1.4. Гипотеза исследования

Согласно клонально-селекционной теории Бернета, иммунная система может специфически распознавать огромное количество чужеродных антигенов, взаимодействовать с ними и уничтожать их. Происходит это за счет наличия в организме естественных антител и лимфоцитов, имеющих необходимую специфичность к попавшему антигену. Эти иммунные клетки уже есть в организме до попадания антигена и каждый из них несет свой уникальный рецептор. При попадании антигена в организм происходит узнавание его соответствующим антителом и продукция антител данной специфичности. Согласно этой теории, должен существовать механизм, который обеспечивает проявление на поверхности клетки антител только одной специфичности и исключает все другие антитела. Но антитело способно связываться с более чем одной детерминантой, будь то антиген или другое антитело, т.к. разные детерминанты могут нести участки одинаковой спецефичности. Эти факты привели к созданию теории идиотипической сети, получившей подтверждение в многочисленных исследованиях и объясняющую многие феномены проявления регуляторных свойст иммунной системы. [15]. Изучение лимфоцитов продолжил Н. Эрне. Ерне предположил, что лимфоциты, способные распознавать огромное число разнообразных чужеродных антигенных детерминант, должны распознавать и идиотипические детерминанты самих лимфоцитарных рецепторов, взаимодействовать друг с другом, образуя сеть. В основе формирования сети лежат идиотип-антиидиотипические взаимодействия между иммунными клетками. Иммуноглобулиновые рецепторы (IgR), Т-клеточные рецепторы (TCR) или свободные антитела могут специфически взаимодействовать между собой. Эти взаимодействия, по теории Эрне, могут иметь регуляторное значение[41].

По теории Ерне в индивидуальных молекулах иммуноглобулинов (Ig) необходимо различать два основных набора участков, с помощью которых они взаимодействуют с другими компонентами иммунной системы. Каждая молекула обладает связывающим центром, с помощью которого она реагирует с обычными антигенами, а также, как подчеркивал Ерне, с молекулами Ig, несущими идиотипические детерминанты, иммунологически сходные с детерминантами антигенов. Ерне назвал области Ig, взаимодействующие с антигенами, паратопами (р); антигенные детерминанты обычных антигенов получили название эпитопов (е). Каждая молекула Ig экспрессирует одну или несколько антигенных детерминант, определяемых структурой ее вариабельных областей. Эти детерминанты уникальны; они присущи лишь ограниченному числу молекул Ig. Такие идиотипические детерминанты называются идиотопами (i).

Основной постулат теории сетей состоит в том, что существуют молекулы Ig, несущие идиотопы, иммунологически сходные с очень многими, если не со всеми природными эпитопами. Таким образом, у каждого организма имеется набор идиотопов, сходных с детерминантами всех антигенов, с которыми организм встречается при естественной или искусственной иммунизации. Такие идиотопы были названы внутренними образами антигенов. [41].

Второй основной постулат теории заключается в том, что для каждой иммунной клетки с ее идиотипом (Ид1) существует комплементарный рецептор другой клетки, способный связываться с этим идиотипом (аИд1), т. е. выступающее как антиидиотип. Но такая клетка имеет также и свой идиотип к другому лимфоциту, который выступает как анти-антиидиотип (а(аИд1)) Предполагается существование общего сетевого взаимодействия идиотип— антиидиотип между лимфоцитами различных Т— и В—субпопуляций (рис 1). [12]

РИС 1

Элементы идиотипической сети, в которой антигенные рецепторы, одного лимфоцита взаимно распознают идиотипы рецепторов другого лимфоцита. а — анти; Ид — идиотип; Ат1—Ид; Ат2α—аИд, не взаимодействующие с паратопами; Ат2β—аИд, несущие «внутренний образ» антигена и взаимодействующие с паратопами; Ат3—а(аИд). Различные поколения лимфоцитов или стимулируют, или подавляют производство друг друга, тем самым балансируют сеть. (рис 2)

РИС 2. Идиотип-антиидиотипическое взаимодействие между лимфоцитами. а — анти; Ид — идиотип;

Ерне предположил, что взаимодействие антител, несущих паратоп, с поверхностными иммуноглобулиновыми рецепторами лимфоцитов, несущими идиотоп, в основном, обеспечивает супрессию. Таким образом, аИд1 подавляют образование Ид1. Напротив, действие антител, несущих идиотоп; на лимфоциты, экспрессирующие иммуноглобулиновые рецепторы типа паратопа, должно быть направлено на стимуляцию этих клеток. Также, согласно концепции идиотипической сети, антиидиотипические рецепторы (антитела) могут содержать «внутренний образ» антигена. Такие антиидиотипические антитела при определенных условиях могут замещать антиген.

Эта концепция привела к новому представлению, согласно которому обычные антигены стимулируют специфический иммунный ответ не путем прямой активации лимфоцитов, несущих рецепторы, специфичные для эпитопов данного антигена. Вместо этого попадание в организм чужеродного антигена неизбежно должно нарушить равновесие сетевых идиотипических взаимодействий, а стремление системы восстановить утраченное равновесие будет естественно ограничивать иммунный ответ. Нарушение происходит из-за связывания небольшого количества антител. Поскольку антитела супрессируют клетки, несущие внутренние образы антигенов, и стимулируют аИд, удаление антител(Ид) из кровотока должно вести к пролиферации клеток, обладающих внутренним образом, и подавлять рост клеток, продуцирующих аИд. Это должно стимулировать клетки, несущие антитела, спецефичные к антигену, и приводить к заметному увеличению количества циркулирующих молекул антител(Ид). Это в свою очередь будет стимулировать клетки, экспрессирующие аИд, что в результате приведет к супрессии антителонесущих клеток. При этом устанавливается новое равновесие, но уже с другим числом клеток, чем у неиммунизированного животного. Таким образом, концепция сетей позволяет объяснить не только первичную реакцию на антиген, но и иммунологическую память, возникающую в результате иммунизации[42].

Особую роль в идиотипической сети, а также в регуляции пролиферативной активности тканей, выполняют аутореактивные аутоантитела. Согласно данным из литературы, в нормально функционирующем организме есть аутореактивные антитела. Они выполняют важнейшие регуляторные функции[43-45,62]:

- удаляют продукты распада (скавенджер рецепторы), - участвуют в контроле за пролиферацией и дифференцировкой клеток. [46-52]

Аутоиммунных механизмы в результате вторжения чужеродного антигена или же при нарушениях иммунной сети , могут привести к дисбалансу в системе идиотипической сети и вызвать аутоиммунные заболевания или же привести к онкологическим заболеваниям.

В научном мире появляются гипотезы о том, что аутоиммунитет может являться двойным агентом: как бороться с опухолью и уничтожать ее, так и наоборот, способствовать ее развитию. Ключевую роль в этом играет идиотипическая сеть. В одних из последних испытаний, ориентированных на отрицательные иммунные регуляторы цитотоксическими Т-лимфоцитами антигена на запрограммированную смерть (ПД-1), и PD-1 рецепторов лиганд (ПД-Л1) показали, что клинически значимый противоопухолевый ответ чаще всего связан с индукцией аутоиммунной токсичности. Эта находка свидетельствует о том, что существуют иммунные механизмы, которые как вызывают аутоиммунные заболевания, так и могут способствовать разрушению опухоли, а значит, аутоиммунитет может быть “двойным агентом” в качестве посредника либо проопухоли или обладать противоопухолевым действием[53].

В недавних экспериментах в рамках нашей кафедры также было отмечено, что больных аутоиммунным тиреоидитом, раком щитовидной железы уровень аутоантител к многим аутоантигенам выше, а у больных раком молочной железы ниже, чем у доноров. Получены факты в пользу гипотезы об общности механизмов, которые лежат в основе иммунорегуляции аутоиммунных и опухолевых заболеваний[54].

В терапевтической практике встречались случаи, что у больных, которых лечили от онкологических заболеваний, появлялись аутоиммунные заболевания, и наоборот. Иммунная система человека поддерживается тщательно регулируемым балансом двух полярных систем контроля – Th-1 (клеточный иммунитет) и Th-2 (гуморальный иммунитет). При болезни этот баланс смещается таким образом, что иммунитет страдающих аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и диабет I типа, имеет смещение в сторону Th-1, в то время как у онкологических больных это смещение – в сторону Th-2. Стратегия иммунотерапии, направленная на укрепление иммунной системы онкологических пациентов, стремится повысить реакцию Th-2, что не приводит к устранению опухоли. В результате чего возникают проблемы в разработке правильных вакцин против онкологических заболеваний. Проблемы возникают как раз из-за двойной роли аутоиммунитета.

http://университетскаяклиника.рф/bone_marrow_transplantation/иммунотерапия-рака/

Все эти данные из литературы привели к созданию гипотезы нашего исследования.