Глава 8. Противоэпилептические средства

Эпилепсия - хроническое заболевание ЦНС, характеризующееся периодически возникающими приступами (припадками), сопровождающимися нарушением сознания, судорожными проявлениями или без них. Наиболее характерными проявлениями эпилепсии являются большие судорожные припадки, малые эпилептические припадки, психомоторные эквиваленты, эпилептический статус.

Большие судорожные припадки характеризуются генерализованными (охватывающими все тело) клоническими и тоническими судорогами, протекающими на фоне потери сознания. После большого судорожного припадка обычно наступает сон.

Малые приступы (абсансы) проявляются кратковременной (на 5-20 с) потерей сознания, как правило, без судорог.

Психомоторные припадки сопровождаются нарушениями сознания, двигательным и психическим беспокойством; возможны немотивированные, безрассудные поступки.

Наиболее тяжелой формой эпилепсии является эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Причиной развития эпилепсии является нарушение баланса между тормозными и возбуждающими влияниями в ЦНС.

По механизму действия противоэпилептические средства можно разделить на средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (повышают ГАМКергическую активность - фенобарбитал, клоназепам, диазепам, габапентин), и средства, угнетающие процессы возбуждения в ЦНС (блокируют натриевые каналы нейронов, угнетают действие возбуждающих аминокислот - карбамазепин, фенитоин, ламотриджин). Отдельную группу составляют средства для лечения малых судорожных припадков. Эти средства блокируют нейрональные кальциевые каналы Т-типа (этосуксимид). Некоторые препараты (вальпроевая кислота) обладают смешанным действием.

Лечение эпилепсии в основном заключается в предупреждении эпилептических припадков. Интенсивная терапия требуется при развитии эпилептического статуса.

При больших судорожных припадках применяют фенитоин (Дифенин^*), фенобарбитал, карбамазепин, ламотриджин.

Для предупреждения малых припадков назначают этосуксимид.

При психомоторных эквивалентах эффективны карбамазепин, клоназепам.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса препаратом выбора считают диазепам (внутривенное введение).

Так как противоэпилептические средства применяют длительное время, особое внимание уделяют их побочным эффектам. В частности, при применении фенобарбитала возможны сонливость, головная боль. Фенитоин может вызывать тошноту, кожные сыпи, зуд, гиперплазию (разрастание) десен. Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, нарушения кроветворения (необходимы периодические анализы крови).

Глава 9. Противопаркинсонические средства

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются следующими симптомами:

1) тремор (дрожание) головы, рук;

2) мышечная ригидность (резко повышенный тонус скелетных мышц);

3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга - в неостриатуме, в частности в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в неостриатуме и выделяют в качестве медиатора дофамин, который, действуя на D₁-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны в неостриатуме (см. рис. 9). При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и, следовательно, ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны неостриатума. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.

Рис. 9. Возможная локализация действия противопаркинсонических средств

Противопаркинсонические средства могут: 1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин); 2) стимулировать дофаминовые D₂-рецепторы (бромокриптин); 3) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом; 4) блокировать м₁-холинорецепторы ГАМКергических нейронов

Классификация противопаркинсонических средств

•  Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы.

- Леводопа.

- Селегилин.

- Леводопа+[карбидопа] (Наком^♠).

- Амантадин.

- Леводопа+[бенсеразид] (Мадопар^♠).

- Бромокриптин.

•  Холиноблокаторы.

- Тригексифенидил.

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через ГЭБ в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина в этом случае неэффективен, так как не проникает через ГЭБ).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота, нарушение аппетита, дискинезия (непроизвольные движения).

Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии под влиянием периферической ДОФАдекарбоксилазы. Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами периферической ДОФАдекарбоксилазы - карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС; это позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированный препарат леводопы с карбидопой имеет название Наком^♠, а с бенсеразидом - Мадопар^♠.

Через 4-7 лет применения леводопы в связи с развитием заболевания (разрушение большей части дофаминергических нейронов) эффективность препарата снижается.

Эффективность леводопы можно повысить, назначая препарат вместе с другими средствами, которые улучшают дофаминергическую передачу.

Селегилин ингибирует МАО-В, которая в ЦНС инактивирует дофамин. В результате уровень дофамина в ЦНС повышается.

Энтакапон блокирует катехол-О-метилтрансферазу в периферических тканях, препятствуя метаболизму леводопы.

Амантадин (Мидантан^♠) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинергические нейроны неостриатума (блокирует NMDA-рецепторы).

Бромокриптин (Парлодел^♠) стимулирует дофаминовые D₂-рецепторы.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме чаще применяют тригексифенидил (Циклодол^*), который блокирует м-холинорецепторы и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.