promoter region of the tyrosinase gene in type I (tyrosinase-related) oculocutaneous albinism//Clin. Res. - 1991. - Vol. 39. -P. 267.

Oetting W.S., King R.A. Molecular basis of albinism: mutations and polymorphisms of pigmentation genes associated with albi-nism//Hum. Mutat. - 1999. — Vol. 13. -P. 99-115.

Peters S., Schraermeyer U. Characteristics and functions of melanin in retinal pigment epithelium//Ophthalmologe. — 2001. — Vol. 98, N 12. - P. 1181-1185.

Passmore L.A., Kaesmann-Kellner B., We­ber B.H.F. Novel and reccurent muta­tions in the tyrosinase gene and the P gene in the German albino population//Hum. Genet. - 1999. - Vol. 105. - P. 200-210.

Ponnazhagan S., Ной L., Kwon B.S. Structural organization of the human tyrosinase gene and sequence anakysis and characterisation of its promoter region//J. Invest. Derm. — 1994. - Vol. 102. - P. 744-748.

Provines W.F., Harville B., Block M. Effects of yellow optical filters on contrast sensitivity function of albina patients//J. Amer. Optom. Assoc. - 1997. - Vol. 68, N 6. -P. 353-359.

Rubin CM., Burke B.A., McKenna R.W. et al. The accelerated phase of Chediak — Higashi syndrome: an expression of the virus-associated hemofagocitic syndrome// Cancer. - 1985. - Vol 56, N 2. - P. 524-530.

Russel-Eggit I., Kris A., Taylor D.S. Albinism in chieldhood. A flash VEP and ERG study// Brit. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 74, N 3. - P. 136-140.

Schallreuter K.U., Witkop C.S. Thireodoxin reductase activity in Hermansky — Pudlak

syndrome: a method for identification of putative heterozygotes//J. Invest. Derma-tol. - 1988. - Vol. 90, N 2. - P. 372-377.

Scott C.I., Hambrick G.I. Raindrop hypopig-mentation//Birth Defects. — 1971. — Vol. 7. - P. 236.

Sieving P.A. Photopic on- and off-pathway ab­normalities in retinal dystrophies//Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. — 1993. — Vol. 91, N 4. - P. 701-773.

Sieving P.A., Murayama K., Naarendorp F. Push-pull model of the primat photopic electroretinogram: A role for hyperpola-rizing neurons in sharping the p-wave// Visual Neurosci. - 1994. - Vol. 11, N 3. -P. 519-532.

Silver J., Sapiro J. Axonal guidance during development of the optic nerve. The role of pigmented epitelia and other factors//.!. Comp. neurol. - 1981. - Vol. 202, N 4. -P. 521-538.

Siskel W. Retinal metabolism in Dark and Light// Handbook of sensory Physiology. — New York, 1987. - Vol. VII/2. - P. 666- 727.

Smith S.A., Wong P.K., Jan J.E. Unilate­ral alpha reactivity: an electroencephalo-grafic finding in albinism//J. Clin. Neuro-physiol. - 1998. - Vol. 15, N 2. - P. 146— 149.

Tomita Y., Suzuki T. Genetics of pigmentary disorders//Am. J. Med. Genet. — 2004. — Sep. - P. 27.

Weary P.E., Behlen C.H. — 2nd. Unusual familial hypopigmentary anomaly//Arch. Dermatol. - 1965. - Vol. 92, N 1. -P. 54-55.

Zubcov A.A., Fendick M.G., Gottlob I. et al. Vi­sual-evoked cortical potentials in disso-cated vertical deviation//Amer. J. Ophthal­mol. - 1991. - Vol. 112, N 6. - P. 714— 722.

Глава 14

Г ЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНОМАЛИИ РЕФРАКЦИИ

О.А. Пантелеева

Генетика человека, являющаяся одним из основных разделов науки о законах наследственности и изменчивости ор­ганизмов, зарождалась в недрах меди-

цины из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в первой половине XIX в. появи-лись работы, указывающие на значе-

260

ние наследственности при заболевани-ях органа зрения. В большинстве работ того периода факты и ошибочные представления были перемешаны, a критериев для установления истины в то время не существовало. Лишь в конце XIX в. с открытием чешским ис­следователем Менделем (G.J. Mendel) основных закономерностей поведе-ния, наследственных признаков в гиб-ридном потомстве появилась возмож-ность объяснения многих элементов наследственной изменчивости у чело­века.

В середине XX в. получены данные о 246 патологических генах, способ-ствующих возникновению различных аномалий развития и заболеваний органа зрения. Практически нет ни одного генетически обусловлен-ного заболевания, при котором не наблюдалось бы поражения органа зрения.

Аметропии (гиперметропия, миопия, астигматизм) широко распространены среди населения во веем мире и являют-ся одной из причин нетрудоспособно-сти и рано наступающей инвалидности. Согласно трехфакторной теории Э.С. Аветисова (1995), на формирова­ние клинической рефракции (аметро­пии) значительное влияние оказывают неблагоприятные факторы окружаюшей среды, условия зрительной деятельно-сти и наследственные факторы.

В истории изучения роли наследст-венности при аметропиях прослежива-ется несколько этапов. В начале XX в. появились работы, в которых полно-стью отрицалась наследственная пере-дача аномалий рефракции. Позже ряд авторов выступили в защиту наследст­венной обусловленности аметропии. С.В. Очаповский, Д.И. Березинская (1924, 1930) считали, что «возникнове­ние аномалий рефракции следует рас-сматривать в процессе их онтогенети­ческого развития, которое подчинено основным законам изменчивости и на­следствен ности».

В то же время большой интерес вызвала наследствен но-биологичес-кая гипотеза происхождения миопии

A. Stigere. Исследователь пришел к вы­воду, что элементы, из которых скла-дывается рефракция глаза, не зависят друг от друга и сочетаются в случайных комбинациях. Каждый из этих элемен­тов — преломляющая сила роговицы, длина переднезадней оси (ПЗО) гла­за — передается потомкам по наслед-ству через половые клетки, а внешняя среда не может влиять на формирова­ние рефракции. Ошибка A. Stigere co-стояла в том, что он отрицал законо-мерность в сочетании оптических эле­ментов в процессе рефрактогенеза и придавал наследственности значение фатального признака, игнорируя влия­ние условий внешней среды на форми­рование рефракции.

Клинико-генетические исследова-ния аномалий рефракции начали про-водиться со второй половины XX в. Сначала работы имели чисто описа-тельный характер; авторы описывали семьи, в которых неоднократно повто-рялись одни и те же аномалий рефрак­ции в нескольких поколениях у много­численных родственников [Березин­ская Д.И., 1925; Авербах М.И., 1949]. Авторы этих публикаций лишь конста-тировали множественность случаев аномалий рефракции в отдельно взя­той семье и предположительно теоре-тически высказывались о том или ином типе наследования патологии рефракции. После выхода в свет моно-графий R. Waandenburg (1963, 1990), A. Sorsby (1970), Э.С. Аветисова (1995) офтальмогенетические исследования аномалий рефракции получили даль-нейшее развитие. В исследовании ге­нетики рефракции используются в ос­новном следующие методы:

• клинико-генеалогический анализ — изучение клинических и патологи­ ческих признаков у пациентов с аметропиями;

• близнецовый метод — изучение раз­ вития аметропии (гиперметропии, миопии) в разных группах близне­ цов, исходя из сходства или разли- чия их генотипов и среды, в которой они росли;

261

• популяционно-статистическии ме-тод — исследование наследственных признаков аметропии в больших группах населения из одной или не-скольких популяций.

Клинико-генеалогический анализ по-

зволяет считать, что аметропия может наследоваться как по аутосомно-доми-нантному, так и по аутосомно-рецес-сивному типу; частота указанных ти­пов наследования заметно варьируёт. Э.С. Аветисов и соавт. (в период с 1970 по 2000 г.) провели многочисленные исследования по генетике аметропии в разных регионах страны. Клинико-ге­неалогический анализ 1200 семей в 3— 4 поколениях позволил установить, что аметропии могут наследоваться как по аутосомно-доминантному (44,2 %), так и по аутосомно-рецессив-ному типу (54,8 %).

При аутосомно-доминантном типе наследования аметропии возникают в возрасте 12—15 лет, протекают кли-нически более благоприятно, без ос-ложнений. Для аметропии, наследуе-мых по аутосомно-рецессивному типу, характерны фенотипический полиморфизм, раннее возникнове­ние аномалий рефракции (особенно миопии), склонность к прогрессиро-ванию и осложнениям, нередко соче­тание аметропии с рядом врожден­ных заболеваний и симптомов (мик-рофтальм, синдромы Маршалла, Дау-на, Фавра — Гольдманна, Марфана и др.) и более тяжелое клиническое те­чение процесса в последующих поко­лениях.

Внутрисемейный анализ клиниче­ских проявлений аметропии показал, что передается только вид рефрак­ции, а не ее степень и характер кли­нического течения. О.А. Пантелеева (1997) провела сравнительный анализ проявлений миопии в наследствен-но отягощенных семьях и в семьях, в которых наследственной передачи миопии не было. Из всех фенотипи-ческих проявлений близорукости были выбраны 3 показателя: 1) время проявления миопии, 2) степень мио-

пии и 3) тяжесть клинического те­чения.

Обследовано 120 семей с наследст­венной и 130 семей с ненаследствен-ной миопией. Полученные результаты позволили автору сделать вывод, что в семьях с наследственной миопией этот вид рефракции проявляется раньше, клиническое течение более тяжелое, чем в семьях с ненаследственной мио­пией. По данным О.А. Пантелеевей (1997), факторами, влияющими на экспрессивность гена, т.е. на степень выраженности его действия, при на­следственных аметропиях могут быть пол, генотип родителей и факторы ок-ружающей среды. На основании ана­лиза каждой родословной О.А. Панте­леева (1997) определила пенетрант-ность, т.е. степень проявляемости па­тологического гена, при аметропиях: 19,4 %. Столь низкий процент пенет-рантности при аметропиях свидетель­ствуёт о том, что наследуемый по аутосомно-доминантному типу ген аметропии может реализовать свое действие только под влиянием небла-гоприятных условий внешней среды или при взаимодействи и с другими па­тологическими генами. В настоящее время для выяснения наследственного генеза и семейного накопления гена миопии в ряде лабораторни мира про-водится молекулярно-генетическое картирование ДНК из лимфоцитов пе­риферической крови [Гинтер Е.К., 2003]. Накопление и систематизация данных помогут определить новые факторы, влияющие на наследствен­ный генез аметропии.

Близнецовый метод позволяет полу-чать качественные генетические дан-ные.

Близнецовый метод особенно пер­спективей для изучения генетики реф­ракции, он позволяет с большой долей вероятности ответить на вопрос, в ка-кой мере параметры рефракции (опти­ческая и анатомическая) являются ге-нетически обусловленными. Э.С. Аве­тисов (1995) и О.А. Пантелеева (1997) обследовали 56 пар моно- и дизигот-ных близнецов; при этом оценивали

262

статическую рефракцию, длину ПЗО глаза, преломляющую силу роговицы и хрусталика. Показатель наследуемо-сти в группе моно- и дизиготных близ­нецов оказался наибольшим для ПЗО глаза (0,85) и преломляющей силы ро­говицы (0,84) и наименьшим для пре­ломляющей силы хрусталика.

За рубежом очень серьезная работа по генетическому изучению рефрак-ции у близнецов проведена A. Sorsby (1970). Автор провел также биометрию у 78 пар монозиготных и 210 пар дизи­готных близнецов и обнаружил высо­кие внутрипарные коэффициенты корреляции у монозиготных близне­цов (0,93 для роговицы, 0,91 для ПЗО глаза), значительно более низкие (со­ответственно 0,51 и 0,50) — у дизигот­ных близнецов и еще более низкие (0,07 и 0,03) — у случайных пар. На ос-новании полученных результатов A. Sorsby сделал вывод, что вее компо­ненты рефракции обусловлены только генетическими факторами. Близнецо-вые исследования О.А. Пантелеевой (1997) показани, что при веей основа-тельности работы A. Sorsby нельзя со-гласиться с тем, что только наследст­венные факторы обусловливают раз-витие аметропии. Э.С. Аветисов (1995) обследовал 61 пару близнецов и пока-зал, что внутрипарные различия реф­ракции наименьшие при гиперметро-пии и существенно больше при мио-пии. Это, по мнению автора, свиде­тельствуёт о большом воздействии ге­нетических факторов на формирова-| ний миопии, а гиперметропия и эмме-тропия, по веей вероятности, пред-| ставляют видовую рефракцию челове-I ческого глаза. Э.С. Аветисов (1995) I считал, что аметропия относится к [ группе глазных болезней с наследст-I венной предрасположенностью, когда [ наследственность выступает как пато­генетический или условно-этиологи-| ческий фактор.

Популяционно-статистический ме-тод позволяет изучить роль наследст­венное™ и окружающей среды в фор-

мировании фенотипического поли­морфизма аметропии. Генетико-эпи-демиологические исследования аме­тропии проведены в некоторых попу-ляциях Узбекистана, Туркмении, Тад­жикистана, а также в ряде популяций России [Пантелеева О.А., 1997; Гин-тер Е.К., 2003]. Показано, что частота аметропии при разных типах браков среди сибсов и детей пробандов в на-следственно отягощенных семьях дос-товерно превышает частоту аметропии в популяций приблизительно в 10 раз. Популяционно-статистические иссле­дования обычно проводят в разных возрастных группах с использованием различных способов определения и учета рефракции, поэтому многочис­ленные результаты, полученные рядом авторов [Аветисов Э.С. и др., 1995; Duke-Elder, 1970; Sorsby A., 1970], под-час трудно сравнить и обобщить. Од-нако для менделирующей наследст­венной патологии, к которой относят-ся аметропии, популяционно-стати-стический метод позволяет определить роль генетической изменчивости в формировании как нормальных, так и патологических видов рефракции и определить частоту аметропии в раз­ных этнических группах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Авербах М.И. Офтальмологические очер-ки. - М.: Медгиз, 1949. - С. 220-244.

Аветисов Э.С. Близорукость — М.: Меди­цина, 1995. - 285 с.

Бочков М.П. Генетика человека и клиниче­ская медицина//Вестн. РАМН. — 2001. - № 10. - С. 5-7.

Гинтер Е.К. Медицинская генетика. — М.: Медицина, 2003. - С. 379-402.

Пантелеева О.А. Клинико-генетический анализ аномалий рефракции и связан­ных с ними синдромов: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1997.

Duke-Elder A. The paactice of refraction. — London, 1970. - 230 p.

Waandenburg P. Refraction//Klin. Mbl. Augenheilk. - 1990. - Bd 84. - S. 593— 637.

263