Генетические причины автономии щитовидной железы

Стимуляция фолликулярных клеток щитовидной железы ТСГ приводит к их росту, а также синтезу и секреции тироксина, посредством сигнальной системы с участием рецепторного G-белка и циклического аденозиномонофосфата (цАМФ). Нормальная щитовидная железа кошек содержит субпопуляции фолликулярных клеток с высоким потенциалом роста и рецепторы ТСГ с обнаружимой конститутивной активностью (Nguyen et al, 2002). В щитовидной железе кошек, у которых развивается гипертиреоз, субпопуляции фолликулярных клеток начинают автономно реплицироваться. Как только эти субпопуляции становятся достаточно многочисленными, начинается аномальный рост и синтез гормона (Peter et al, 1991). Предполагалось, что хроническая стимуляция фолликулярных клеток с высоким потенциалом роста в конечном итоге превращает их в автономные за счет появления мутаций (Ward et al, 2005a). У людей описаны мутации рецептора ТСГ или альфа-субъединицы стимулирующих G-белков, приводящие к усилению функции. Также описано изменение экспрессии альфа-субъединицы стимулирующего и ингибирующего G-белков. В 134 гиперпластических узелках, полученных от 50 кошек с гипертиреозом, обнаружено 12 мутаций рецептора ТСГ (Watson et al 2005). Пять из обнаруженных мутаций также встречаются у людей с гипертиреозом. Интересно отметить, что у 14 из 41 кошек с множественными узелками разные узлы имели разные мутации. В исследовании in vitro аденом щитовидной железы, полученных от кошек с гипертиреозом, обнаружено сниженное количество ингибирующего G-белка (Hammer et al, 2000). Сниженная экспрессия этого G-белка в фолликулярных клетках щитовидной железы могла уменьшить ингибирующее влияние на каскад цАМФ, приведя к автономному росту и гиперсекреции тироксина (Ward et al, 2005b). Результаты следующего исследования дали основания полагать, что в молекулярных механизмах патогенеза гипертиреоза у кошек играет роль снижение экспрессии определенных разновидностей ингибирующих G-белков, а не изменение активности G-белка, стимулируемого ТСГ (Ward et al 2010). В другом исследовании в зонах узловой гиперплазии/аденомы в ткани щитовидной железы 18 кошек с гипертиреозом обнаружена избыточная экспрессия продукта онкогена c-Ras (Merryman et al, 1999). Результаты всех этих исследований указывают на то, что множественные мутации в фолликулярных клетках могут в конечном итоге привести к автономии клеток щитовидной железы. По-прежнему неясно, в чем первопричина этих мутаций и почему частота гипертиреоза кошек повысилась за последние 30 лет.

ТАБЛИЦА 4-1. ФАКТОРЫ РИСКА ГИПЕРТИРЕОЗА КОШЕК, ВЫЯВЛЕННЫЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ ТИПА СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ

Место проведения исследования	Число случаев (контро-лей)	Даты исследо-вания	Исследованный рацион	Описанные факторы риска
Ветеринарный колледж штата Нью-йорк, США	56 (117)	1982-1985	Рацион за последние 5 лет	Породы, не относящиеся к сиамской Кормление консервированными кормами более чем на 50% Содержание частично или полностью в доме Контакт со средствами для обработки газона или препаратами против блох
Университет Калифорнии, Дэвис, и Ветеринарный центр, Нью-йорк, США	379 (351)	1986	Текущий и один предыдущий рацион	Породы, не относящиеся к сиамской или гималайской Кормление консервированными кормами более чем на 50% Контакт с кошачьим пометом
Сиэттл, Вашингтон, США	100 (163)	1996-1997	Рацион за последние 5 лет	Пожилой возраст Предпочтение определенных вкусовых добавок в консервированных кормах
Новая Зеландия	125 (250)	1996-1998	Текущий рацион	Пожилой возраст Самки Домашняя короткошерстная порода Консервированные корма с различными вкусовыми добавками Сон на полу Контакт с блохами и продуктами для борьбы с ними Питье воды из луж и контакт с органическими удобрениями
Университет Пердью, Индиана, США	109 (173)	1998-2000	Кормление на протяжении всей жизни до 1 года перед поступлением	Пожилой возраст Самки Кормление консервированными кормами более чем на 50% Консервированный корм в банках с выдергивающимся сегментом крышки Детское питание в качестве обычного корма для котят или лакомства Отсутствие добавки йода в списке компонентов Частая чистка ковров Многолетнее питье колодезной воды Многолетнее пребывание рядом с газовыми каминами
Гонконг	12 (293)	2006-2007	Не указано	Пожилой возраст Порода, не относящаяся к домашней короткошерстной
Великобритания	109 (196)	2006-2007	Рацион за последние 5 лет	Пожилой возраст Нечистопородные кошки Использование туалетного лотка Кормление влажным кормом (в банках/ пакетиках) более чем на 50% Консервированные корма Рыба в рационе Отсутствие дегельминтизации

Источник: Edinboro CH, et al.: Feline hyperthyroidism: potential relationship with odine supplement requirements of commercial cat foods J Feline Med Surg 12(9):672-679,2010.

*Не указано явно, но очевидно из контекста.

Эпизоотологические исследования

Факторы риска

За последние 25 лет проведены многочисленные эпизоотологические исследования в попытке выяснить причину гипертиреоза кошек (табл. 4-1). В первом исследовании, опубликованном в 1988 г, высказано предположение, что кормление консервированными кормами для кошек, содержание исключительно в доме, принадлежность не к сиамской породе и контакт с аэрозолями для борьбы с блохами, удобрениями, инсектицидами и гербицидами повышают риск развития гипертиреоза (Scarlett et al, 1988). В другом исследовании обнаружен меньший риск развития гипертиреоза у двух генетически родственных пород (сиамской и гималайской). Кроме того, у кошек, которых кормили большей частью консервами, отмечено повышение риска развития гипертиреоза в 2-3 раза. Также описано трехкратное повышение риска у кошек, использовавших туалетный лоток (Kass et al, 1999). В более новом исследовании не было отмечено связи породы с риском развития гипертиреоза. Значимой связи между повышенным риском гипертиреоза и контактом с удобрениями, гербицидами, пестицидами или средствами для борьбы с блохами, а также наличием курильщика в доме, не обнаружено. У кошек, предпочитавших консервированные корма со вкусом рыбы или печени и куриных потрохов, отмечен повышенный риск гипертиреоза (Martin et al, 2000). И наконец, в исследовании, опубликованном в 2004 г, Edinboro et al. определили потребление консервированного корма для кошек (особенно в банках с выдергивающимся сегментом крышки) в качестве фактора риска гипертиреоза. В этом исследовании у самок отмечен повышенный риск развития гипертиреоза по сравнению с самцами. Другими выявленными факторами риска были кормление детским питанием, отсутствие добавок йода в списке компонентов и частая чистка ковров; а также многолетнее питье колодезной воды и нахождение рядом с газовыми каминами (Edinboro et al, 2010). Сходные факторы риска выявлены в самых разных географических областях, например в Великобритании, Германии, Новой Зеландии и Гонконге (Wakeling et al, 2009b) (табл. 4-1). Данные всех этих исследований в сочетании дают основания предполагать многофакторную причину гипертиреоза у кошек; однако постоянное упоминание консервированного корма среди факторов риска говорит о возможной значимой роли рациона. Возможные пищевые факторы риска делятся на две категории: недостаток или избыток компонентов рациона и употребление вещетв, вызывающих зоб (Peterson, 2012).

Недостаток или избыток компонентов рациона

Йод

Недостаток йода вызывает гипотиреоз и зоб у человека и других видов. Низкие концентрации тиреоидного гормона приводят к повышению концентраций ТСГ, что ведет к гиперплазии щитовидной железы и зобу. Легкая или умеренная недостаточность йода повышает риск токсического узлового зоба у пожилых людей (Laurberg et al 1991; Pedersen et al, 2002). У некоторых индивидов коррекция недостаточности йода или введение избытка йода может привести к тиреотоксикозу, временному или постоянному. Причины индуцированного йодом тиреотоксикоза у людей включают заместительную терапию эндемического зоба вследствие недостатка йода, введение йода пациентам с базедовой болезнью и нормальной концентрацией гормона или лежащим в основе узловым или диффузным зобом, а также введение контрастных веществ для рентгенографии пациентам с заболеваниями щитовидной железы. В зонах с недостаточностью йода от легкой до умеренной степени введение йода может вызвать тиреотоксикоз у пациентов без заболеваний щитовидной железы (Roti and Vagenakis, 2013). Таким образом, возможно, что гипертиреозу кошек может способствовать избыток или недостаток йода. Хотя резкие изменения количества поступающего йода у кошек приводят к обратным изменениям концентраций тиреоидного гормона, результаты более длительных исследований говорят о том, что кошки способны к саморегуляции синтеза тиреоидного гормона и поддержанию его концентраций в пределах нормы несмотря на разное количество поступающего йода (Mumma et al, 1986; Johnson et al, 1992; Edinboro et al 2013). Однако более долговременные эффекты колебаний количества поступающего йода неизвестны. В исследовании кошек с гипертиреозом типа случай-контроль у кошек, получавших рационы без добавки йода (согласно информации о составе на этикетке), вероятность гипертиреоза была в 4 раза выше, чем у получавших йод; однако следует учитывать, что йод в рационе может присутствовать и без добавок, если входит в состав компонентов корма растительного и животного происхождения – особенно это относится к океанической рыбе. Таким образом, отсутствие информации о добавлении йода на этикетке не обязательно говорит о недостаточности йода. Исследования показали, что содержание йода в готовых кормах, особенно консервированных, очень сильно варьирует; некоторые готовые корма содержат недостаточно йода, в то время как другие содержат его в избытке (Johnson et al 1992; Edinboro et al, 2013). Недавно появилась тенденция к уменьшению количества йода в готовых кормах для кошек, в связи с изменением рекомендаций за последние 30 лет (Edinboro et al 2010). Исследование концентрации йода в моче кошек с гипертиреозом до и после лечения радиоактивным йодом показало более низкие концентрации у кошек с гипертиреозом по сравнению с кошками с нормальной функцией щитовидной железы (Wakeling et al 2009a). Хотя возможно, что эти данные указывают на снижение усвоения йода при развитии гипертиреоза; на метаболизм йода у кошек влияет много сложных факторов, и для установления причинно-следственной связи необходимы дальнейшие исследования. Хотя недостаточность йода вряд ли является единственной причиной гипертиреоза кошек, возможно, что резкие колебания количества поступающего йода или длительная недостаточность способствуют наблюдаемому в настоящее время учащению случаев тиреотоксикоза.