Технологическая схема

Технологическая схема до некоторой степени определяет аппаратурное оформление производственного процесса. Однако окончательное представление об оборудовании производства можно получить лишь из аппаратурной схемы, которая указывает не только типы устанавливаемого оборудования, но и его относительное высотное расположение, степень использования самотека, способ подачи сырья и материалов.

Характерной чертой технологических методов получения полупродуктов является наличие одной основной химической реакции для перехода от сырья или от одного полупродукта к следующему, а также общность методов проведения этих реакций для различных видов сырья. При изучении технологии синтетических лекарственных веществ целесообразно сначала рассмотреть методы получения полупродуктов, при которых в исходную молекулу сырья вводятся отдельные атомы или группы атомов, а затем методы, вносящие изменения в функциональные группы органических соединений и, в конце концов, методы, приводящие к изменению скелета молекулы продукта.

Поэтому общие методы получения полупродуктов рассмотрим в такой последовательности:

1. Галогенирование

2. Сульфирование

3. Нитрование

4. Восстановление

5. Окисление

6. Диазотирование

7. Алкилирование

8. Ацилирование

9. Конденсации.

1 Основные типы химических реакций в синтезе лекарственных веществ

1.1 Процессы галогенирования

Галогенированием называется процесс введения галогена в молекулу органического вещества. В зависимости от вводимого галогена этот тип реакций называется соответственно фторированием, хлорированием, бромированием и йодированием.

Галогенпроизводные являются биологически активными веществами. Галогенпроизводные алифатического ряда обладают наркотическими свойствами, а ароматического – проявляют антимикробные свойства. Они все токсичны. Токсичность увеличивается с увеличением числа атомов галогена в молекуле соединения, поэтому такие соединения используются при получении препаратов для борьбы с вредителями сельского хозяйства.

Галогенопроизводные применяются и в качестве лекарственных средств (хлороформ, йодоформ), но главным образом их используют как полупродукты для синтеза различных химфармпрепаратов, не содержащих галоген. Здесь галоген участвует лишь в промежуточных реакциях.

С повышением порядкового номера галогена процесс галогенирования постепенно затрудняется. Так, если фтор реагирует с предельными углеводородами взрывообразно, а хлор достаточно энергично, то бром действует значительно слабее, а йод практически совсем не вступает в реакцию.

Фтор реагирует с органическими веществами слишком энергично. Поэтому он может применяться, только будучи разбавленным каким-либо инертным газом или в среде инертного растворителя (ССl₄). Фтор образует очень прочные соединения, поэтому не находит применения в технологии полупродуктов, но используется в других отраслях промышленности. Так дифтордихлорметан CF₂Cl₂ – фреон-12 применяется как хладагент в холодильных машинах. Широкое применение находят перфторуглероды, они образуются из предельных углеводородов путем замещения всех атомов водорода фтором. Это высокопрочные соединения, выдерживающие нагревание до 500⁰С без разложения. Они применяются в качестве инертных растворителей, синтетических пластмасс (фторопласты), диэлектриков.

Таким образом, наиболее прочными и наименее реакционно-способными полупродуктами являются хлорпроизводные, активнее их бромопроизводные и наиболее реакционно-способные и непрочные – йодопроизводные.

Наиболее часто в технологии полупродуктов используются хлорпроизводные. Это объясняется тем, что хоть хлорпроизводные и наименее реакционно-способные полупродукты, но введение хлора, активно реагирующего с органическими соединениями, удобнее, дешевле и доступнее любого другого. Кроме того, хлорпроизводные часто являются достаточно реакционно-способными. Бром и йод используют лишь в особых случаях и когда они должны присутствовать в конечном продукте.

В технологии химфармпрепаратов чаще всего применяются такие галогенирующие средства:

М олекулярный хлор. В отсутствие влаги хлор с железом не реагирует, поэтому его хранят и транспортируют в стальных баллонах (10 и 20 л) и цистернах в жидком состоянии под давлением. Наиболее энергично реагирует атомарный хлор в момент выделения. Его получают окислением хлористого водорода с помощью перманганата калия в кислой среде:

Применяется молекулярный хлор обычно для замещения атомов водорода в алифатических радикалах или в ароматическом цикле, а также для присоединения к ненасыщенным алифатическим углеводородам

RH_x + xCl₂ RCl_x + xHCl

(замещение)

(присоединение)

Получающаяся по окончании хлорирования масса оказывается насыщенной хлористым водородом и не вступившим в реакцию хлором. Для их удаления обычно применяют продувку реакционной массы воздухом. Для быстрого снятия избытка хлора в реакционную массу пропускают сернистый газ или добавляют бисульфит натрия

.

Хлористый водород HCl. Как в газообразном состоянии, так и в форме водного раствора (соляная кислота) или раствора в органическом растворителе он применяется для введения хлора на место спиртового гидроксила

для присоединения к ненасыщенным алифатическим соединениям (гидрохлорирование)

а также для получения солянокислых солей (хлоргидратов) органических веществ основного характера. С парафинами и ароматическими углеводородами он не реагирует.

Треххлористый фосфор PCl₃ применяется в безводных условиях (полная сухость реактивов и аппаратуры) для введения хлора на место кислотного гидроксила, то есть для получения хлорангидридов органических кислот, в основном низших.

Пятихлористый фосфор PCl₅ также используется для получения хлорангидридов кислот:

RCOOH + PCl₅  RCOCl + POCl₃ + HCl

Водой он разлагается последовательно с образованием сначала POCl₃, а затем ортофосфорной кислоты:

PCl₅ + H₂O  POCl₃ + 2HCl

POCl₃ + 3H₂O  PO(OH)₃ + 3HCl

Хлорокись фосфора POCl₃ в безводной среде служит тем же целям, что и PCl₃, однако действует энергичнее и поэтому используется для получения хлорангидридов более сложных (высокомолекулярных) кислот.

Галогениды фосфора неудобны тем, что реакционная смесь загрязняется нелетучими фосфорными кислотами.

Этого недостатка нет у тионила хлористого SOCl₂, который используется, как и POCl₃, однако образует лишь газообразные продукты (HCl и SO₂), легко удаляемые из реакционной массы. Поэтому он также применяется в органическом синтезе для удаления следов влаги в реакционной массе и для дегидратирования органических соединений.

Со спиртами и фенолами он образует сложные эфиры сернистой кислоты:

Все перечисленные хлорангидрирующие средства растворимы без разложения в безводных органических растворителях, не содержащих окси– и аминогрупп: бензоле, толуоле, дихлорэтане, хлороформе, четыреххлористом углероде. Хранят и транспортируют жидкие галогениды фосфора и SOCl₂ в стеклянных бутылях или освинцованных бочках.

Фосген COCl₂ (хлорангидрид угольной кислоты) очень ядовитый тяжелый газ, используется для получения хлорангидридов кислот, а также применяется в многочисленных синтезах, где могут участвовать в реакциях как один, так и оба атома хлора. Фосген образует лишь газообразные побочные продукты реакции:

Хранят и транспортируют фосген в сжиженном состоянии в стальных баллонах.

Хлорсульфоновая кислота HO-SO₂Cl (хлористый сульфонил) - неполный хлорангидрид серной кислоты – тяжелая жидкость, дымится на воздухе:

Она применяется для прямого получения хлорангидридов ароматических сульфокислот ArSО₂Cl

а также хлорангидридов органических кислот, как и другие хлорангидрирующие средства.

Хлорсульфоновая кислота не реагирует с железом, поэтому ее хранят и транспортируют в стальных бочках.

Для введения брома в органическую молекулу применяют следующие средства: молекулярный бром, бромистый водород, трехбромистый и пятибромистый фосфор. Их применяют в тех же случаях, что и соответствующие соединения хлора.