88. Препараты глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов. Профилактика побочных эффектов глюкокортикоидов.

Наиболее активными естественными глюкокортикоидами являются гидрокор­тизон (кортизол) и кортизон.

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды), синтези­руемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды (минералокор-тикоиды), синтезируемые в клубочковой зоне и в большей степени по сравнению с глюкокортикоидами влияющие на минеральный обмен (табл. 31.2).

Таблица 31.2. Метаболические эффекты кортикостероидов

Эффект	Следствие эффекта при длительном приеме больших доз
Глюкокортикоидные эффекты
Снижение уровня кортикотропина (АКТГ)	Угнетение функции и атрофия коры надпочечников
Снижение захвата глюкозы тканями Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови	Развитие стероидного сахарного диабета
Повышение катаболизма белка	Мышечное истощение, истончение кожи
Снижение синтеза белков (антител)	Повышение восприимчивости к инфекциям
Повышение катаболизма костной ткани	Задержка роста костей (у детей) и остеопороз
Повышение секреции НС1 и пепсина	Изъязвление слизистой оболочки желудка и пище­вода
Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо	Округление и покраснение лица (лунообразное лицо). Появление багровых полос растяжения кожи (стрии)
Возбуждение ЦНС	Стероидные психозы (от эйфории до депрессии)
Минералокортикоидные эффекты
Повышение реабсорбции Na+	Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия.
Повышение экскреции К+ и Н+	Артериальная гипертензия. Мышечная слабость

а) Препараты глюкокортикоидов

Аналоги естественных гормонов

Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф)

Синтетические производные гидрокортизона

Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат),

преднизон (Апо-преднизон), метилпреднизолон (Депо-медрол, Медрол,

Метипред, Солу-медрол, Урбазон)

Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов

Дексаметазон (Дексазон), триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт)

Глюкокортикоиды для местного применения

Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат,

клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден)

Глюкокортикоиды для ингаляционного применения

Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид (Ингакорт), флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии — заместитель­ная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и наиболее часто применяемая — патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глкжо-кортикоидов).

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения — противовоспалительный, иммуносуп-рессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикосте-роиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет ак­тивность фосфолипазы А₂. Подавление гидролиза фосфолипазой А₂ мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением син­теза простагландинов, так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавля­ется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про­тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос­тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспа-лительных простагландинов Е₂ и 1₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к сниже­нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни­жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз­мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортикоидов основаны на метаболических эффектах (тор­можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо­шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейро-нального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Применение глюкокортикоидов, как правило, используется при неэффектив­ности других методов лечения и сопровождается многочисленными побочными эффектами.

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и сни­жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко­кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамоги-пофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры над­почечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нару­шения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюко­кортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).

Гидрокортизон. Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбо­зам и при острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпред-низолон) используются преимущественно для оказания системного противовос­палительного, иммуносупрессивного и противошокового действия.

Преднизолон - широко применяемый глюкокортикоид средней продол­жительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает вы­раженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие.

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отли­чие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительно­го приема.

Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалитель­ных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30— 60 мин) 1 раз в день не более 3 сут. Побочные эффекты пульс-терапии метилпред-низолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецеп­торам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минераль­ный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, три-амцинолон).

Дексаметазон — фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре­восходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по срав­нению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препа­рат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболева­ния и непереносимости преднизолона.

Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо­стрение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение спо­собности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увели­чение массы тела, задержка роста у детей.

Бетаметазон - синтетическийфторсодержащийглюкокортикоиддлитель­ного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производ­ные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, ока­зывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск разви­тия побочных эффектов.

Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий систем­ного действия, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зави­симой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии ак­тивного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купирует­ся внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыха­тельных путей. Подробнее о препаратах глюкокортикоидов для ингаляционного применения см. разд. 17.4.

б) Препараты минералокортикоидов

Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)

Флудрокортизон (Кортинефф)

Основными минералокортикоидами являются альдостерон и его предшествен­ник дезоксикортикостерон.

Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием со специ­фическими минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток-мише­ней, в первую очередь в клетках конечной части дистальных почечных канальцев и собирательных трубок.

Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дис­тальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок, в пото­вых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ.

Заместительная терапия минералокортикоидами показана при острой и хро­нической недостаточности коры надпочечников.

В качестве натрийзадерживающих средств в медицинской практике наиболее часто используются синтетические кортикостероиды дезоксикортикостерона аце­тат и флудрокортизон.

Дезоксикортикостерона ацетат увеличивает синтез белка-перенос­чика натрия, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дис-тальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубках), в по­товых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, усиливает секрецию и выделение ионов калия.

Показания к назначению — острая и хроническая недостаточность коры над­почечников, общая мышечная слабость. Противопоказан при застойной сердеч­ной недостаточности, гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях печени и почек.

в) Препараты антагонистов кортикостероидов

Митотан (Хлодитан), аминоглутетимид (Мамомит, Ориметен), метирапон, спиронолактон (Альдактон, Верошпирон)

Антагонисты кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан, аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вы­зывающие снижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они приме­няются при гормонально активной опухоли надпочечников, для лечения синд­рома Иценко-Кушинга. Аминоглутетимид применяется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день препарат хорошо переносится, более высокие дозы обычно вызывают сонливость.

Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угне­тает синтез кортизола и кортикостерона, используется для диагностики и лече­ния синдрома Иценко-Кушинга.

Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, ис­пользуется в качестве диуретика (см. разд. 28.2).