Патология клетки

Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности.

Причины повреждения клетки:

1.Физические факторы: механическое воздействие (удар, растяжение, сдавление, гравитационные перегрузки); изменение температуры; изменение осмотического давления; воздействие ионизирующей радиации и др.

2. Химические факторы: органические и неорганические кислоты, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма и др.

3. Биологические факторы: микроорганизмы, иммунные и аллергические процессы, биологически активные вещества, гормоны и др.

Повреждение клетки может быть связано со следующими патогенетическими механизмами:

• нарушения информационного (регулирующего) звена;

• нарушения исполнительного аппарата клетки;

• интегральные механизмы повреждения клетки.

Повреждение информационного звена клетки может быть связано с нарушениями на трех уровнях регуляции:

- нарушением сигнализации, определяемой гормонами, медиаторами, антителами, субстратами и ионами;

- нарушением передачи управляющего сигнала (дефект рецепторного восприятия и/или пострецепторных механизмов);

- дефектом адаптивных клеточных программ.

Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению адаптивной программы клетки; избыток сигнала может привести к увеличению интенсивности и времени функционирования адаптивных программ, что тоже приводит к ее повреждению. Особый случай представляет мимикрия биорегулятора, когда клетка принимает один сигнал за другой, что приводит к серьезным регуляторным расстройствам.

Даже при адекватной сигнализации клетка не сможет реагировать должным образом, если изменяется ее рецепторное восприятие к какому-либо регулятору, причем к повреждению клетки может привести как снижение, так и увеличение чувствительности рецепторов. При некомпетентности системы передачи информации с помощью пострецепторных посредников в геном или плазмон, возможно включение неадекватных программ или не включение адаптивных программ, что может привести к повреждению клетки. Известно, что большинство химических сигналов в клетке определяется участием так называемых ГТФ-связывающих белков или G-белков. В ответ на сигнал G-белки могут включать множество разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов, главными из которых являются аденилатциклазная система, ионные каналы и фосфолипазные системы. G-белки, активируя аденилатциклазную систему приводит, с одной стороны, к увеличению фосфорилирования белков, а, значит, к изменению активности каталитических и распознающих белков клетки. С другой стороны, активация ц-АМФ приводит к открытию ионных Nа-каналов, что изменяет потенциал действия и, соответственно, функцию клетки. Активация фосфолипазы С приводит, с одной стороны, к образованию инозитолтрифосфата (ИТФ), который освобождает Са из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму, а, с другой – служит посредником для повышения продукции арохидоната из материала плазматических мембран с образованием в дальнейшем эйкозаноидов, выполняющих роль внутри и межклеточных посредников и регуляторов. Полом в любом направлении это сложной сети пострецепторных мессенджеров приведет к повреждению клетки.

В определенных случаях повреждение клетки связано с патологией самой клеточной программы, наличием «технических» ошибок в записи клеточных программ – мутаций.

Мутация, в широком смысле слова, - стабильное, наследуемое повреждение ДНК, лежащее в основе этиологии наследственных болезней. Мутация не означает наследственного заболевания и не равнозначна этому понятию. Она необходима, но не достаточна, ибо в клетке существуют системы, исправляющие или нейтрализующие мутацию. К таким системам относятся :

- репаразная система клетки,

• иммунная система,

• антиоксиданты,

• активаторы апоптоза.

Стабильность и консерватизм генома, связанные с его структурой, также способны нейтрализовать мутацию. Двойная спираль ДНК, вырожденность генетического кода обеспечивают высокий уровень надежности хранения информации.

Минимальное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое (точковая мутация). Возможны также вставка азотистого основания, его делеция, инверсия участка гена, транслокация, дупликация. Смысловые последствия мутаций:

• миссенс - мутации происходят в генах, кодирующие полипептиды (экзонах) и заключаются в нуклеотидных заменах, приводящих к синтезу полипептидных цепей с аминокислотными заменами;

• нонсенс - мутации экзонов связаны с заменой кодона, кодирующего аминокислоту на один из стоп - кодонов, приводящей к терминации трансляции.

Интроны не кодируют полипептид, а содержат необходимую информацию для регулирующих структур генома, являясь промоторами или энхасерами, разрешающими или усиливающими транскрипцию с соседних экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции и их копии находятся в ядерной РНК, но при редактировании ядерной РНК происходит вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг) экзонов в единую информационную РНК. Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают на прямую генетический код белка. Однако за счет редактирования, вырезания и сплайсинга они могут обуславливать наследственные болезни, что может выражаться в изменении скорости синтеза определенного белка.

При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки считывания, что приводит к нарушению трансляции и появлению в полипептидной цепи новых аминокислот или к ее обрыву при образовании стоп - кодона.

Таким образом, мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг и трансляцию, прекращать или снижать синтез белковых молекул или приводить к синтезу белковых молекул с ошибками в первичной структуре.

Повреждение исполнительного аппарата клетки приводит к типовым изменениям различных субъединиц клетки. Основные механизмы повреждения клетки можно свести к следующим основным группам:

1. Нарушения энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетке:

• нарушение ресинтеза АТФ, возникающее в результате дефицита кислорода или субстратов, снижения активности ферментов цикла Кребса, митохондрий.

• -нарушение транспорта энергии АТФ от митохондрий на эффекторные структуры клетки из-за снижения активности ферментов (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы), обеспечивающих этот транспорт.

• нарушение утилизации АТФ, связанное со снижением активности АТФ-зависимых ферментов и структур (К,Na- АТФазы, Са помпы, Мg-зависимой АТФазы и др.)

2. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки, связанное с:

• чрезмерной интенсификацией свободно – радикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ),

• активацией лизосомальных, мембраносвязанных, свободных гидролаз,

• внедрением амфифильных соединений в липидную часть мембраны и их детергентное действие,

• уменьшением процессов ресинтеза поврежденных участков мембран или синтеза их de novo,

• нарушением конформации макромолекул (фосфолипидов, белков, липопротеидов), входящих в состав мембран,

• перерастяжением и разрывом мембран набухших клеток или органелл.

3. Формирование дисбаланса ионов и жидкостей в клетке возникает вследствие или параллельно с нарушением функции ферментов, мембранных АТФаз или энергообеспечения. Это приводит к изменению проницаемости мембраны для К⁺, Nа⁺, Са⁺⁺, Мg⁺⁺, Сl^- и др.

Дисбаланс ионов в клетке приводит к нарушению потенциала покоя и действия, проведения импульса и возбуждения, изменению концентрации воды в клетке, а, значит, к изменению свойств мембраны.