2 Синтез лекарственных веществ

Приготовление лекарственных средств началось в доисторические времена, когда человек стал подвергать обработке и применять с лечебной целью различные природные материалы растительного, животного и минерального происхождения. Синтетическая химико-фармацевтическая промышленность возникла недавно и технология синтетических химико-фармацевтических средств существует менее 100 лет.

До середины 19 века лекарственные вещества лишь извлекались из растительного и животного сырья. Причиной, побудившей получать искусственные лекарственные вещества, явилось изучение действующих веществ ценных продуктов, импортировавшихся в Европу из колоний, таких как опий, хинная кора и другие. Лекарственные вещества из этого растительного сырья были выделены давно, однако лишь через 50-100 лет химики определили их строение и приступили к их синтезу (хинин синтезировали в 1945 году, а морфин - в 1952 году).

Эмпирические попытки синтезировать лекарственные вещества, аналогичные природным, были предприняты значительно раньше. Они хоть и не привели к поставленной цели, однако открыли путь к целенаправленному синтезу лекарственных соединений.

Морфин и хинин оказались алкалоидами, содержащими азот. Их пытались синтезировать из сходного по химическим свойствам анилина. Но только после открытия Н. Н. Зининым в 1842 году способа получения анилина восстановлением нитробензола стало возможным производить его в промышленных масштабах и использовать в качестве сырья для синтетических производств. Развитию технологии синтетических продуктов значительно способствовали успехи, достигнутые органической химией на основе теории строения органических веществ, созданной в 1860 году А. М. Бутлеровым.

Расцвет синтетической органической химии привел к изучению физиологических свойств большого числа веществ, не встречающихся в природе. За два десятилетия с 1880 по 1900 год были введены в практику антипирин и аспирин. В 1888 году случайно открыли снотворное средство - сульфонал, в 1904 году открыли диэтилбарбитуровую кислоту, которую назвали вероналом.

Большим стимулом к поискам синтетических лекарственных веществ явилось выяснение в конце 19 века роли микроорганизмов в возникновении заболеваний. Еще в 16 веке люди заметили, что контакт влияет на распространение таких болезней, как малярия, тиф, чума. Однако только в 19 веке на это обратили пристальное внимание. Например, была доказана связь между заболеванием сибирской язвой и вызывающими его микроорганизмами. Луи Пастер объединил все эти данные. Он высевал патогенные микроорганизмы и установил, что чистая микробная культура может вызвать заболевание, аналогичное заболеванию организма, из которого эта культура была выделена. Приняв эту концепцию, ученые стали искать и создавать лекарственные вещества, убивающие патогенные микроорганизмы, а также внедрили асептические условия в хирургию.

Во второй половине 19 века труды Эрлиха заложили основы современной химиотерапии. В 1904 году был синтезирован первый синтетический гормон адреналин. После этого синтезировали многие витамины. Наивысшим этапом развития химиотерапии явилось получение сульфамидных препаратов и антибиотиков. Работы по изучению соединений мышьяка привели к открытию сальварсана - средства для лечения сифилиса. Эрлих обрабатывал спирохеты in vitro сальварсаном. После отмывки сальварсана спирохеты хоть и сохраняли свою подвижность, но не заражали животных. Эрлих это считал доказательством своей теории фиксации лекарственных веществ на хеморецепторах (так были названы группировки в живых клетках).

Было установлено, что физиологическое действие лекарственных веществ в общем зависит от их химической природы. Так, многие четвертичные аммониевые основания оказывают парализующее действие на двигательные нервы. Известны примеры общего сосудорасширяющего действия летучих нитритов, наркотическое действие хлорированных углеводородов и эфиров. Однако можно говорить только о широких общих эффектах, связанных с определенным химическим классом соединений, так как иногда их нет даже у очень близких веществ. Так, очень небольшие изменения в химическом строении могут приводить к глубокими изменениями в физиологическом действии. Например, кокаин оказывает сильное анестезирующее действие, у -кокаина нет этих свойств, а -эукаин, который по химическому строению стоит ближе к -кокаину, обладает анестезирующей активностью, подобной активности кокаина.

кокаин -кокаин -эукаин

Известны значительные различия в физиологической активности между стереоизомерами, например, d- и l-никотин, d- и l-адреналин и другие.

Таким образом, нет прямой зависимости между физиологической активностью органических соединений и их химическим строением, кроме широкого обобщения, что близкие по строению соединения могут оказывать физиологическое влияние на сходные структуры животного организма.

Промышленное производство синтетических лекарственных веществ начало развиваться успешно прежде во Франции и Англии, а с конца 19 века - в Германии, в основном из-за недостатка ценного растительного сырья и стремления заменить импортные природные вещества синтетическими. Исторически химико-фармацев-тическая промышленность возникла из попыток синтеза сложных природных соединений.

Современная химико-фармацевтическая промышленность носит характер крупного заводского производства синтетических лекарственных веществ. Энергонасыщенность, оборудование и применяемые методы химико-фармацевтических заводов, мало отличаются от предприятий других отраслей химической промышленности. Однако они имеют ряд особенностей. Наиболее важной из них является сравнительно небольшие объемы выпуска продукции (тонны, десятки тонн в год, реже - сотни тонн) при многообразии методов синтеза и многостадийности. Это приводит к низким выходам производства и высокой себестоимости продуктов. Для внедрения новых лекарственных средств необходима многолетняя научно-исследовательская работа, в результате которой после длительных испытаний на животных и в клинике из большого числа синтезированных веществ отбираются для выпуска лишь несколько самых эффективных.

Фармакология – это наука, изучающая действие лекарственных средств на живой организм. Лекарственные средства служат для устранения патологических (болезненных) явлений, поэтому они делятся по своему действию. Например, болеутоляющие, жаропонижающие, сосудорасширяющие и другие. Такая избирательность действия возможна, несмотря на тесную связь всех систем организма между собой, так как не все ткани проявляют одинаковую чувствительность к вводимому лекарственному средству. Особой чувствительностью обладает центральная нервная система, которая оказывает влияние на все органы. Особенно эффективны лекарственные средства при патологическом состоянии отдельных органов, то есть при нарушении регулирования со стороны центральной нервной системы. При нормальном состоянии организм более устойчив к действию различных фармакологических агентов.

Кроме специфичности действия лекарственные средства делятся на причинные и симптоматические. Первые действуют на причину болезни и пресекают ее. Например, противомикробные препараты поражают возбудителей инфекционных заболеваний. Вторые лекарственные средства устраняют лишь вызванные заболеванием отклонения от нормы, например, болеутоляющие средства. Наибольшее значение в медицине, конечно, имеют причинные лекарственные средства. Однако, и симптоматические препараты, создавая для организма нормальные условия функционирования, способствуют накоплению внутренних сил для борьбы с заболеваниями.

Все лекарственные средства являются чуждыми для организма и всегда более или менее ядовиты. Поэтому доза (масса) вводимого в организм лекарственного вещества для оказания лечебного действия должна быть по возможности минимальной. Лечебная доза С (кюративная) и максимальная доза, переносимая без вреда, T (толерантная) должны значительно различаться. Массовое отношение Т/С характеризует терапевтическую широту действия. Минимальное значение этого индекса - число 3, при меньшей терапевтической широте вещество считается ядовитым!

Для современных лекарственных средств отношение Т/С выражается трехзначными числами.

Как лечебные, так и токсические свойства отдельных лекарственных химических веществ зависят от их строения и наличия тех или иных функциональных групп. Зависят они и от того, являются ли соединения алифатическими, ароматическими или гетероциклическими. Установлено, например, что все наркотические препараты принадлежат к жирному ряду органических веществ, а антипиретические (жаропонижающие) - к ароматическому. Менее реакционноспособные, прочные соединения обычно менее токсичны.

Вопрос о качественном и количественном составе лекарственных препаратов, отпускаемых из аптек, очень важен для производителей и потребителей. Лекарственный препарат должен быть очень чистым, то есть состав и строение его должны максимально близко соответствовать химической формуле вещества.

Требования, гарантирующие пригодность вещества в качестве лекарственного средства, в отношении его чистоты и устанавливающие допустимое содержание примесей и методы их определения, а также правила хранения и максимальную лечебную дозу, изложены в сборнике государственных стандартов на лекарственные вещества и препараты, называемом Фармакопеей. Украинский государственный стандарт называется - аналитический нормативный документ (АНД).

Принцип классификации лекарственных средств является одним из наиболее трудных вопросов при изложении курса технологии лекарственных веществ. Эта классификация должна отражать основные качества и целевое назначение лекарственных веществ - их фармакологическое действие и лечебный эффект. Но поскольку эти вещества являются продуктами химического синтеза, следует также систематизировать их по химическому составу и строению. Сочетание лечебного и химического принципов классификации веществ затруднительны, так как сходные по химическому строению вещества часто обладают различными лечебными свойствами и, наоборот, вещества различного строения могут вызывать одинаковый фармакологический эффект и применяются для лечения одних и тех же заболеваний.

Поэтому обычно применяют комбинированную химико-терапевтическую классификацию, где сходный фармакологический эффект является показателем, объединяющим основное лекарственное вещество с его аналогами и заменителями, часто имеющими иное строение. На этом основании рассмотрим химико-фармацевтические вещества по следующей классификации:

1 Витамины

2 Биогенные амины

3 Нейрофармакологические и психотропные вещества

4 Сердечнососудистые препараты

5 Местноанестезирующие средства

6 Фторсодержащие лекарственные вещества

7 Антисептические препараты

8 Анальгетики и противоопухолевые препараты

9 Антибиотики