представляет собой 2,3-диметилгидрохинон, к которому через декаметиленовый линкер присоединена трифенилфосфониевая группа:

Это соединение было выбрано из большого числа аналогов с различной длиной и различным строением линкера, сединяющего гидрохиноновую и трифенилфосфониевую структурные единицы. Испытывался, конечно, и препарат на основе 5-метил-2,3-диметоксигидрохинона, который входит в состав одного из пигментов электропереносящей цепи митохондрий – убихинона (витамин Q10), однако оптимальные свойства показало соединение с фармакофорной группой из молекулы пластохинола, который участвует в переносе электронов в мембранах хлоропластов зелёных растений. На основе трифенилфосфониевой соли с дигидрохиноновым структурным элементом из пластохинола разработаны лекарственные формы, которые замедляют процессы старения в различных органах и тканях. В частности, этот препарат входит в состав глазных капель «Визомитин», которые рекомендованы для профилактики и лечения катаракты.

Заключение

В течение многих лет систематическое изучение зависимости структура– активность в ряду органических производных кислот фосфора проводилось только на соединениях с фосфорилирующей способностью. В результате этих исследований было получено много перспективных соединений с инсектоакарицидной активностью для использования их в быту и в сельском хозяйстве и организовано их производство. Тем не менее, уже в 70-е годы ХХ века были свёрнуты все работы по синтезу новых фосфорорганических средств борьбы с членистоногими вредителями, поскольку вероятность обнаружения соединений,

151

преодолевающих перекрёстную резистентность у членистоногих, ничтожно мала. Отказались от лечения ингибиторами холинэстеразы глаукомы и паразитарных инфекций и фармакологи. Это связано с необратимым характером ингибирования этого фермента в результате его фосфорилирования.

Однако ферменты с гидролазной активностью, относящиеся прежде всего к протеиназам, могут избирательно и обратимо ингибироваться пептидомиметиками, в составе которых присутствуют фосфорсодержащие функциональные группы. В качестве примера можно привести средство для лечения гипертонии и некоторых видов хронической сердечной недостаточности

– фосиноприл:

COOH

N

O

P

O OOC2H5

H3CCH3O

Фосиноприл (фозиноприл, fosinopril) представляет собой пролекарство. В организме он трансформируется с разрывом эфирной связи у атома фосфора и превращается в фосиноприлат:

COOH

N

O

P

O OH

Это соединение ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует гидролиз неактивного додекапептида ангиотензина I (Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей). АПФ отщепляет с С-конца ангиотензина I две аминокислоты и превращает его в стимулирующий тонус кровеносных сосудов декапептид ангиотензин II. Обратимая блокировка этой

152

пептидазы приводит к снижению уровня ангиотензина II и к связанному с этим снижению давления крови.

Ещё одна группа (семейство) участвующих в протеолитичеких реакциях ферментов представлена матриксными металлопротеиназами (ММП, ММР), которые играют важную роль в обменных процессах в межклеточных средах. Они представляют собой цинк-зависимые эндопротеиназы, которые предназначены для гидролитического расщепления белков внеклеточного матрикса. ММП участвуют в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, в апоптозе и в других процессах, связанных с деградацией соединительной ткани. Экспрессия ММП повышена в таких патологических состояниях, как воспалительные процессы, метаболические заболевания костной ткани, рост злокачественных опухолей, метастазирование, ангиогенез и др. С матриксными металлопротеиназами связаны такие заболевания, как периодонтит, гепатит, гломерулонефрит, атеросклероз, эмфизема, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и др. Уже известны методики лечения с участием ингибиторов ММП таких заболеваний, как СПИД и рак.

Механизм избирательного ингибирования отдельных представителей этого семейства эндопротеиназ может быть основан на структурном подобии пептидомиметиков и соответствующих аминокислотных последовательностей в гидролизуемом белке, по которым идёт ферментативный гидролиз. Связываясь с соответствующими сайтами в активном центре фермента, такие пептидомиметики вызывают обратимое его ингибирование. Уже проходят клинические испытания ингибиторов ММП с сульфоновыми и фосфинатными структурными элементами, например, соединения формулы:

OCH3

C(CH3)3

O OH CO NH

Cl

153

Однако блокировать ММП могут и достаточно простые фосфорорганические соединения, образующие прочные ионные и координационные связи с участвующим в работе этих ферментов ионом цинка:

HO O

O P C NH R

Zn O

Одним из таких неизбирательных блокаторов ММП является, например, N-циклопентилкарбамоилфосфоновая кислота:

HO O

HO P C NH

O

Здесь представлено всего лишь несколько примеров использования фосфорорганических соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с протеиназами. Показано, что блокаторы протеиназ могут найти применение для лечения таких инфекционных заболеваний, как туберкулёз или малярия, а также в комплексной терапии вирусных заболеваний. Главная задача при синтезе ингибиторов протеиназ состоит в получении высокоизбирательных соединений, действие которых направлено только на фермент, участвующий в развитии болезни. Накопленный к настоящему времени опыт показывает, что ключевым структурным элементом в составе таких препаратов могут быть фосфонатные и фосфинатные группы.

Лекарственные препараты на основе кислот фосфора отмечены рядом недостатков: у них низкая биодоступность вследствие того, что высокополярный фосфорный анион в составе таких соединений затрудняет их транспорт через клеточные мембраны. Кроме того, многие соли кислот фосфора при парэнтеральном введении вызывают некроз тканей. Однако эти отрицательные эффекты могут быть преодолены путём использования лекарственных форм с соответствующими носителями или препаратов нового поколения, в составе которых фосфонатные и фосфинатные группы связаны с новыми

154

противоионами или защищены легко отщепляемыми неполярными функциональными группами. Получение новых высокоэффективных и селективных фосфорорганических ингибиторов протеиназ, уреаз, гексокиназ и других белков, участвующих в развитии патологических процессов, уже стало одним из важных направлений в работе научных коллективов, занимающихся разработкой и внедрением новых лекарств.

155