Саркоидоз

Болезни и возбудители

232

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения сароидоза

В данном обзоре литературы представлены

ных саркоидозом (лечение или активное наблю

подходы к лечению саркоидоза на основании су

дение) с учетом влияния фармакотерапии на те

ществующих гипотез его этиопатогенеза. К ним

чение заболевания и возможности развития не

относятся: влияние на гранулематозное воспале

желательных лекарственных реакций. Также рас

ние (терапия глюкокортикоидами, цитостатика

сматриваются нетрадиционные подходы к лече

ми, противомалярийными препаратами, несте

нию саркоидоза, при этом подчеркивается необ

роидными противовоспалительными средства

ходимость проведения дополнительных контро

ми); влияние на вторичный иммунодефицит;

лируемых исследований их эффективности и бе

борьба с оксидативным стрессом; влияние на ан

зопасности. Предлагается интегральная система

тигенные триггеры; нормализация питания и об

наблюдения за больными саркоидозом.

раза жизни; уменьшение ятрогенных влияний.

Ключевые слова: саркоидоз, патогенез,

Указывается на необходимость взвешенного

лечение, глюкокортикоиды.

подхода при определении тактики ведения боль

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения саркоидоза

233

Саркоидоз – относительно доброкачественный

вырабатывают цитокины (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8,

системный гранулематоз неизвестной этиологии.

ИЛ 15, ФНО α, ИФН γ, ГМ КСФ) и хемокины

С тех пор, как в январе 1869 г. рабочий угольного

(RANTES, макрофагальный воспалительный белок

причала обратился к известному английскому вра

1α, ИЛ 16) локально, что приводит к скоплению

чу, патологу и ученому Джонатану Хатчинсону в

Th1 клеток в месте развития воспаления и способ

госпиталь кожных болезней с жалобами на пурпур

ствует образованию гранулём в лёгких [3]. Приме

ные пятна на коже, прошло более 130 лет. Колхи

нение препаратов, подавляющих клеточные иммун

цин, магнезия, мышьяк, кислая микстура с желе

ные реакции при саркоидозе, ставит своей целью

зом, йодид калия и простая щелочная микстура не

подавление неконтролируемого гранулематозного

помогли тогда больному с «папиллярным псориа

воспаления. Исходя из этой наиболее распростра

зом» (именно так Хатчинсон назвал кожные прояв

ненной точки зрения, основу лечения саркоидоза

ления саркоидоза).

составляют системные ГКС, которые используются

В наши дни вопрос о лечении саркоидоза остаёт

с этой целью уже около 50 лет.

ся открытым. Оптимизм и уверенность в примене

Классик отечественного «учения о саркоидозе»

нии системных глюкокортикостероидов (ГКС), бы

академик А.Г. Хоменко рекомендовал назначение

товавшие с начала их применения в середине ХХ

20–40 мг преднизолона в течение 2–3 мес, затем по

века [1], сменили критические обзоры Кохрейнов

степенное снижение дозы в течение 3–4 мес по 1/4

ских экспертов, которые, опираясь на методы дока

таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед),

зательной медицины, показывают, что в настоящее

затем поддерживающие дозы 5–10 мг в течение от

время нет убедительных доказательств, что ГКС ка

нескольких месяцев до 1–1,5 лет [4]. В последних

ким либо образом меняют естественное течение

рекомендациях для врачей, разработанных в НИИ

саркоидоза и предотвращают прогрессирование за

фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова

болевания [2].

[5], предлагается применять преднизолон внутрь

До настоящего времени нет согласия в вопросе о

ежедневно или через день с начальной дозы

сроках начала и длительности медикаментозной те

0,5 мг/кг/сут с последующим снижением на 5 мг

рапии саркоидоза. Наиболее часто авторы сходятся

каждые 6–8 нед в течение 36–40 нед. Мнения о ре

в следующем: лечить саркоидоз необходимо при по

жимах дозирования глюкокортикоидов варьируют.

ражении жизненно важных органов (сердце, нерв

Так, по мнению основателя Всемирной ассоциации

ная система, глаза) и при выраженном прогрессиро

по саркоидозу G. Rizzato и соавт. для лучшего про

вании процесса (нарастание изменений, снижение

гноза заболевания начальный курс лечения предпо

диффузионной способности лёгких, вовлечение в

чтительнее проводить невысокими дозами предни

процесс новых органов и систем). При бессимптом

зона – около 10 мг/сут [6]. Большинство исследова

ном течении, компенсированном состоянии паци

телей считают, что для достижения стабильного

ента без прогрессирования можно оставить больно

клинического эффекта и снижения частоты реци

го без лечения при тщательном наблюдении.

дивов длительность применения гормонов должна

Подходы к лечению саркоидоза очень разнооб

составлять не менее 9–10 мес [7]. Результаты на

разны, они отражают неоднозначность понимания

блюдения в течение 20 лет за 2840 пациентами в

этиологии и патогенеза этого заболевания, основы

клинике Российской медицинской академии после

ваются на гипотезах и анализе накопленных сведе

дипломного образования Минздрава России и в

ний, то дополняя, то противореча друг другу.

Центральной клинической больнице Министерства

Применение препаратов, исходя

путей сообщения России (Москва) показали, что

применение преднизолона короткими курсами

из концепции подавления

(до 4 мес) приводит к реактивации процесса в 79%

гранулематозного воспаления

случаев [8].

Глюкокортикоиды. В упрощённом варианте па

Сотрудник отделения пульмонологии и неот

тогенез саркоидоза выглядит следующим образом.

ложной терапии медицинского университета Юж

Саркоидная гранулёма образуется в ответ на перси

ной Каролины (США) М.F. Judson [9] предложил

стирующий и, вероятно, мало деградирующий ан

выделять 6 фаз в лечении саркоидоза ГКС:

тигенный стимул, который индуцирует локальный

• начальная доза для контроля воспалительного

Th1 клеточный иммунный ответ с вовлечением не

процесса;

скольких типов иммунокомпетентных клеток. Эти

• снижение начальной дозы до поддерживаю

клетки имеют склонность к экспрессии генов α и β

щей, которая продолжает подавлять воспаление, но

цепей рецепторов Т клеток (T cell receptor – TCR).

снижает риск нежелательных реакций, характер

Вследствие хронической стимуляции макрофаги

ных для ГКС;

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

Болезни и возбудители

234

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения сароидоза

• продолжение терапии поддерживающей дозой

развивающихся при назначении этих препаратов

ГКС до принятия решения об их отмене;

нежелательных реакций, которые необходимо

• отмена ГКС;

сопоставить с тяжестью проявлений самого сарко

• наблюдение за возможным появлением реци

идоза.

дива;

Ингаляционные ГКС пока можно отнести к пре

• лечение рецидивов.

паратам, требующим изучения при назначении их

Точка зрения о сроках применения ГКС и пока

при саркоидозе. Отмечена целесообразность после

заниях к ним за последнее время существенно из

довательного и комбинированного применения ин

менилась. Если ранее при выявлении саркоидоза

галяционных и системных ГКС при II и III стадии

почти сразу назначали преднизолон в сочетании с

саркоидоза [16]. Однако в соответствии с критери

химиопрофилактикой изониазидом [10], то в насто

ями доказательной медицины рекомендовать тера

ящее время появляется все больше данных за то,

пию ингаляционными ГКС в качестве базисного ле

что системные ГКС показаны только при тяжёлом

чения этого заболевания в настоящее время преж

прогрессирующем саркоидозе, сопровождающемся

девременно [17].

выраженными лёгочными и внелёгочными прояв

Иммунодепрессанты и цитостатики. Мето#

лениями. Ответ на терапию преднизолоном обычно

трексат – противоопухолевый препарат из группы

становится видимым через 4–12 нед. При отсутст

антиметаболитов – антагонист фолиевой кислоты,

вии у пациента ответа на системные ГКС спустя

обладает противовоспалительными и иммуносу

3–4 мес от начала лечения продолжение их приме

прессивными свойствами. При его применении в

нения является нецелесообразным [11]. D.G. James,

малых дозах (5–15 мг 1 раз в неделю в течение

один из мировых экспертов по вопросам интерсти

6–24 мес), в которых он хорошо переносится, целе

циальных заболеваний органов дыхания, достаточ

сообразно снижение дозы ГКС у больных с хрони

но давно предложил использовать следующие по

ческим саркоидозом [18]. При тяжёлом саркоидоз

казания к применению ГКС при саркоидозе: пора

ном ирите у детей еженедельное применение мето

жение глаз, нарастающее ухудшение рентгенологи

трексата по 7,25–12,5 мг/м2 внутрь в среднем в те

ческой картины, одышка, персистирующая гипер

чение 28,8 мес позволило взять под контроль воспа

кальциурия, обезображивающие поражения кожи,

лительный процесс и снизить дозу ГКС [19]. В ли

поражение нервной системы и нарушение функции

тературе имеется много описаний отдельных кли

слюнных желез [12].

нических случаев успешного применения метот

Доказано, что ГКС могут приводить к времен

рексата при рефрактерном к ГКС саркоидозе. В на

ной ремиссии гранулематозного воспаления, но не

шей клинике имеется успешный опыт несравни

влияют на формирование фиброза [13]. Некоторые

тельного контролируемого применения метотрек

исследователи считают, что больных саркоидозом с

сата у 4 пациентов с хроническим саркоидозом

впервые выявленными ограниченными изменения

II–III стадии.

ми в виде опухолевидного увеличения всех лимфа

В настоящее время продолжаются пилотные ис

тических узлов грудной полости, преимущественно

следования клинической эффективности при сар

корней легких и с нормальной функцией внешнего

коидозе как в качестве монотерапии, так и в комби

дыхания, можно не лечить и наблюдать в течение

нации с ГКС для снижения дозы последних, таких,

1 года [14]. Назначение ГКС в ранние сроки после

как азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил,

выявления саркоидоза дает скорее плохие отдалён

циклоспорин, микофенолат мофетил (иммуноде

ные результаты, чем пользу; у лиц со средней про

прессант, представляющий собой морфолинэтило

должительностью саркоидоза их эффект близок к

вый эфир микофеноловой кислоты, продуцируе

нейтральному; и только пациенты с хроническим

мой Penicillium stoloniferum) [20].

прогрессирующим саркоидозом, по данным относи

Лучевая терапия. В онкорадиологическом от

тельно длительных наблюдений, хорошо реагируют

делении клиники Кливленда (США) проходили

на такое лечение [15]. В то же время существуют и

лечение 3 пациентов с нейросаркоидозом. В качест

иные мнения. Так, С.Е. Борисов и соавт. не считают

ве метода лечения рефрактерного к ГКС нейросар

саркоидоз заболеванием, склонным к спонтанной

коидоза им было назначено облучение головы. Бы

ремиссии, поскольку в течение 3 мес наблюдения за

ло отмечено, что даже низкие дозы облучения могут

998 пациентами с саркоидозом спонтанная клини

быть достаточно эффективными [21].

ко рентгенологическая регрессия имела место

Противомалярийные препараты. А.Г. Хомен

только у 9,9% больных [5].

ко относил хлорохин (делагил) и гидроксихлоро

Завершая обсуждение системных ГКС, необхо

хин (плаквенил) к малым иммунодепрессантам и

димо вспомнить о многообразии и серьёзности

рекомендовал назначать больным саркоидозом по

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения саркоидоза

235

0,25 г 2 раза в сутки в течение 2–3 мес в виде моно

тов с лёгочным саркоидозом [20]. Применение пен

терапии или в сочетании с преднизолоном [4]. По

токсифиллина в нашей клинике у 37 больных с

мнению исследователей из университета МакГилла

вновь выявленным легочным саркоидозом I–II ста

(Квебек, Канада), можно достичь как клинического

дии позволило достичь клинического улучшения у

эффекта, так и уменьшить число рецидивов саркои

72% пациентов [30].

доза при использовании следующего режима тера

При использовании инфликсимаба получены

пии хлорохином: 750 мг/сут с последующим сни

хорошие результаты у больных с хроническим ре

жением на 250 мг каждые 2 мес и поддерживающей

зистентным лёгочным саркоидозом и внелегочным

дозы 250 мг/сут [22]. Было показано, что хлорохин

саркоидозом, резистентным к терапии ГКС и цито

и гидроксихлорохин наиболее эффективны при

статиками [20]. Эффект его был сопоставим с эф

кожных проявлениях, поражении нервной системы

фектом ГКС, однако требуется проведение допол

и гиперкальциемии, связанной с саркоидозом [20],

нительных исследований, основанных на принци

однако они могут вызвать необратимое поражение

пах доказательной медицины.

зрения, что требует постоянного наблюдения оф

Этанерсепт – димерное белковое соединение,

тальмологом [23].

которое специфически связывает ФНО α, делая

Средства, влияющие на фактор некроза опу

его биологически неактивным. Ученые из клиники

холей (ФНО α). В концепцию подавления грану

Мейо (Рочестер, США) провели II фазу открытого

лематозного воспаления укладывается применение

проспективного клинического исследования, в ко

препаратов, подавляющих выработку ФНО α, ко

тором изучалась эффективность этанерсепта при

торый является ключевым цитокином, участвую

лечении прогрессирующего лёгочного саркоидоза

щим в формировании гранулем при саркоидозе

II и III стадии. Исследователи сделали вывод о том,

[24]. В течение последних 5–7 лет это направление

что препарат недостаточно эффективен при лече

интенсивно разрабатывается, идет накопление кли

нии саркоидоза, в связи с чем его изучение в круп

нических данных по таким препаратам, как пенток

ном многоцентровом исследовании в сравнении с

сифиллин и талидомид, и моноклональным антите

ГКС является нецелесообразным [31]. В то же вре

лам – этанерсепту и инфликсимабу [25].

мя в другом исследовании был отмечен хороший

Данные по эффективности талидомида пред

эффект этанерсепта при саркоидозном поражении

ставлены, как правило, описаниями отдельных

суставов и кожи [32].

случаев. В контролируемом исследовании, в кото

Нестероидные

противовоспалительные

рое было включено 14 пациентов с рефрактерным к

средства (НПВС). По видимому, НПВС не игра

традиционному лечению саркоидозом и тяжелыми

ют никакой роли при прогрессирующем легочном

кожными проявлениями, талидомид проявил себя

саркоидозе [11]. Тем не менее опубликованы ре

как препарат, способный заменить ГКС [26]. При

зультаты одной работы, в которой сравнивался

лечении талидомидом (100–200 мг/сут) 12 паци

преднизолон (20 мг), оксифенбутазон и плацебо,

ентов с саркоидозом изменения регрессировали

при этом оба режима терапии отличались от плаце

в течение 1–5 мес (в среднем в течение 2–3 мес)

бо даже по данным рентгенографии [12].

у 10 больных, из них у 4 пациентов ответ был пол

Влияние на гиперкальциемию. Одним из про

ным, у 6 – частичным, и у 2 больных ответа на те

явлений саркоидоза является нарушение кальцие

рапию получено не было [27]. Описана эффектив

вого обмена. Гиперкальциемия и гиперкальциурия

ность лечения низкими дозами

талидомида

считаются маркёрами активности саркоидоза. Не

(50 мг/сут) 36 летнего мужчины с резистентным

распознанные вовремя гиперкальциемия и гипер

саркоидозом и длительно существующей контрак

кальциурия могут привести к нефрокальцинозу,

турой, миопатией, поражением кожи и изменения

образованию камней в почках и почечной недоста

ми в лёгких [28].

точности. ГКС непосредственно влияют на эти ме

Несравнительное исследование

влияния пен#

таболические нарушения. В тех случаях, когда эф

токсифиллина на активность макрофагов у 14 па

фект ГКС недостаточен или развиваются опасные

циентов с активным лёгочным саркоидозом показа

нежелательные реакции, препаратами выбора явля

ло перспективность его применения как в качестве

ются хлорохин, гидроксихлорохин и кетоконазол

средства, позволяющего снизить дозу ГКС, так и

[33]. Кетоконазол обладает фунгицидным и анти

препарата для монотерапии этого заболевания [29].

андрогенным действием, а также оказывает дозоза

В другом исследовании пентоксифиллин в виде мо

висимый эффект на уровень 1,25 дигидрокальци

нотерапии или в комбинации с малыми дозами

ферола у больных саркоидозом с гиперкальциеми

ГКС позволил достичь значительного улучшения

ей, однако на гранулематозное воспаление этот пре

показателей функции внешнего дыхания у пациен

парат не влияет [11].

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

Болезни и возбудители

236

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения сароидоза

Экстракорпоральные методы лечения. Экс

стного клинического диспансера «Фтизиопульмо

тракорпоральные методы лечения также имеют

нология» (Пермь) провели исследование иммунно

своей целью влияние на гранулематозное воспале

го статуса у 58 больных с гистологически подтверж

ние. Плазмаферез рекомендуется использовать у

денным саркоидозом и оценку эффективности им

пациентов с плохой переносимостью ГКС, сопутст

мунокоррекции как самостоятельного метода лече

вующими заболеваниями (сахарный диабет, язвен

ния, так и в комплексной терапии [39]. Использова

ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

лась схема терапии, которая включала повторные

и др.) по 2–5 процедур (за один сеанс удаляется

курсы таких препаратов, как полиоксидоний, Т#ак#

110–700 мл плазмы и заменяется 0,9% раствором

тивин, иммунофан, витаминно#минеральные ком#

хлорида натрия) с интервалом в 5–8 дней [34]. Эф

плексы, дибазол, адаптогены (элеутерококк, ли

фект плазмафереза объясняется действием на им

монник и др.). У всех пациентов с впервые выяв

мунологические механизмы гранулематозного вос

ленным заболеванием и не получавших ранее гор

паления [34]. Кроме плазмафереза при лечении

моны происходила нормализация состояния им

больных саркоидозом используются лимфоци

мунной системы и отмечалась клиническая ремис

тоферез и экстракорпоральная модификация лим

сия. У пациентов, получавших ГКС, стойкой ремис

фоцитов. Сущность последнего метода заключается

сии достигнуть не удалось. Оптимальный результат

в дробном выделении из 1,5–2 л крови центрифуга

(ремиссия до 3 лет) был получен только у больных

та, содержащего 0,8–2,5 млрд лимфоцитов, и даль

с впервые выявленным саркоидозом, не получав

нейшей их инкубации с 30–60 мг преднизолона (из

ших ранее глюкокортикоиды [39].

расчета 30 мг преднизолона на 1–1,5 млрд лимфо

Следует, однако, подчеркнуть, что указанные ра

цитов) в течение 2 ч при температуре 37° С. Целью

боты и другие исследования в этом направлении в

метода является создание в малом объеме (300–

лечении саркоидоза проводились исключительно в

450 мл) центрифугата очень высокой концентра

России, а их дизайн не соответствует требовани

ции преднизолона и за счет этого наиболее полное

ям доказательной медицины.

насыщение рецепторов лимфоцитов глюкокорти

Борьба с оксидативным стрессом

коидами [35].

Иммунозаместительная

При саркоидозе установлено наличие резкого

увеличения активности свободнорадикальных ре

и иммуномодулирующая терапия

акций на фоне истощения антиоксидантных сис

Обоснованием проведения при саркоидозе им

тем организма. Уровень продуктов перекисного

мунокоррекции является развитие вторичного им

окисления липидов (ПОЛ) повышается в 2–3 ра

мунодефицита, связанного либо с самой болезнью,

за, причем нарушения ПОЛ и антиоксидантной

либо с применением иммунодепрессантов. Вторич

защиты сохраняются длительно [40]. Учёные из

ная иммунная недостаточность при саркоидозе на

университетского госпиталя Маастрихта (Нидер

почве функционального повреждения и дефицита

ланды) предположили, что клинические пробле

Т лимфоцитов и повышения активности В лимфо

мы, связанные с саркоидозом, могут быть следст

цитов породила гипотезу о том, что наиболее эф

вием снижения антиоксидантной защиты, и прове

фективным было бы применение иммуннодепрес

ли измерение активности фермента глюкозо 6 фо

сантов В лимфоцитов и стимуляторов T клеточно

сфатдегидрогеназы (Г 6 ФД), глутатионредукта

го звена иммунитета. Однако, например, данные об

зы (ГР) и непрямое измерение уровня НАДФ

эффективности левамизола противоречивы, а кор

в эритроцитах больных саркоидозом. Авторы от

реляция клинического и иммунологического эф

метили, что среди женщин, больных саркоидозом,

фектов невысокая [36].

у каждой третьей был снижен уровень НАДФ

Имеются сообщения о применении при саркои

в эритроцитах [41].

дозе в качестве иммунокорректоров препаратов ти#

Концепция присутствия антигена триггера

муса как во время, так и после отмены терапии ГКС

[37]. Исходя из концепции вторичного иммуноде

(бактериально вирусная теория)

фицита, различные исследователи пытались ис

Саркоидоз – гранулематозное заболевание, ко

пользовать тималин, нуклеинат натрия и метилура

торое имеет иммунопатологические признаки опо

цил, а также УВЧ индуктотермию на вилочковую

средованности антигеном. Он возникает при взаи

железу и ультразвук на область грудины и вилочко

модействии одного и более триггеров с иммуноло

вой железы [38].

гически предрасположенным организмом. Предше

Сотрудники Института экологии и генетики ми

ствующие сообщения о семейных кластерах и вари

кроорганизмов Уральского отделения РАН и обла

ациях распространённости саркоидоза в различных

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения саркоидоза

237

популяциях позволяют предположить существова

тивной мерой профилактики туберкулеза незави

ние различий в этнической предрасположенности

симо от чувствительности больного к туберкулину.

и/или в местных факторах окружающей среды. В

Однако эти предположения требуют проведения

связи с этим возникло мнение о том, что микроор

адекватных контролируемых клинических иссле

ганизмы являются вероятным триггером (но не

дований [52].

причиной инфекционного заболевания), который

«Лечебный» эффект на больных саркоидозом

инициирует гранулематозный ответ у генетически

может оказывать их изоляция от больных туберку

предрасположенных лиц [42].

лёзом. Такая гипотеза возникла при проведении

Мнение о единстве происхождения туберкулёза и

следующего сопоставления. При наблюдении и ле

саркоидоза принадлежит одному из основателей

чении больных саркоидозом в противотуберкулёз

учения об этом заболевании Цезарю Беку, который в

ных учреждениях частота спонтанных ремиссий со

1905 г. утверждал, что саркоидоз – это «бациллярное

ставила от 6,9 до 12% [53], тогда как при ведении та

инфекционное заболевание, которое либо полно

ких больных в условиях многопрофильного неин

стью идентично туберкулёзу, либо тесно с ним связа

фекционного медицинского центра в Нидерландах

но». F.M. Burnet предполагал, что микобактерия мо

– до 93,3% [54]. Этот факт свидетельствует в поль

жет существовать в виде протопласта (иногда упо

зу значимости такого триггера как микобактерии в

минаемого как L форма), персистирующего как вну

патогенезе саркоидоза.

триклеточный организм в эпителиоидных клетках

Согласно данным литературы потенциальными

бесказеозных гранулём [43]. Еще в 1960 е гг. из кли

триггерами могут быть Borrelia burgdorferi (возбуди

нического материала, полученного от больных сар

тель болезни Лайма) и риккетсии. Гипотеза о связи

коидозом, были выделены формы микобактерий с

саркоидоза и боррелиоза была построена на сопос

дефицитом клеточной стенки [44]. В последующих

тавлении географической распространённости и се

исследованиях они обнаруживались не только в

мейных случаев этих двух заболеваний [55]. Другие

тканях внутренних органов [45], но и в крови [46],

исследователи утверждают, что пропионибактерии

коже [47], лаважной жидкости и в жидкости перед

обнаруживаются в тканях, поражённых саркоидо

ней камеры глаза [48], полученных от больных сар

зом, и считают, что эти возбудители являются более

коидозом. Сотрудники Центрального НИИ тубер

вероятной причиной саркоидоза, чем микобактерии

кулеза РАМН при микроскопии выявляли мико

[56]. Сотрудники отделения гистологии и эмбрио

бактерии у 61,7% пациентов с саркоидозом [14], оп

логии Афинского университета (Греция) сообщали

ределявшихся преимущественно при рецидивиру

о выделении ДНК Mycobacterium tuberculosis com

ющем течении саркоидоза с вовлечением в процесс

plex и Propionibacterium granulosum от значительной

других органов. Однако в исследовании, проведен

части пациентов с саркоидозом [57]. В Швеции в

ном в Новой Зеландии, где туберкулез является

материале, полученном на аутопсии двух пациентов

крайне редким заболеванием, поиск ДНК M. tuber3

с саркоидозом, методом ПЦР был обнаружен гене

culosis методом ПЦР в тканях, взятых от больных

тический материал Rickettsia helvetica [58]. Гистоло

саркоидозом (биоптат легких или лимфатических

гическое и иммуногистохимическое исследование

узлов) с исключенным туберкулезом, во всех случа

(с применением 3 разных видов антител) образцов

ях дал отрицательный результат, тогда как в группе

тканей, давших положительный результат ПЦР, вы

пациентов с доказанным туберкулезом реакция во

явили разную степень формирования гранулём и

всех случаях была положительной [49]. Примене

присутствие риккетсия подобных микроорганиз

ние противотуберкулёзных препаратов не препят

мов, локализованных преимущественно в эндоте

ствует прогрессированию саркоидоза, их назначают

лии и макрофагах. Электронная микроскопия поз

только с профилактической целью на 2–3 мес при

волила идентифицировать риккетсия подобные ми

положительной реакции Манту или при наличии

кроорганизмы внутри гранулём с очевидными при

посттуберкулёзных изменений [50]. По данным

знаками имеющегося инфекционного процесса. Ав

польских исследователей, при лечении больных

торы высказали гипотезу о том, что риккетсии могут

саркоидозом туберкулостатическими препаратами

быть причиной хронического васкулита при саркои

не было зарегистрировано рентгенологического

дозе [58]. Результаты некоторых исследований ука

улучшения ни у одного пациента [51]. Мексикан

зывают на то, что Chlamydophila pneumoniae являет

ские исследователи полагают, что в странах с боль

ся микробным триггером саркоидоза. На основании

шой распространенностью туберкулеза примене

серологических исследований, проведенных в Фин

ние изониазида в дозе 300 мг/сут в течение 6 мес у

ляндии, было сделано предположение о наличии

больных, получающих преднизон в дозе более

взаимосвязи между присутствием хламидий и сар

15 мг/сут в течение 3 мес и более, является эффек

коидозом [59].

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

Болезни и возбудители

238

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения сароидоза

В группу потенциальных триггеров входят и ви

циентов с вновь выявленным саркоидозом достичь

русы, действие которых может реализоваться за

ремиссии в 94,7% случаев, а у пациентов с неэффек

счет нескольких механизмов. Вирусные белки, вы

тивной терапией ГКС и рецидивирующим течени

ступая в качестве антигенов, могут приводить к раз

ем – в 78,4% [71]. В то же время попытка лечения

витию соответствующего иммунного ответа. Также

саркоидоза кожи у трех больных кларитромицином

вирусы могут вести себя как трансактивирующие

(1 г/сут) и ципрофлоксацином (1 г/сут) в течение

факторы контроля экспрессии различных генов,

6 мес не дала результата: не было ответа у двух па

участвующих в иммунном ответе, клеточном росте

циентов, у третьего отмечалось ухудшение [72].

или синтезе матриксных белков [60].

Влияние стресса,

В пользу инфекционной, или «триггерной», тео

рии развития саркоидоза свидетельствуют факты

образа жизни и питания

передачи саркоидоза от пациента к пациенту. При

Если обратиться к форумам больных саркоидо

введении мышам саркоидных гомогенатов через

зом, которые имеются в Интернете, то изменение

15 мес развивались эпителиоидноклеточные грану

образа жизни, рациональное питание, пересмотр

лемы с наличием в них гигантских клеток. От мы

жизненных ценностей нередко способствуют спон

шей с саркоидными гранулёмами удалось сделать

танной ремиссии. Направление больного при выяв

последующий пассаж гомогенатом гранулематоз

лении саркоидоза к фтизиатру и онкологу может

ной ткани. «Фактор образования саркоидных гра

усугублять этот стресс. При наблюдении в противо

нулём» инактивировался при автоклавировании и

туберкулезных учреждениях у больных саркоидо

облучении, но проходил через ультрафильтры

зом с более выраженной симптоматикой чаще выяв

(0,2 нм). Было высказано предположение о том, что

лялся диффузный тип заболевания с преобладани

он представляет собой вирус или форму бактерий с

ем сенситивной, ипохондрической и неврастеничес

дефицитом клеточной стенки [61]. Передача сарко

кой составляющей. У 50% больных саркоидозом

идоза от донора к реципиенту отмечена при пере

женщин был выявлен повышенный уровень невро

садке почки [62], печени [63], костного мозга [64],

тизации. В связи с этим некоторые отечественные

легких [65, 66].

авторы рекомендуют проведение индивидуальной

Исходя из «триггерной» гипотезы, предприни

психотерапии таким больным [73]. Проведенные за

мались попытки терапии саркоидоза антимикроб

рубежом исследования показали, что у нелеченых

ными препаратами. Сотрудники Исследователь

больных саркоидозом встречаются тревожность с

ского института по изучению кожи (Париж, Фран

депрессией, агрессивность, им требуется проведе

ция) провели нерандомизированное открытое ис

ние психотерапии даже при отсутствии необходи

следование эффективности и безопасности мино

мости в медикаментозном лечении [74]. Согласно

циклина у 12 больных саркоидозом кожи. Клиниче

результатам недавно проведенного исследования,

ский эффект антимикробной терапии был зарегис

среди больных, страдавших саркоидозом, пациенты

трирован в 10 случаях (полное излечение у 8 паци

с манифестной формой заболевания и женщины

ентов и частичное – у 2) [67]. Первый год исследо

подвержены риску развития депрессии, в связи с

ваний, проведённых в Калифорнии, показал эффек

чем им рекомендована помощь психолога [75]. Мно

тивность применения комбинации миноциклина и

голетнее исследование качества жизни (КЖ) боль

азитромицина в лечении саркоидоза [68]. Группа

ных саркоидозом, проведенное в России и за рубе

исследователей из Болгарии установила, что у

жом, показало, что КЖ больных саркоидозом сни

больных с острым течением саркоидоза (артрит,

жено по всем параметрам жизнедеятельности и по

иридоциклит, узловатая эритема и другие измене

большинству показателей ниже по сравнению с

ния кожи) повышен титр антител к Chlamydophila

больными, страдающими заболеваниями со сходной

(Chlamydia) pneumoniae. У некоторых из этих боль

клинической симптоматикой (бронхиальная астма,

ных лечение ГКС не приводило к улучшению, тогда

ХОБЛ, рак легкого, легочный туберкулез, неспеци

как добавление в терапию макролидов существенно

фические артрозы, хронические дерматозы). Факто

улучшало течение саркоидоза [69]. Однако авторы

рами, коррелирующими со снижением КЖ, являет

этих работ осторожны в своих заключениях и ука

ся женский пол (по шкале психологического здоро

зывают на необходимость проведения хорошо спла

вья) и отсутствие семьи (по шкале общего КЖ и

нированных клинических исследований.

шкале социальных взаимоотношений) [76].

Можно встретить рекомендации о применении

Оптимизация питания также способствует

при саркоидозе кожи антибиотиков, обладающих

улучшению состояния пациентов. В Нидерландах

иммуномодулирующими свойствами [70]. Репри

было проведено исследование, показавшее, что

мун (производное рифамицина SV), позволял у па

применение препаратов ведической медицины

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения саркоидоза

239

Махариши при саркоидозе облегчает состояние па

Необходимость разработки системы

циентов [77].

наблюдения за больными саркоидозом

Результаты исследования, проведенного во Вла

дивостоке, показали, что разгрузочно диетическая

Дифференциальная диагностика интерстици

терапия в течение 10–14 дней приводит к неодно

альных заболеваний легких предусматривает ши

родным изменениям легочной гемодинамики боль

рокий круг инвазивных и неинвазивных методов

ных саркоидозом легких I–II стадий [78].

исследования [81]. Приказ Минздрава России

Проблема ятрогении

№ 109 (2003 г.) вывел больных саркоидозом из обя

зательного контингента противотуберкулёзных уч

При обсуждении проблемы саркоидоза следует

реждений. Учитывая полиорганность поражения и

учитывать факторы лечения других заболеваний,

применение иммуносупрессивной терапии, опти

способные спровоцировать развитие саркоидоза.

мальным является создание центров по ведению та

Так, во время лечения гепатита С, ВИЧ инфекции,

ких пациентов при крупных многопрофильных не

множественной миеломы, лимфомы, хронической

инфекционных учреждениях.

миелоидной лейкемии при появлении признаков

В Татарстане в течение 5 лет отрабатывалась ин

саркоидоза до начала применения преднизолона

тегральная модель диагностики и лечения больных

или цитостатиков целесообразно отменить интер

саркоидозом. Фтизиатрической службе отводилась

ферон и противовирусные препараты, что иногда

ведущая роль в раннем выявлении состояний, сход

может привести к ремиссии саркоидоза [79]. В на

ных с саркоидозом, и исключении туберкулеза (3–5

ше время во многих регионах России отмечается

дней амбулаторного обследования), что таким об

рост заболеваемости саркоидозом. Это происходит

разом исключало дорогостоящее пребывание во

в то время, когда фармацевтические компании ши

фтизиатрическом стационаре. Современный диа

роко рекламируют

безрецептурные препараты,

гностический центр обеспечил всестороннее обсле

представляющие собой наборы антигенов различ

дование пациентов, позволяющее выявить точную

ных патогенных бактерий, синтетические и при

локализацию и характер внутригрудных изменений

родные индукторы

эндогенного интерферона

с оценкой степени функциональных нарушений,

(ИРС 19, рибомунил, препараты эхинацеи пурпур

а также внелегочные изменения. Этот этап пациен

ной, арбидол и др.), и население относится к ним,

ты также проходили амбулаторно (не более 3 дней).

как к витаминам и пищевым добавкам. Француз

Видеоторакоскопическая или трансбронхиальная

ские учёные провели изучение причин, клиничес

биопсия требовала госпитализации на 4 дня в тора

ких проявлений и путей лечения наиболее часто

кальное отделение онкологического диспансера

встречающихся изменений со стороны костно сус

или в пульмонологическое отделение Республикан

тавной системы, вызванных лекарствами. Они

ской клинической больницы. Координирующую

включают в себя:

роль играл пульмонолог (сотрудник кафедры фти

• артикулярные и периартикулярные измене

зиопульмонологии КГМУ), который вёл наблюде

ния, вызванные фторхинолонами, НПВС, инъекци

ние за всеми выявленными больными саркоидозом,

ями ГКС и ретиноидов;

принимал решение о коррекции лечения и повтор

• мультисистемные проявления, такие как вол

ных визитах к врачу. Предложенная модель суще

чанка и артрит, вызванные введением вакцин

ственно снижала расходы за счёт исключения пре

(БЦЖ, краснушная вакцина) и цитокинов;

бывания больного в противотуберкулезном стацио

• нарушения метаболизма костной ткани (ос

наре и превентивного применения туберкулостати

теопороз при лечении ГКС, остеомаляция и остео

ческих препаратов, обеспечивала эпидемиологичес

некроз, индуцированные приемом лекарств);

кую безопасность больных (особенно лиц, получа

• ятрогенный комплекс регионарных болевых

ющих иммуносупрессивную терапию), способство

синдромов.

вала более достоверной диагностике саркоидоза, в

Врачи должны знать об этих нарушениях (симп

том числе его внелегочных форм. Так, в ходе дан

томах и синдромах), чтобы своевременно их диа

ной работы были выявлены больные с саркоидозом

гностировать и лечить, а главное – отменить вы

сердца, ЦНС, селезенки, желудка [82]. Эта концеп

звавший их лекарственный препарат. С внедрением

ция созвучна заключению исследователей из Ни

таких методов фармакотерапии, особенно таких как

дерландов, которые отмечают, что при лечении

введение рекомбинантных цитокинов и антиретро

больных саркоидозом рекомендуется многосторон

вирусных препаратов, число ятрогенных измене

ний подход с учетом как соматических, так и психо

ний костно суставной системы вероятно возрастёт

социальных аспектов этого заболевания. Таким об

[80].

разом, необходимо стимулировать включение всех

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3

А.А. Визель и соавт. Проблема лечения саркоидоза

241

кортикостероидной терапии в лечении саркоидоза

логия 1995. 5 й Национальный конгресс по болезням

лёгких. Пульмонология 1999; (3):71 5.

органов дыхания: сборник резюме. Резюме № 273.

17.

Milman N. Oral and inhaled corticosteroids in the treat

38.

Костина З.И., Браженко Н.А., Герасимова Е.В. и др.

ment of pulmonary sarcoidosis: A critical reappraisal.

Клинико иммунологическая характеристика и осо

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998; 15:150 7.

бенности лечения больных с рецидивирующими фор

18.

Lower E.E., Baughman R.P. The use of low dose

мами саркоидоза органов дыхания. Проблемы тубер

methotrexate in refractory sarcoidosis. Am J Med Sci

кулеза 2001; (3):37 42.

1990; 299:153 7.

39.

Кеворков Н.Н., Горовиц Г.А., Бахметьев С.А. Лико

19.

Shetty A.K., Gedalia A. Sarcoidosis: a pediatric perspec

пид в комплексном иммунокорригирующем лечении

tive. Clin Pediatr (Phila) 1998; 37:707 17.

больных саркоидозом лёгких и внутригрудных лим

20.

Fazzi P. Pharmacotherapeutic management of pul

фатических узлов. Тер архив 2002; (3):55 8.

monary sarcoidosis. Am J Respir Med 2003; 2:311 20.

40.

Зубович Г.Л., Абрамовская А.К., Камышников В.С. и

21.

Kang S., Suh J.H. Radiation therapy for neurosarcoido

др. Показатели гомеостаза у больных саркоидозом ор

sis: report of three cases from a single institution. Radiat

ганов дыхания. Пульмонология 1996; (2):50 4.

Oncol Investig 1999; 7:309 12.

41.

Rothkrantz Kos S., Drent M., Vuil H., et al. Decreased

22.

Baltzan M., Mehta S., Kirkham T.H., Cosio M.G.

redox state in red blood cells from patients with sar

Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in

coidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;

advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care

19:114 20.

Med 1999; 160:192 7.

42.

Du Bois R.M., Goh N., McGrath D., Cullinan P. Is there

23.

Belfer M.H., Stevens R.W. Sarcoidosis: a primary care

a role for microorganisms in the pathogenesis of sar

review. Am Fam Physician 1998; 58:2041 50, 2055 6.

coidosis? J Intern Med 2003; 253:4 17.

24.

Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N., et al. Serum

43.

Burnet F.M. The clonal selection theory of acquired

level of soluble tumour necrosis factor receptor II (75

immunity. Cambridge: Cambridge University Press;

kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis. J

1959.

Intern Med 2000; 248:33 41.

44.

Mankiewicz E., van Walbeek R. Mycobacteriophages:

25.

Baughman R.P., Lynch J.P. Difficult treatment issues in

their role in tuberculosis and sarcoidosis. Arch Environ

sarcoidosis. J Intern Med 2003; 253:41 5.

Health 1962; 5:122 8.

26.

Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: new

45.

Cantwell A.R. Jr. Histologic observations of variably

and old. Curr Opin Pulm Med 2002; 8:464 9.

acid fast pleomorphic bacteria in systemic sarcoidosis: a

27.

Nguyen Y.T., Dupuy A., Cordoliani F., et al. Treatment of

report of 3 cases. Growth 1982; 46:113 25.

cutaneous sarcoidosis with thalidomide. J Am Acad

46.

Almenoff P.L., Johnson A., Lesser M., Mattman L.H.

Dermatol 2004; 50:235 41.

Growth of acid fast L forms from the blood of patients

28.

Walter M.C., Lochmuller H., Schlotter Weigel B., et al.

with sarcoidosis. Thorax 1996; 51:530 3.

Successful treatment of muscle sarcoidosis with thalido 47. Graham D.Y., Markesich D.C., Kalter D.C. Isolation of

mide. Acta Myol 2003; 22:22 5.

cell wall deficient acid fast bacteria from skin lesions in

29.

Tong Z.H., Dai H.P., Chen B.M., et al. Inhibition of

patients with sarcoidosis. In: Grassi C., Rizzato G., Poz

cytokine release from alveolar macrophages in pulmonary

zi E., editors. Sarcoidosis and other granulomatous disor

sarcoidosis by pentoxifylline. Zhonghua Jie He He Hu Xi

ders. Amsterdam: Elsevier; 1998. p. 161–4.

Za Zhi 2003; 26 (7):5 8.

48.

Barth C.L., Judge M.S., Mattman L.H., Hessburg P.C.

30.

Nasretdinova G.R., Vizel A.A., Gouryleva M.E., Amirov

Isolation of an acid fast organism from the aqueous

N.B. Pentoxifylline in treatment of pulmonary sarcoido

humour in a case of sarcoidosis. Henry Ford Hosp Med J

sis. Eur Resp J 2002; 20(Suppl 38):433s.

1979; 27:127 33.

31.

Utz J.P., Limper A.H., Kalra S., et al. Etanercept for the

49.

Wilsher M.L., Menzies R.E., Croxson M.C. Mycobacteri

treatment of stage II and III progressive pulmonary sar

um tuberculosis DNA in tissues affected by sarcoidosis.

coidosis. Chest 2003; 124:177 85.

Thorax 1998; 53:871 4.

32.

Khanna D., Liebling M.R., Louie J.S. Etanercept amelio

50.

Озерова Л.В., Романов В.В., Рыбакова Н.П. и др. Из

rates sarcoidosis arthritis and skin disease. J Rheumatol

лечение саркоидоза по данным диспансерного наблю

2003; 30:1864 7.

дения 1992 1999 гг. Пульмонология 1999; (3):57 61.

33.

Sharma O.P. Hypercalcemia in granulomatous disorders:

51.

Puscinska E., Goljan A., Zych D., et al. Evaluation of

a clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000; 6:442 7.

effects of antituberculous treatment on the course of sar

34.

Озерова Л.В. Саркоидоз: диагностика, клиника, тече

coidosis. Pneumonol Alergol Pol 1996; 64:261 6.

ние и лечение. Проблемы туберкулеза 1995; (4):51 4.

52.

Hernandez Cruz B., Ponce de Leon Rosales S., Sifuen

35.

Романов В.В. Экстракорпоральные методы в лечении

tes Osornio J., et al. Tuberculosis prophylaxis in patients

больных саркоидозом. Проблемы туберкулеза 2001;

with steroid treatment and systemic rheumatic diseases:

(3):45 9.

A case control study. Clin Exp Rheumatol 1999; 17:81 7.

36.

Wilton J.M. Levamisole in chronic inflammatory dis

53.

Борисов С.Е., Купавцева Е.А. Лечение саркоидоза.

eases. J Rheumatol 1978; 4(Suppl):101 13.

Сборник научных трудов, посвящённый 80 летию ин

37.

Шаповалова Т.В., Дорошенкова А.Е., Сигидина А.Н.

ститута. М.: НИИ фтизиопульмонологии ММА им.

Иммунокоррекция в лечении саркоидоза. Пульмоно

И.М. Сеченова; 1998. с. 62 8.

Клин микробиол антимикроб химиотер

2004, Том 6, № 3