- •1.1. Определение и характеристика
- •1.2. Состав микрофлоры основных биотопов человека
- •2. Факторы патогенности анаэробных микроорганизмов
- •2.1. Роль анаэробной эндогенной микрофлоры в патологии человека
- •3. Основные формы анаэробной инфекции
- •3.1. Плевролегочная инфекция
- •3.2. Диабетическая инфекция стопы
- •3.3. Бактериемия и сепсис
- •3.4. Столбняк
- •3.5. Диарея
- •3.6. Хирургическая анаэробная инфекция ран и мягких тканей
- •3.7. Газообразующая инфекция мягких тканей
- •3.8. Клостридиальный мионекроз
- •3.9. Медленно развивающаяся некротическая раневая инфекция
- •3.10. Внутрибрюшинная инфекция
- •3.11. Характеристика экспериментальных анаэробных абсцессов
- •3.12. Псевдомембранозный колит
- •3.13. Акушсрско-гинеколошческие инфекции
- •3.14. Анаэробная инфекция у онкологических больных
- •4. Лабораторная диагностика
- •4.1. Исследуемый материал
- •4.2. Этапы исследования материала в лаборатории
- •4.3. Прямое исследование материала
- •4.4. Способы и системы для создания анаэробных условий
- •4.5. Питательные среды и культивирование
- •Т а б л и ц а 7. Среды рекомендуемые для первичного выделения анаэробных микроорганизмов
- •Т а б л и ц а 8. Селективные агенты для облигатных анаэробов
- •5. Антибактериальная терапия анаэробной инфекции
- •5.1. Характеристика основных антимикробных препаратов, используемых при лечении анаэробной инфекции
- •5.2. Комбинации бэта-лактамных препаратов и ингибиторов бэта-лактамазы
- •5.3. Клиническое значение определения чувствительности анаэробных микроорганизмов к антимикробным препаратам
- •6. Коррекция микрофлоры кишечника
- •7. Заключение
5. Антибактериальная терапия анаэробной инфекции
Антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов возникли и стали распространяться сразу после широкого внедрения антибиотиков в клиническую практику. Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам сложны и разнообразны. Они классифицируются на первичные и приобретенные. Приобретенная устойчивость формируется под действием лекарственных препаратов. Основными путями ее формирования являются следующие: а) инактивация и модификация препарата ферментными системами бактерий и перевод его в неактивную форму; б) снижение проницаемости поверхностных структур бактериальной клетки; в) нарушение механизмов транспорта в клетку; г) изменение функциональной значимости мишени для препарата. Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов связаны с изменениями на генетическом уровне: 1) мутациями; 2) генетическими рекомбинациями. Чрезвычайно важное значение играют механизмы внутри и межвидовой передачи внехромосомных факторов наследственности - плазмид и транспозонов, контролирующих устойчивость микроорганизмов к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам (13, 20, 23, 33, 39). Сведения об антибиотикорезистентности анаэробных микроорганизмов получены как из эпидемиологических, так и из генетических/ молекулярных исследований. Эпидемиологические данные указывают, что примерно с 1977 года отмечается повышение устойчивости анаэробных бактерий к нескольким антибиотикам: тетрациклину, эритромицину, пенициллину, ампициллину, амоксициллину, тикарциллину, имипенему, метронидазолу, хлорамфениколу и др. Примерно 50% бактероидов устойчивы к пенициллину G и тетрациклину.
При назначении антибактериальной терапии смешанной аэробно-анаэробной инфекции необходимо ответить на ряд вопросов: а) где локализуется инфекция?; б) какие микроорганизмы наиболее часто вызывают инфекции данной области?; в) какова тяжесть заболевания?; г) какие имеются клинические показания для применения антибиотиков?; д) какова безопасность применения данного антибиотика?; е) какова его стоимость?; ж) какова его антибактериальная характеристика?; з) какова средняя длительность применения препарата для достижения излеченности?; и) проникает ли он через гематоэнцефалический барьер?; к) как он влияет на нормальную микрофлору?; л) нужны ли дополнительные антимикробные препараты для лечения данного процесса?
5.1. Характеристика основных антимикробных препаратов, используемых при лечении анаэробной инфекции
П е н и ц и л л и н ы. Исторически пенициллин G широко использовался для лечения смешанных инфекций. Однако анаэробы, особенно бактерии группы Bacteroides fragilis, обладают способностью продуцировать бэта-лактамазу и разрушать пенициллин, что снижает его терапевтическую эффективность. Он обладает низкой или средней токсичностью, незначительным эффектом на нормальную микрофлору, но имеет слабую активность в отношении анаэробов, продуцирующих бэта-лактамазу, кроме того, он имеет ограничения в отношении аэробных микроорганизмов. Полусинтетические пенициллины (нафлацин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин) менее активны и являются неадекватными для лечения анаэробной инфекции. Сравнительное рондомизированное исследование клинической эффективности пенициллина и клиндамицина для лечения легочных абсцессов показало, что при использовании клиндамицина у больных сокращался период лихорадки и выделения мокроты до 4.4 против 7.6 дней и до 4.2 против 8 дней соответственно. В среднем 8 (53%) из 15 больных, леченных пенициллином, были вылечены, тогда как при лечении клиндамицином все 13 больных (100%) были излечены. Клиндамицин эффективнее, чем пенициллин, при лечении больных с анаэробным легочным абсцессом. В среднем эффективность применения пенициллина составила около 50-55%, а клиндамицина - 94-95%. Одновременно отмечено присутствие в материале микроорганизмов устойчивых к пенициллину, что обусловило частую причину неэффективности пенициллина и одновременно показало, что клиндамицин является препаратом выбора для терапии в начале лечения.
Т е т р а ц и к л и н ы. Тетрациклины также характеризуются низ-
кой токсичностью и минимальным эффектом на нормальную микрофлору. Тетрациклины ранее также были препаратами выбора, так как практически все анаэробы были чувствительны к ним, но начиная с 1955 года отмечается нарастание устойчивости к ним. Доксициклин и моноциклин являются более активными из них, однако значительное число анаэробов также являются устойчивыми к ним.
Х л о р а м ф е н и к о л. Хлорамфеникол оказывает значительное действие на нормальную микрофлору. Этот препарат исключительно эффективен в отношении бактерий группы В. fragilis, хорошо проникает в жидкости и ткани организма, обладает средней активностью в отношении других анаэробов. В связи с этим он использовался как препарат выбора для лечения угрожающих жизни заболеваний, особенно с вовлечением центральной нервной системы, так как легко проникают через гематоэнцефалический барьер. К сожалению, у хлорамфеникола имеется ряд недостатков (дозозависимое угнетение кроветворения). Кроме того, он может вызывать идиосенкратическую дозонезависимую апластическую анемию. Некоторые штаммы С. perfringens и В. fragilis способны редуцировать p-нитро группу хлорамфеникола и избирательно инактивировать его. Некоторые штаммы В. fragilis обладают высокой устойчивостью к хлорамфениколу, так как продуцируют ацетилтрансферазу. В настоящее время применение хлорамфеникола для лечения анаэробной инфекции существенно снизилось в силу как боязни развития побочных гематологических эффектов, так и появления многих новых, эффективных препаратов.
К л и н д а м и ц и н. Клиндамицин является 7(S)-хлор-7-дезоксипроизводным линкомицина. Химическая модификация молекулы линкомицина привела к появлению нескольких преимуществ: лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта, восьмикратное повышение активности против аэробных грамположительных кокков, расширение спектра активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий, а также простейших (токсоплазм и плазмодиев). Терапевтические показания к применению клиндамицина достаточно широки (Табл. 10).
Грамположительные бактерии. Рост более 90% штаммов S. aureus ингибируется в присутствии клиндамицина в концентрации 0.1 мкг/мл. В концентрациях, которые легко могут быть достигнуты в сыворотке, клиндамицин активен в отношении Str. pyogenes, Str. pneumonie, Str. viridans. К клиндамицину чувствительно и большинство штаммов дифтерийной палочки. В отношении грамотрицательных аэробных бактерий клебсиелл, кишечной палочки, протея, энтеробактера, шигелл, серрации, псевдомонас этот антибиотик неактивен. Грамположительные анаэробные кокки, в том числе все виды пептококков, пептострептококков, а также пропионобактерии, бифидумбактерии и лактобациллы, в целом высокочувствительны к клиндамицину. Чувствительны к нему и клинически значимые клостридии- С. perfringens, С. tetani, а также другие клостридии, часто обнаруживаемые при внутрибрюшинных и тазовых инфекциях.
Т а б л и ц а 10. Показания к применению клиндамицина
Биотоп
|
Заболевание
|
Верхние дыхательные пути
|
Тонзиллит, фарингит, синусит, отит среднего уха, скарлатина
|
Нижние дыхательные пути
|
Бронхит, пневмония, эмпиема, абсцесс легкого
|
Кожа и мягкие ткани
|
Пиодермия, фурункулы, целлюлиты, импетиго, абсцессы, раны
|
Кости и суставы
|
Остеомиелиты, септический артрит
|
Органы таза
|
Эндометрит, целлюлит, инфекции влагалищной манжетки, тубоовариальные абсцессы
|
Полость рта
|
Абсцесс пародонта, периодонит
|
Септицемия, эндокардит
|
|
Грамотрицательные анаэробы - бактероиды, фузобактерии и вейлонеллы - являются высокочувствительными к клиндамицину. Он хорошо распределяется во многих тканях и биологических жидкостях, так что в большинстве из них достигаются существенные терапевтические концентрации, однако через гематоэнцефалический барьер не проникает. Особый интерес представляют концентрации препарата в миндалинах, легочной ткани, аппендиксе, фаллопиевых трубах, мышцах, коже, костях, синовиальной жидкости. Клиндамицин концентрируется в нейтрофилах и макрофагах. Альвеолярные макрофаги концентрируют клиндамицин внутриклеточно (через 30 минут после введения концентрация превышает внеклеточную в 50 раз). Он повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулирует хемотаксис, подавляет продукцию некоторых бактериальных токсинов.
М е т р о н и д а з о л. Это химиотерапевтический препарат характеризуется очень низкой токсичностью, является бактерицидным в отношении анаэробов, не инактивируется бэта-лактамазами бактероидов. Высокочувствительными к нему являются бактероиды, однако определенные анаэробные кокки и анаэробные грамположительные бациллы могут быть устойчивыми. Метронидазол неактивен в отношении аэробной микрофлоры и при лечении интраабдоминального сепсиса его необходимо комбинировать с гентамицином или некоторыми аминогликозидами. Может вызывать транзиторную нейтропению. Комбинации метронидазол-гентамицин и клиндамицин-гентамицин не различаются по эффективности в терапии серьезных интраабдоминальных инфекций.
Ц е ф о к с и т и н. Этот антибиотик относится к цефалоспоринам, имеет низкую и среднюю токсичность и, как правило, не инактивируется бэта-лактамазой бактероидов. Хотя имеются сведения о случаях выделения устойчивых штаммов анаэробных бактерий, обусловленных наличием антибиотикосвязывающих белков, снижающих транспорт препарата в бактериальную клетку. Устойчивость бактерий группы В. fragilis к цефокситину колеблется от 2 до 13%. Он рекомендуется для лечения абдоминальной инфекции средней тяжести.
Ц е ф о т е т а н. Этот препарат более активен в отношении грамотрицательных анаэробных микроорганизмов в сравнении с цефокситином. Однако установлено, что примерно от 8% до 25% штаммов В. fragilis являются устойчивыми к нему. Он эффективен в лечении гинекологических и абдоминальных инфекций (абсцессы, аппендициты).
Ц е ф м е т а з о л. Он подобен по спектру действия на цефокситин и цефотетан (более активен, чем цефокситин, но менее активен, чем цефотетан). Может быть использован для лечения легких и средней тяжести инфекций.
Ц е ф а п е р а з о н. Характеризуется низкой токсичностью, более высокой активностью в сравнении с тремя вышеприведенными препаратами, но к нему выявлено от 15 до 28% устойчивых штаммов анаэробных бактерий. Ясно, что он не относится к препаратам выбора для лечения анаэробной инфекции.
Ц е ф т и з о к с и м. Является безопасным и эффективным препаратом при лечении инфекций ног у больных диабетом, травматического перитонита, аппендицита.
М е р о п е н е м. Меропенем - новый карбапенем, который метилирован в положении 1, характеризуется устойчивостью к действию почечной дегидрогеназы 1, которая разрушает его. Он примерно в 2-4 раза активнее имипенема в отношении аэробных грамотрицательных организмов, включая представителей энтеробактерий, гемофилюс, псевдомонас, нейссерий, но имеет несколько меньшую активность против стафилококков, некоторых стрептококков и энтерококков. Его активность в отношении грамположительных анаэробных бактерий подобна активности имипенема.