные радикалы (АКР) – высоко токсичные химически реактогенные молекулы, способные повреждать мембраны, хроматин и белки. Они являются нормальными метаболитами, вырабатывающимися в ЭПР в ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома Р₄₅₀ при участии убихинона митохондрий, в лизосомах и пероксисомах. АКР появляются при метаболизме пуринов, распаде дофамина, действии оксида азота, фагоцитозе, пролиферации и созревании клеток, синтезе простагландинов и лейкотриенов.

Основными направлениями повреждающего действия АКР являются:

- перекисное окисление липидов плазматических и внутриклеточных мембран, приводящее к образованию медиаторов воспаления и токсинов (МДА, эпоксиды, эндопероксиды);

- сшивка мембранных внутри- и внеклеточных белков и липидов через сульфгидрильные группы с инактивацией ферментов, рецепторов и образованием сульфидрадикалов, дисульфонов, сульфоновых кислот;

- повреждение ДНК, остановка ее репликации, мутагенез.

О собенно патогенно цепное перекисное окисление мембранных липидов: АКР 1. LH (липид) + HO^-(анион радикал) Н₂О +L^-(радикал липида)

2. L^-+O₂ LO₂^-

3. LO₂^-+LH LOOH (липогидроперекись) +L^-

Принято считать, что АКР – универсальные участники любых видов клеточной гибели, по крайней мере, на конечных ее этапах. Разрушительное действие АКР выходит на первый план в механизмах некробиоза в ряде специальных случаев, когда гибель клеток имеет специфическую этиологию:

• Ситуации, когда ускоряется собственная продукция АКР (воспаление, инфекционное повреждение клеток, иммунопатологический цитолиз; разрушение опухолевых, микробных, пораженных вирусами клеток иммунной системой; травматический шок, синдром длительного раздавливания, другие состояния, характеризующиеся увеличением распада пуринов).

• Ситуации, когда повреждающий агент способен вызывать гидролиз и радиолиз воды (радиационное поражение, отравление ипритом, люизитом, кислородом, озоном, гипербарическая оксигенация, гемахроматоз, отравление двухвалентным железом и др.)

• Химическое повреждение клеток, при котором АКР формируются из молекул токсина или лекарственных средств при их метаболизме.

РОЛЬ АПОПТОЗА КЛЕТОК В ПАТОЛОГИИ

Гибель части клеток в пределах целого организма является закономерным явлением, а само существование многоклеточного организма подразумевает баланс жизни и смерти на уровне составляющих его клеточных популяций. Для обозначения формы гибели клеток в результате внутриклеточных процессов, естественного механизма освобождения тканей от измененных клеток был открыт феномен запрограммированной гибели или физиологической смерти клеток.

Программированная гибель – активная форма гибели клеток, являющаяся результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешнее воздействие и требующая затрат энергии и синтеза макромолекул de novo. Морфологические проявления программированной гибели, проявляющиеся в уменьшении размеров клеток, конденсации и фрагментации ядра, уплотнении мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду получили название АПОПТОЗ. В научной литературе оба эти понятия отождествляются и термин «апоптоз» применяется как для характеристики программированности и активности гибели клеток (первичный процесс), так и для сопутствующих гибели морфологических проявлений (вторичный процесс).

Апоптоз универсальное явление для всех многоклеточных организмов. Ему подвержены все виды тканей. Однако чаще всего его изучают на лимфоцитах млекопитающих. Первоначальный интерес к апоптозу как к физиологическому механизму в настоящее время переместился в область патологии. Стало очевидным, что апоптоз влияет на развитие разных патологических процессов, особенно в иммунопатологии и онкогенезе. Причем участие апоптоза в патогенезе выражается двумя вариантами его изменений – усиление или ослабление. По-видимому, нет такой формы патологии, при которой не совершался в той или иной степени апоптоз. Процессы, в которых доминирует гибель клеток апоптозом:

• устранение клеток в раннем онтогенезе,

• физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых клеточных популяциях,

• реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии,

- альтруистический суицид мутантных и поврежденных вирусом клеток,

• клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих при сильном воздействии некроз.

Апоптоз противопоставляется другому типу смерти клеток – некрозу. Некроз – патологическая гибель клеток при воздействии интенсивных экзогенных повреждающих факторов (низкой или высокой температуры, механического фактора, активации комплемента и др.). При дегенерации клетки, завершающейся некрозом, происходит набухание клетки и разрыв мембран с выходом содержимого в окружающую среду (см. табл.1).

В развитии апоптоза выделяют 3 стадии: индукторную, эффекторную и деградации.

Начало запуска программы гибели клетки (индукция апоптоза) может быть связана с действием 3 механизмов:

- стимуляция апоптоза внешними факторами (антиген, гормон, ФНО и др.) рецепторов клетки (FAS – R, ФНО – R и др.) и молекул, связанных с рецепторами, которые обеспечивают передачу апоптогенных стимулов с рецепторов внутрь клетки. Универсальным фактором передачи активационного сигнала апоптоза являются ионы Са++ и кальценеврин (транскрипционные факторы), которые участвуют в активации генов, необходимых для реализации апоптоза – с – myc, Nur – 77 и др.

- внутриклеточная стимуляция апоптоза связана с повреждением хромосом и другими изменениями хроматина (например, действие ионизирующего излучения, активация изомераз ядра), которые вызывают дерепрессию протоонкогена р – 53. Р-53 воспринимает эндогенные сигналы и стимулирует другие онкогены клетки (р – 21), определяющие их передачу.

- в некоторых клетках, имеющие законченный цикл развития – клетки крови, эпителия и др., программа гибели уже предсуществует, но она заблокирована различными регуляторными сигналами – ростовыми факторами, цитокинами, антителами, корецепторами, которые обеспечивают активную жизнедеятельность клетки. Отсутствие или дефицит стимулирующего сигнала на клетку вызывает вступление ее в цикл апоптоза. Примером подобного механизма может служить гибель активированных Т – лимфоцитов в отсутствии интерлейкина – 2. Однако до настоящего времени неизвестно в чем состоит программа гибели у данных клеток и как она формируется.

Таким образом, апоптоз имеет множество пусковых механизмов индукции, которые реализуют единственный путь эффекта – программу гибели клетки.

Таблица1.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ АПОПТОЗА И НЕКРОЗА КЛЕТОК

Показатель	Апоптоз	Некроз
Пусковой фактор	Сигнал, воспринимаемый рецепторами мембраны, или отсутствие физиологического сигнала	Токсические и мембранотропные агенты, неадекватные внешние условия
Скорость развития	1 – 12 часов	В пределах 1 часа
Локализация первичного повреждения	В ядре	В мембране
Причины гибели клеток	Деградация ДНК, нарушения энергообеспечения обменных процессов	Нарушение целостности мембраны
Изменение размера клетки	Уменьшение (сморщивание)	Увеличение (набухание)
Изменение ядра	Конденсация хроматина, пикноз, фрагментация	набухание
Изменения в цитоплазме	Конденсация цитоплазмы, уплотнение гранул	Лизис гранул
Изменения клеточной мембраны	Потеря микроворсинок, образование вздутий	Нарушение целостности
Состояние ДНК	Разрывы с образованием сначала крупных, а затем мелких фрагментов	Неупорядочная деградация
Энергозависимость	Зависит	Не зависит
Примеры проявления	Метаморфоз, отрицательная селекция лимфоцитов, гормонозависимая атрофия, интерфазная радиоционная гибель лимфоцитов	Гибель клеток от гипоксии, действия токсинов, вирусный цитолиз, комплементзависимый цитолиз

Эффекторная стадия апоптоза связана с двумя автономными механизмами:

1. активация сериновых протеаз цитоплазмы клеток, насчитывающие 10 ферментов, названные каспазами. Наиболее изученными из них является ICE (Интерлейкин – 1 – конвертирующий фермент). Мишенями для каспаз являются ферменты, активирующие эндонуклеазы ядра клетки.

2. Снижение мембранного потенциала митохондрий является следствием внезапного повышения проницаемости мембран митохондрий, которое приводит к выравниванию концентрации Са ++ и др. ионов по обе стороны мембраны. Полная утрата митохондриального потенциала наблюдается только в процессе апоптоза и может служить его маркером. Следствием повышения проницаемости мембран митохондрий является выход в цитоплазму ферментов, способных вызвать активацию каспаз, с одной стороны, и нарушение энергетического обмена клетки, с другой стороны.

Деградация ДНК и частичное расщепление ДНК с формированием крупных фрагментов происходит под влиянием активированных эндонуклеаз ядра. Недостаток энергии для восстановления молекул ДНК приводит к развитию необратимой гибели клетки.

Регуляция апоптоза осуществляется как на организменном, так и на клеточном уровнях.

Гуморальная регуляция апоптоза связана с действием гормонов – глюкокортикоидов, гонадотропинов на уровне целостного организма, а цитокинами – на паракринном уровне. Они осуществляют регуляцию не только физиологической активности клеток, но и численность клеточных популяций в различных органах и тканях.

Внутриклеточные механизмы регуляции апоптоза связаны с наличием факторов, контролирующих апоптоз по принципу «система – антисистема».

Ингибиторы апоптоза – протоонкогены, определяющие синтез белков, bcl – 2, bcl – x, bfl - 1,mcl -1, A 20;

Стимуляторы апоптоза – протоонкогены, определяющие синтез белков Bax, Bad, Bak, Bik.

На пути развития апоптоза существует 2 контрольные точки, преодоления которых приводит к развитию необратимой фазы апоптоза. На первом этапе такой точкой является взаимоотношение между белками семейства bcl – 2/ Bax, на втором этапе – соотношение продуктов сплайсинга гена Ich L длинного (стимулятор апоптоза) / Ich S короткого (ингибитор апоптоза). Преобладание активности стимуляторов апоптоза в 2-х контрольных точках процесса делают программированную гибель клетки неизбежной.

Роль апоптоза в многоклеточных организмах различна в разные периоды жизни – самая высокая интенсивность апоптоза в период эмбриогенеза в процессе дифференцировки и поддержания постоянства клеточных популяций. Во взрослом организме интенсивность апоптоза снижается, остается только в быстрорастущих тканях – кроветворной, энтероцитах, спермотогенном эпителии. Большое значение имеет апоптоз в иммунной системе на различных этапах функционирования зрелых лимфоцитов. Особую роль апоптоз играет в формировании аутотолерантности против собственных компонентов организма путем запуска гибели аутореактивных клонов лимфоцитов.

Если в общем виде представить назначение апоптоза в сочетании с его физиологическим антиподом – пролиферацией в целостном организме, то оно проявляется:

• - в поддержании постоянства численности клеток;

• - в определении формы организма и его частей;

• - в обеспечении правильного соотношения численности клеток различных типов;

• - в удалении генетически дефектных клеток.

Роль апоптоза в механизмах развития патологических процессов только начинает уточняться. Но уже известно, что изменение активности апоптоза в сторону как ослабления, так и усиления участвует в реализации патогенеза многих заболеваний (см. табл.2).

Наиболее характерным проявлением усиленного апоптоза являются аплазия и дегенеративные процессы, а также уродства с дефектами ткани

Недостаточность апоптоза играет ключевую роль в механизмах развития аутоиммунных заболеваний, связанные, в первую очередь, с нарушением экспрессии Fas – рецептора или повышенной экспрессии протоонкогена Bcl 2, ограничивающего апоптоз. Вторую группу заболеваний, в которых участвует угнетение апоптоза, образуют злокачественные опухоли, особенно кроветворной ткани. В этом случае, важным условием развития патологии являются соматические мутации, затрагивающие ген Р 53.

Таким образом, изучение феномена апоптоза открывает новые механизмы функционирования многоклеточных организмов, деятельности его функциональных систем, особенно иммунной. Показана его роль в патогенезе нервных, аутоиммунных, опухолевых и других заболеваний. Особую важность приобрела проблема устойчивости опухолевых клеток к лекарственным средствам, обусловленные нарушением апоптоза. К рассмотрению механизмов формирования опухолевых клеток мы и переходим.

Таблица 2

ПАТОЛОГИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЯМИ АПОПТОЗА (по А.А.Ярилину, 1998)

Группы заболеваний	Заболевания	Комментарии
Заболевания, связанные с ослаблением апоптоза
Аутоиммун- ные процессы	Семейный аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, связанный с дефицитом Fas Системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Бехчета	Аналоги у мышей – носители мутаций lpr, gld и трансфектанты по bcl-2. СКВ – подобный синдром в сочетании с накоплением CD3+ CD4- CD8- B 220+ клеток Ослабление апоптоза невыясненного генеза. Образование растворимого Fas - рецептора
Злокачественные опухоли	Лимфома Беркитта Лейкозы и солидные опухоли	Транслокация и гиперэкспрессия генов bcl-2 и с – myc; ослабление апоптоза Мутации и экспрессия р53 приводит к ослаблению апоптоза, что часто коррелирует с прогрессированием и метастазированием опухолей и их устойчивостью к терапии
Заболевания, связанные с усилением апоптоза
Врожденные уродства	Волчья пасть и др.	Преобладание апоптоза при формировании локальных структур
Болезни крови (цитопении)	Миелодисплазии, апластическая, железо и В12 – дефицитная анемии, тромбоцитопения, нейтропения, болезнь Кастлемана
Инфекционные (бактериальные) заболевания	Различные инфекционные процессы, сепсис	Апоптоз клеток иммунной системы вызывают суперантигены, токсины; при сепсисе – накапливающийся в крови ФНО альфа
Вирусные инфекции	Различные вирусные заболевания, в том числе СПИД	Индукторами апоптоза при СПИДе служат вирусные факторы, в частности, gp120, взаимодействующий с CD4
Дистрофические заболевания нервной системы	Боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия	Усиление апоптоза нейронов и других клеток в определнных участках нервной системы
Другие заболевания	Инфаркт миокарда, Токсические гепатиты	Преобладание апоптоза миоцитов в начальный период формирования инфаркта. Апоптоз гепатоцитов под действием ядов, в том числе этанола