2.5. Материальный баланс

При производстве готовых лекарственных средств количество готового продукта, с учетом побочных продуктов и отходов, всегда меньше количества исходных материалов. Объясняется это имеющимися на каждом производстве материальными потерями, которых тем больше, чем менее совершенен технологический процесс.

Это положение можно выразить следующим равенством:

С₁ = (С₂ + С₃ +С₄)+С₅

Приведенное уравнение называется уравнением материаль­ного баланса.

Материальный баланс-соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной продукции (С₁), использованных в производстве, и количеством фактически полученной готовой продукции (С₂), побочных продуктов (С₃), отходов или отбросов (С₄) и потерь (С₅), т. е, сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции. В случае, если отходы и побочные продукты производства отсутствуют, уравнение материального баланса примет более простой вид:

С₁ = С₂+С₅.

Материальные потери при производстве лекарственных препаратов имеют различное происхождение, вследствие чего их подразделяют на несколько групп:

1) механические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или недостаточной механизации перемещения перерабатываемых материалов (пролив жидкости, распыл, утруска, бой и т. д.);

2) физико-химические, наблюдаемые в случае проведения технологического процесса без учета физико-химических свойств лекарственных веществ (неполнота экстрагирования действующих веществ из лекарственного растительного сырья, потеря легколетучих растворителей при фильтрации, потеря эфирного масла при выпаривании и т. д.);

3) химические, наблюдаемые в результате несоблюдения или неправильного выбора параметров проведения химических реакций (синтеза).

Материальный баланс имеет большое практическое значение, так как он отражает степень совершенства технологического процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее осуществляется процесс производства. Наоборот, чем больше в балансе материальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок.

Материальный баланс лежит в основе регламента производства, дает возможность оценить правильность организации технологи­ческого процесса, сравнить эффективность его проведения на раз­личных производствах, выпускающих одноименную продукцию.

Материальный баланс составляется на основе проведенного эксперимента на единицу выпускаемой продукции, на один производственный поток или мощность производства в целом. Для новых производств составляется по данным проекта, для действующих — по достигнутым показателям работы производства в последний год. перед утверждением регламента. Его пересмат­ривают только в случае включения (исключения) в технологи­ческий процесс операций или стадий, значительно влияющих на расход сырья или количество отходов.

Материальный баланс может быть представлен как в виде алгебраического уравнения, так и в форме таблиц прихода и расхода материалов, что характерно для технологических регламентов производства готовых лекарственных средств. В приходной части баланса приводится количество материалов, введенных в производство, а в расходной части -- количество полученных материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса должны составлять одну и ту же сумму.

Составляется материальный баланс как в отношении всего технологического процесса в целом, так и в каждой отдельной стадии или технологической операции (постадийный материаль­ный баланс). Он может охватывать все материалы (общий, суммарный баланс) или каждый отдельный компонент. Материальный баланс составляется на одну серию продукции по объективным результатам предложенного уровня технологии изготовления лекарственных средств.

В регламентах производства приводятся две таблицы материального баланса для каждой серии продукции. В первой таблице для каждой стадии технологического процесса приводятся сведения о видах и количестве (масса, объем, кг-моль, штуки) сырья, полупродуктов, материалов, отходов и готового продукта, израсходованных и полученных в процессе производства. Последовательность изложения стадий производств определяется блоком-схемой технологического процесса.

Таблица составляется для одной серии готовой продукции (полупродукта). Определение серии представлено в соответствую­щей нормативной документации.

Постадийный материальный баланс можно представить в виде табл. 2.1 (рассмотрим пример производства настойки зверобоя).

В зависимости от особенностей сырья баланс на некоторые стадии производства ведут не только по технической массе мате­риалов (графа 3), но и по количеству основного вещества (графа 4). Например, для спирта — по абсолютному спирту, для таблеток, капсул, мазей и т. д. — по содержанию действующих веществ, для растительного сырья — по экстрактивным веществам, влаге или действующим веществам.

Приводим пример по расчету спирта 96% для получения настойки зверобоя.

Расчет ведут следующим образом:

Таблица 2.1

Производство настойки зверобоя

Наименование	Содер­жание в-ва, %	Израсходовано и получено
		Масса, кг
		общая	основно­го ве­щества	кг-моль	Объем, л	Коли­чество, шт.
1	2	3	4	5	6	7
Загружено на стадии ТП2. Получение настойки
А. Полупродуктов Отгон спирта из шрота, р=0,9480	40,0	32,50	13,71		34,28
Б. Сырья Трава зверобоя		200,00
Спирт этиловый, р=0,8075	96,0	389,48	463,63		482,33
Вода очищенная, р=0,9982		707,95			709,21
Итого		1329,93	477,34
Получено на стадии
Д. Полупродуктов Настойка зверобоя нефасо­ванная, р=0,9289, в т. ч.		1077,18			1159,63
Спирт этиловый	39,0		452,84
Отходы, в т. ч.
Шрот с остатками настойки, в т. ч.		229,60
Спирт этиловый	39,0		14,91
Остаток на фильтре		0,35
Потери, в т. ч.
Спирт этиловый, р=0,9480	40,0	7,20	3,04		7,60
Настойка зверобоя нефасо­ванная, р=0,9289, в т. ч.		15,60			16,79
Спирт этиловый	39,0		6,55
Итого		1329,93	477,34			,

Техническая масса 96% спирта этилового на одну серию составляет 389,48 кг.

Объем 96% спирта этилового составит 482,33л (V = m/р, 389,48/0,8075).

Находим количество абсолютного спирта в литрах, содержащееся в 389,48 кг 96% спирта. По алкоголеметрической таблице № 1 ГФ XI издания вып. 1 находим, что в 100 г 96% спирта содержится 119,04 мл абсолютного спирта, следовательно, в 389,48 кг содержится 463,63 л абсолютного спирта.

В таблицу записываем полученные результаты:

1	2	3	4	5	6	7
Спирт этиловый, р=0, 8075	96,0	389,48	463,63		482,33

Объемы растворов различных концентраций (графа 6) чаще всего не суммируют, в связи с возможным явлением контракции.

Под наименованиями, отходов и потерь указывают сырье, материалы и полупродукты, которые содержатся в них. При наличии в отходах и потерях большого количества ингредиентов допускается не перечислять их, а лишь привести их суммарное количество.

Графа 5 заполняется для производств, связанных с химическими преобразованиями, а графа 7 — для производств готовых лекарственных средств.

Указание объема жидкостей в графе 6 не исключает указания их массы в графах 3—5.

Материальный баланс составляется из допустимых показате­лей качества сырья, а при загрузке проводится перерасчет на их содержание согласно данным анализа. Фактические данные отображаются в операционном листке (протоколе изготовления). Указанные б- материальном балансе потери -- это величина, которую нельзя превышать.

Сводный материальный баланс серии продукции излагается также в виде таблицы, где приводятся сведения о видах и количестве израсходованного сырья и полупродуктов (колонка «Израсходовано») и полученных продуктов в процессе работы (колонка «Получено»).

Общий материальный баланс можно представить в виде приведенной ниже таблицы (табл. 2.2).

При составлении таблицы возможны варианты с использова­нием единиц измерения, введением дополнительных колонок (количество в штуках, масса в килограммах и т. п.).

В графах 3 и 4 после наименования конечного продукта и указания его количества указывают наименование и суммарное содержимое отходов. После каждой из этих позиций приводят наименование и количество веществ, которые содержатся соответственно в отходах.

Из материального баланса рассчитывают основные технико-экономические показатели производства, такие, как регламентиро­ванные нормы траты сырья, материалов, полупродуктов и энергоресурсов на единицу продукции.

Материальный баланс серии настойки зверобоя для фасовки во флаконы по 100 мл

Таблица 2.2

Израсходовано		Получено
наименование сырья и полупродуктов	масса, кг	наименование конечного продукта и отходов	масса, кг
1	2	3	4
Трава зверобоя	200,00	Настойка зверобоя	1063,59
Спирт этиловый 96%	389,48	Отходы: Шрот после регенерации	204,26
Вода очищенная	707,95
Отгон спирта из шрота 40%	32,50	Отгон спирта из шрота	32,50
Пар	10,00	Осадок на фильтре	0,35
		Потери: Спирт этиловый 40%	10,04
		Настойка зверобоя	29,19
Итого	1339,93	Итого	1339,93

Расчет норм траты сырья проводится по фактическим данным необходимого статистического набора экспериментов, с учетом использованного оборудования, неизбежных производственных отходов и потерь при строгом соблюдении технологического процесса по следующей формуле:

количество загружаемого вещества

Норма траты = -------------—------------------------

количество получаемого вещества

Если регламентом предусматривается возврат сырья и регенерация, норма траты рассчитывается следующим образом:

(Кол-во загр. вещ.)-(Кол - во возвращенного исх. вещ.)

Норма траты = --------------------------------------------------------------------------

(Кол-во получ. вещ.) - (Кол - во регенерированного вещ.)

Нормы траты сырья, материалов, полупродуктов и энерго­ресурсов рассчитываются с точностью до 0,001.

Приводим пример расчета нормы траты спирта этилового при получении настойки зверобоя:

На стадии ТП2. Получение настойки израсходовано (по абсолютному, спирту):

- 13,710 л абсолютного спирта из отгона;

- 463,630 л абсолютного спирта из водноспиртовой смеси. Получено на стадии ТП2:

- 452,840 л абсолютного спирта в настойке;

- 14,910 л абсолютного спирта в шроте;

- 9,590 л абсолютного спирта в потерях. Запишем уравнение материального баланса:

13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 + 9,590.

Так как шрот подлежит регенерации, то на стадии переработки используемых отходов из 14,91 л абсолютного спирта получим 13,71 л абсолютного спирта из отгона, или в виде уравнения мате­риального баланса:

14,910 = 13,710 + 1,200.

Следовательно, норма траты абсолютного спирта на стадии ТП.2. Получение настойки составит:

477,340

Норма траты = -----------------------------= 1,023.

452,840 + 13,710

При составлении материального баланса могут быть приведены и другие показатели и нормативы, определяющие технический уровень и эффективность производства, как, например, регламент­ный расходный коэффициент, степень использования сырья, съем продукции с единицы производственной площади или с единицы стоимости основных фондов и другие показатели.

Литература:

Основная:

1. «Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», под редакцией И.И. Краснюка и Г.В. Михайловой, М., «Академия» - 2006 г.

2. И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова «Практикум по технологии лекарственных форм». М., «Академия» - 2006 г.

Дополнительная литература

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд.

4. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

5. Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.

Контроль (вопросы):

Составить материальный баланс и рассчитать ве­личину расходных норм, обеспечивающих получение 1 кг продукта.

Карт-контроль

Билет № 1

Лекарственное (фармацевтическое) сырье, лекарственная форма,

лекарственный препарат

Билет № 2

Готовая продукция, готовый лекарственный препарат

Билет № 3

Технологический регламент, материальный баланс, производственная инструкция.

Билет № 4

Процесс, стадия производства, технологическая операция.

Билет № 5

Технические средства, норма расхода, промежуточная продукция.

Билет № 6

Переработка, полупродукт, основное сырье, вспомогательное сырье.

Билет № 7

Отходы производства, побочные продукты, материальные потери

Билет № 8

Серия готового лекарственного средства, Государственный реестр лекарственных средств РК, фармако­пейная статья.

Билет № 9

Качество лекарственного препарата, валидация, сертификат.

Билет № 10

Стабильность, срок годности, качество лекарственного препарата.

ТЕМА №2: ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА.

Цель: Ознакомить студентов с покрытием таблеток оболочками и оценкой их качества. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Задачи обучения: освоение основных понятий и теоретических основ методологии предмета

Форма проведения: семинар

Раздаточный материал:

Покрытие таблеток оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества. Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Дражированные покрытия анологично технологию получения драже.

Пленочные покрытия. Создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05 – 0,2мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке. Это пленки, которые защищают таблетки от действия влаги, но не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30мин). Относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлоза и др. Для покрытия используют растворы указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

Покрытия, растворимые в кишечнике. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, ХФИ (г. Санкт -Петербург) разработал технологию покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

Нерастворимые покрытия – пленки с микропористой структурой. Представляют собой растворы этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, толуоле, хлороформе, этилацетате и др. С добавлением пластификаторов. Механизм высвобождения лекарственного вещества: пищеварительные соки быстро проникают через поры нерастворимой оболочки и растворяют лекарственное вещество либо вызывают его набухание. В первом случае лекарственное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором – происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом.

Методы нанесения пленочных покрытий. Нанесение пленочных покрытий осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое. Метод нанесения покрытий в псевдоожженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяется по поверхности таблеток. Для пленочных водных покрытий используют водные растворы оксипропилметплЦ, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилЦ. Перед нанесением водных покрытий поверхности таблеток придают гидрофобность за счет нанесения слоя растительного масла. Аппарат для нанесения водного пленочного покрытия разработан ЛНПО «Прогресс».

При невозможности использования водного пленочного покрытия применяется покрытие на основе органических растворителей. Для нанесения этих покрытий используют дражировочные котлы. Этот метод прост, отличается высокой производительностью при использовании покрытий на основе органических растворителей. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи или вакуума). Покрывающий раствор вводится в котел путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки).

Для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяется установка УЗЦ-25, имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации растворителя.

Установка УЗЦ-25 работает следующим образом: в дражировочный котел, вращающийся от привода, загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В сборнике готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов заполняется азотом. Вентилятором азот подается в калорифер, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел, омывает перемешиваемые таблетки, на которые с помощью распыливателя наносится покрывающий раствор. Азот с парам растворителя поступает в конденсатор, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дражировочного котла, для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, остаток парогазовой меси удаляется из котла местным насосом. Покрытие таблетки выгружаются путем наклона котла. Масса таблеток, загружаемых в котел, составляет 25 кг. Продолжительность цикла не более 4ч.

Напрессованные покрытия. Напрессованные покрытия – это сухие покрытия, наносимые на таблетки путем прессования на специальных машинах (РТМ-41Д), которые представляют собой сочетание двух машин: ротационной – обычного типа для прессования таблеток и специальной – для получения на них напрессованного покрытия. На первом роторе прессуются таблетки, которые передающим устройством направляются на второй ротор, в матрицу которого подается покрывающий раствор и таблетка прессуется окончательно. Основными причинами, сдерживающими широкое применение этого метода, являются более низкие характеристики покрытий по сравнению с пленками и менее привлекательный товарный вид.

Литература:

основная:

1.Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

дополнительная:

1.Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2.Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

7. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

8. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

• покрытие таблеток оболочками

• цели нанесения оболочек

• методы нанесения покрытий на таблетки.