-Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза

88. Антиагреганты. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов. Особенности применения.

При повреждении эндотелия сосудов, антитромбогенные свойства эндотелия сни­жаются и создаются условия для формирования тромба. В частности, нарушается синтез простациклина и ЭРФ и это облегчает контакт тромбоцитов с поврежден­ной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и начинают взаимодействовать с субэндотелием сосудов: связываются с белками субэндотелия - фактором Виллебранда и коллагеном при участии специфичес­ких гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов.

При активации из тромбоцитов высвобождаются различные биологически активные вещества. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происхо­дит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегаций, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические -(пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с Gj-белками, АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов.

При активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А₂ тром­боцитарных мембран - фермента, который участвует в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кис­лоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G₂/H₂), а из них при участии тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А^ — активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А₂ стимулирует тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. Это приводит к увеличению цито-плазматической концентрации Са²⁺ (рис. 27.2). Тромбоксан А₂ также вызывает повышение концентрации Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что является причиной вазоконстрикции.

Таким образом, АДФ и тромбоксан А₂ повышают уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са²⁺ вызывает изменение конформации гликопротеинов ИЬ/Ша в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобре­тают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов ПЬ/Ша и таким образом может объе­динить между собой два тромбоцита (рис. 27.3). Объединение многих тромбо­цитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитар-ных агрегатов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин 1₂). Так же, как и тромбоксан, простациклин образуется из цик­лических эндопероксидов. В отличие от тромбоксана для превращения цик­лических эндопероксидов в простациклин необходима простациклинсинтетаза. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через выбелок аденилатциклазу. В результате в тромбо­цитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са²⁺. Это препятствует изменению конформации гликопроте­инов ИЬ/Ша и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина также снижается концентрация Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее вре­мя применяют в клинической практике, в основном связана с устранением дей­ствия тромбоксана А2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов ПЬ/Ша мемб­ран тромбоцитов. Используют также вещества, которые действуют другим образом, в частности, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са²⁺. Могут быть выделены следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А₂

а) ингибиторы циклооксигеназы Ацетилсалициловая кислота

б) ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы Индобуфен

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Эпопростенол

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин, Клопидогрел (Плавикс, Зилт)

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол (курантил)

Средства, блокирующие гликопротеины Ilb/IIIa мембран тромбоцитов

а) моноклональные антитела Абциксимаб

б) синтетические блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша Эптифибатид, Тирофибан

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - известное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее средство — в настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу, и таким образом нарушает образо­вание из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественни­ков тромбоксана А₂, при этом уменьшается не только синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клет­ках сосудов.

В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препа­рата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.

Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилакти­ки инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назна­чают внутрь в дозах 75—325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалици­ловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содер­жат 50—325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнете­нием циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е₂ и 1₂ (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие. В резуль­тате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота мо­жет вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Из­бирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксиге-назного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной ас­тмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А₂ вследствие од­новременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отли­чие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирова­ние циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А₂). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалицило­вой кислоты.

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Эпопростенол. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А₂ не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии.

Тиклопидин (Тиклид) - производное тиенопиридина, ингибирует агрега­цию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина свя­зан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно на­рушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и сниже­нию в них концентрации цитоплазматического Са²⁺. В результате не изменяется конформация гликопротеинов НЬ/Ша в мембране тромбоцитов и нарушается их связывание с фибриногеном.

Применение тиклопидина ограничивается его побочными эффектами. Воз­можны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кож­ные высыпания (11—14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим при примене­нии тиклопидина необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавике) Так же, как тиклопидин, является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метабо­лита. Применяется клопидогрел в основном по тем же по­казаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота, принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. По сравнению с тиклопидином побоч­ные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (диарея - 4,5%, сыпь -6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Дипиридамол (Курантил, Персантин) ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм и тем самым повышает уровень аденозина в крови. Аденозин стимулирует А₂-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тром­боцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Са²⁺. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вследствие чего вызывает вазорелаксацию.

При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспепти-ческие явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при приме­нении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокар­дии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

абциксимаб (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела. Абциксимаб неконкурентно ингибирует свя­зывание фибриногена с гликопротеинами Hb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию. для профилактики тромбоза при ангиопластике коронар­ных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние, тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до ана­филактического шока, тромбоцитопения.