88. Препараты женских половых гормонов и их антагонисты. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

а) ЭСТРОГЕННЫЕ И АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В течение первой части менструального цикла (в фолликулярную фазу) эстро­гены продуцируются в фолликулах яичников оболочковыми клетками. Во время беременности эстрогены синтезируются в плаценте.

Основными эстрогенами, вырабатываемыми в женском организме, являются эстрадиол (синтезируется яичниками), а также менее активные гормоны - эстрон и эстриол, которые синтезируются в печени из эстрадиола или в перифери­ческих тканях из мужских половых гормонов и имеют низкое сродство к эстрогеновым рецепторам.

Обеспечивая нормальное половое созревание женщины, эстрогены стимули­руют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков. Эстрогены активируют развитие стромы и протоков молочных желез, ответственны за фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длинных костей, которые происходят в пубертатном периоде, влияют на рост подмышечных и лоб­ковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения.

Эстрогены оказывают важные метаболические эффекты. Они обеспечивают поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эс­трогены подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, противополож­ное эффекту паратиреоидного гормона. Наряду со стимуляцией синтеза фермен­тов и факторов роста, эстрогены оказывают влияние на продукцию и активность многих других белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, приводящие к уменьшению концентрации таких белков, как транскор-тин, тироксинсвязывающий глобулин, глобулин, связывающий половые гормо­ны, трансферрин, фибриноген и др. Это приводит к повышению концентрации циркулирующих в крови тироксина, тестостерона, железа, меди и других веществ.

Эстрогены повышают свертываемость крови, увеличивая содержание в плаз­ме факторов II, VII, IX, X, плазминогена и снижая адгезию тромбоцитов и содер­жание антитромбина III.

Антиатерогенное действие эстрогенов заключается в повышении содержания липопротеинов высокой плотности и снижении уровня липопротеинов низкой плотности.

Эстрогены широко используются в качестве средств заместительной терапии у больных с дефицитом этих гормонов в результате первичной недостаточности яичников, кастрации или у женщин в постменопаузный период.

Лечение первичного гипогонадизма начинается с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков и менструаций, оптимального роста и предотвращения психологических последствий нарушения полового развития.

Терапия начинается с низких доз эстрогенов (0,3 мг конъюгированных эстроге­нов или 5—10 мкг этинилэстрадиола), которые назначают с 1-го по 21-й день каж­дого календарного месяца. После завершения роста организма постоянная тера­пия состоит из назначения эстрогенов и гестагенов.

Побочные эффекты эстрогенов - тошнота, рвота, огрубление молочных же­лез, гиперпигментация. Прием эстрогенов увеличивает риск бесплодия, внема­точной беременности и преждевременных родов.

Абсолютные противопоказания к приему эстрогенов: тромбозы и эмболии, церебральная ишемия, печеночная недостаточность, кровотечения из половых путей невыясненного генеза, сахарный диабет, гормонзависимые опухоли и др. Относительные противопоказания (факторы риска) к приему эстрогенов: куре­ние, артериальная гипертензия, возраст более 35 лет, ожирение выше II степени, лактация. Наличие двух и более относительных противопоказаний является аб­солютным противопоказанием к назначению эстрогенов.

а) Эстрогенные препараты:

Эстрогенные препараты стероидной структуры:

эстрадиол (Эстрадиола дипропионат, Дерместрил), эстрадиола валериат (Прогинова), эстриол (Овестин), эстрон (Цикловен форте, Эсцин), этинилэстрадиол (Микрофоллин форте), конъюгированные эстрогены (Гормо-плекс, Премарин). .Эстрогенные препараты нестероидной структуры: гексэстрол (Синэстрол), диэтилстильбэстрол (Димэстрол).

Эстрадиол-17-бета идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Показания к назначению — заместительная терапия относительной и абсолютной эстрогенной недостаточности, климактерический синдром (посте­пенное устранение гормональной эстрогенной недостаточности), постменопауз-ний остеопороз, нежелательная лактация, угри. В больших дозах эстрогены тор­мозят развитие гормонзависимых опухолей у мужчин.

Побочные эффекты: у женщин — повышение свертывания крови, тошнота, рвота, отеки, головокружение, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия и кровотечения, бели и др.; у мужчин - феминизация.

Этинилэстрадиол используется для заместительной гормональной тера­пии (аменорея, олигоменорея, дисменорея, климактерический синдром, угри) и в качестве средства подавляющей терапии (прекращение лактации, рак предстательной железы). Противопоказания: эстрогензависимые злокачественные ново­образования эндометрия и шейки матки, рак молочной железы (в том числе у мужчин), тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгово­го кровообращения и функции печени. Побочные эффекты: головная боль, тош­нота, рвота, нарушение кальциевого обмена, отеки, гипоплазия костного мозга.

Гексэстрол — синтетический эстроген нестероидной структуры. Приме­няется при гипофункции яичников, бесплодии, климактерических расстройствах, раке молочной железы. У мужчин применяется при аденоме и раке предстатель­ной железы. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, беременности. По­бочные эффекты: тошнота, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия, метроррагия, у мужчин - феминизация.

б) Антиэстрогенные препараты

Кломифен (Кломифена цитрат, Клостилбегит), тамоксифен (Тамифен, Тамоксен)

Антиэстрогенные средства в малых дозах усиливают секрецию гонадотропных гормонов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулируют овуляцию. При низком содер­жании в организме эндогенных эстрогенов оказывают умеренный эстрогенный эффект, при высоком уровне — антиэстрогенный.

Применяются при бесплодии (мужском и женском), раке молочной железы, запущенных формах рака матки, для диагностики нарушений гонадотропной фун­кции гипофиза. Противопоказаны при беременности, лактации.

Кломифен —_шантиэстрогенный препарат, частичный агонист эстрогеновых рецепторов со слабой гормональной активностью, конкурентно вытесняет эст­рогены из связи с эстрогеновыми рецепторами в гипофизе, гипоталамусе и яич­никах. Может использоваться в качестве средства, вызывающего овуляцию.

Тамоксифен — нестероидный антиэстроген, конкурентно блокирующий эстрогеновые рецепторы в периферических тканях. Широко применяет­ся для паллиативного лечения поздних стадий рака молочных желез у женщин в постменопаузном периоде. У 25% пациентов наблюдаются чувство жара, тош­нота и рвота.

б) ГЕСТАГЕННЫЕ И АНТИГЕСТЛГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

а) Гестагены (прогестины) и их аналоги Гестагены первого поколения

Прогестерон

Гестагены второго поколения

Аллилэстренол (Туринал), гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капро-нат), левоноргестрел, норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), этистерон (Прегнин)

Гестагены третьего поколения

Гестоден, норгестимат, дезогестрел

Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепто­рами, распределенными в цитоплазме. Комплекс прогестерон-рецептор образу­ет димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры. Комплекс гор­мон-рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона — матка, плацента и молочные железы. Про­гестерон блокирует гонадотропную функцию аденогипофиза, подавляет рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется. Это объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутрикле­точная концентрация ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается секретор­ной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секре­торного аппарата молочных желез.

Прогестерон применяется для сохранения беременности при угрозе прежде­временных родов, недоношенной беременности, нарушениях менструального цикла, гормон-зависимых опухолях.

Гидроксипрогестерон, левоноргестрел, норэтистерон, этистерон, аллилэстренол — синтетические производные прогестеро­на, обладающие андрогенной активностью, не разрушающиеся при первом про­хождении через печень и поэтому активные при приеме внутрь (гестагены второ­го поколения).

Гестоден, норгестимат, дезогестрел эффективны при приеме внутрь, обладают минимальной андрогенной активностью (гестагены третьего поколения), используются в качестве компонентов пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты гестагенов — повышение артериального давления, отеки, бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия, тошнота, головные боли, нагрубание молочных желез, оволосение или облысение, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.

Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.

Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противо­показанием.

б) Антигестагенные препараты

Мифепристон (RU 486) является 19-норстероидом, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона.

Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках. Действие мифепристона на ранних сроках беременности при его назначении в фазе разви­тия желтого тела связано с тем, что он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации к маточной стенке оплодотво­ренной яйцеклетки.

Мифепристон имеет большой период полуэлиминации и удлиняет фоллику­лярную фазу последующего цикла, что затрудняет его длительное использование в качестве антагониста прогестерона.

Основным осложнением применения мифепристона могут стать сильное кро­вотечение, требующее врачебной помощи (в 5% случаев).