1.3. Классификация аллергических реакций

Условно все реакции гиперчувствительности в зависимости от дли­тельности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном (Р.Кук,1930) и возникновением внешних (клинических) про­явлений аллергической реакции делятся на три типа:

1. Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ) - развиваются в течение 15-20 мин (или раньше).

2. Поздние (отсроченные) аллергические реакции ГНТ - развивают­ся в течение 4-6 ч.

3. Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа - ГЗТ) — развиваются в течение 48 - 72 ч.

В настоящее время широкое распространение получила классификация, предложенная П. Джеллом и Р. Кумбсом в 1969 г. и основанная на патогенетическом принципе. Согласно этой классификации в зависимости от механизма иммунной реакции выделяют четыре основных типа аллергических реакций:

I тип, к которому относятся аллергические реакции немедленного типа, включает 2 подвида:

1) реагиновый, связанный с выработкой антител IgE-класса и лежащий в основе атопических заболеваний;

2) анафилактический, обусловленный в основном IgG4-антителами и наблюдающийся при анафилактическом шоке.

II тип — цитотоксический, связан с образованием IgG (кроме IgG4)- и IgM-антител к детерминантам, имеющимся на собственных клетках. По этому типу протекают некоторые гематологические заболевания, например аутоиммунная гемолитическая анемия, миастения и др.

III тип — иммунокомплексный, связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG- или IgM-антителами и с повреждающим действием этих комплексов на ткани организма. По этому типу развиваются, например, сывороточная болезнь, анафилактический шок и др.

IV тип - клеточно-опосредованный (другое название - гиперчувстви-тельность замедленного типа, ГЗТ), связан с образованием сенсибилизированных лимфоцитов (Т-эффекторов). По этому типу развиваются: аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата и др.

1.4. Общий патогенез аллергических реакции

Независимо от того, к какому типу относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.

I. Иммунная стадия— длится от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации.

II. Патохимическая стадия — включается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением большого количества биологически активных ве­ществ.

III. Патофизиологическая стадия— характеризуется нарушением функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреж­дения под влиянием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой во время патохимической стадии.

1.5. Аллергические реакции I типа (реагиновый тип аллергии)

Рис. 1. Патогенез аллергических реакций типа I.

Обусловлен образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имеющих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксироваться к клеткам того же вида животного, от которого они получены. При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных фер­ментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главно­го комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент рас­познавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины. Интерлейкин-4 реализует две важные функции:

1. Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преиму­щественно IgE;

2. Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепто­ров к Fc-фрагменту IgE.

Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немедленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: происходит "наработка" специфических IgE (гомоцитотропных антител, или реагинов и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.

Стадия биохимических реакций. При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE (причем, очень важно, чтобы аллерген был опре­деленной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab-фрагменты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др. аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молеку­лярную массу в пределах 10—70 кD. Антигены (аллергены) массой ме­нее 10 кD, если они не полимеризованы, не в состоянии связать две моле­кулы IgE на поверхности базофилов и тучных клеток, а значит и не спо­собны "включить" аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 кD не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях.

Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к:

а) активации тромбоцитов с выделением серотонина;

б) активации комплемента с образованием анафилотоксинов - СЗа и СЗа, активации гемостаза;

в) выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;

г) усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности ПГ F2).

Таблица 1.

Основные группы медиаторов аллергических реакций типа I и их эффекты

Хемотаксический эффект ECF NCF ФНО альфа Лейкотриен В4 Кинины Повышение проницаемости сосудов Гистамин Серотонин Лейкотриены С4,Д4 Изменение тонуса стенок сосудов Аденозин Гистамин Серотонин ПГ Е2,I2,D2 Кинины

Повышение тонуса ГМК Гистамин, серотонин Лейкотриены В4,С4,Д4 Тромбоксан А2 Кинины Регуляция межклеточных взаимодействий ФНО альфа ИЛ(1,2,3,4,5,6, GM-CSF Γ-ИФН,хемоксины Цитотоксическое /цитолитическое действие: Гидролазы, арилсульфатаза ФНО альфа Активные формы кислорода Свободные радикалы, липопероксидные соединения

Примечание: ECF-фактор хемотаксиса эозинофилов, NCF- фактор хемотаксиса нейтрофилов, GM-CSF- колиниестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов

Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции I типа делят на преформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфолипазы А₂ при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны клеток.

Участие эозинофилов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями.

1. Из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки, пероксидаза, ейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.

2. Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы:

а) гистаминазы — разрушающей гистамин;

б) арилсульфатазы — способствующей инактивации лейкотриенов;

в) фосфолипазы D — нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор;

г) простагландина Е — снижающего выделение гистамина.

На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфо-липазы D, простагландина Е₂ способствует подавлению функции ме­диаторов, высвободившихся на первом этапе.

III. Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (волдырь + гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто немедленный тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10—20 мин в виде характерных вздутий (пузырей). В ней преобладает влияние первичных медиаторов.

Поздняя стадия аллергической реакции наблюдается через 2–6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она развивается к моменту исчезновения эритемы и волдыря, характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое рассасывается в течение 24—48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами.

Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и в секретах.

Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:

1) в ходе III стадии удаляется повреждающее начало – аллерген. Антитела и комплемент обеспечивают инактивацию и удаление аллергена. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение энзимов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;

2) благодаря, в первую очередь, ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.