26.2.2. Средства, угнетающие лейкопоэз

глюкокортикоидов (триамциналон, дексаметазон), антиметаболитов (меркаптопурин, метотрексат, фторурацил), растительных алкалоидов (винкристин, винбластин), алкилирующих соединений (циклофосфан), противоопухолевых антибиотиков (рубомицин, адриамицин), ферментов (L-аспарагиназа, Пэгаспарагиназа).

1. Цитотоксические средства.

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Цитокины.

4. Ферменты.

5. Радиоактивные изотопы.

42.1. Цитотоксические средства

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно под­разделить на:

1. Алкилирующие соединения.

2. Антиметаболиты.

3. Противоопухолевые антибиотики.

4. Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способнос­тью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероцикли­ческими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в поло­жении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все ал­килирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреж­дать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выра­женным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам.

1. Производные хлорэтиламина

Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил (Лейкеран).

2. Производные этиленимина Тиофосфамид.

3. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан (Миелосан).

4. Производные нитрозомочевины

Кармустин, ломустин.

5. Металлоорганические соединения

Цисплатин, карбоплатин.

6. Производные триазена и гидразина

Прокарбазин, дакарбазин.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизменен­ные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкурен­цию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, пред­ставлены тремя группами:

1. Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат.

2. Антагонисты пуринов Меркаптопурин.

3. Антагонисты пиримидинов

Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приво­дит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклео-тиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури-диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образова­ния тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фто­рурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толсто­го кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у пре­паратов предыдущей группы.

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики -продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: