11.11. Обнаружение гетерозиготных носителей рецессивных мутантных генов как метод первичной профилактики.

Обнаружение гетерозиготных носителей мутантных генов может проводиться: 1) в популяциях, в которых с высокой частотой встречается определенное наследственное заболевание; 2) в семьях с высоким риском развития ряда тяжелых наследственных заболеваний; 3) у супругов при близкородственных браках.

1) Впервые популяционный скрининг гетерозиготных носителей был начат в некоторых популяциях евреев ашкенази, в которых с высокой частотой встречается болезнь Тея-Сакса, или GM2-ганглиозидоз (частота 1:3600 новорожденных). Скрининг на гетерозиготное носительство серповидно-клеточной анемии (HbS) проводят в афро-американских популяциях в США и на Кубе (частота 1:600 новорожденных). Во многих странах средиземноморья и на Кубе проводится скрининг гетерозигот по β-талассемии (частота 1на 36000 новорожденных в Италии, Греции и на Кипре). В настоящее время для скрининга гетерозиготных носителей используют методы ДНК-диагностики.

Выявление гетерозигот проводят у школьников. Все обнаруженные носители составляют диспансерную группу региональной медико-генетической консультации. При заключении брака между гетерозиготными носителями семья может осуществить пренатальную диагностику при каждой беременности. Скрининг гетерозиготного носительства позволил снизить частоту β-талассемии на Кипре и на Кубе более, чем на 90%.

В настоящее время в Англии начался скрининг на выявление гетерозиготных носителей мутации ΔF508 в гене муковисцидоза. Эта мутация встречается не менее чем в 80% случаев муковисцидоза в этой стране при частоте самого заболевания близкой к 1 на 2500 новорожденных.

На Украине популяционный скрининг гетерозиготного носительства пока не проводится. По-видимому, целесообразным было бы проведение скрининга гетерозиготного носительства мутаций в гене муковисцидоза, поскольку частота этого заболевания в некоторых областях составляет 1 на 1600 новорожденных. Частота гетерозиготных носителей может достигать 1:20.

2) Широко практикуется генетический анализ для выявления гетерозиготного носительства в семьях с высоким риском развития ряда тяжелых наследственных заболеваний (муковисцидоз, миодистрофия Дюшенна, фенилкетонурия, гемофилия и многие другие). Отбор людей, которым необходимо провести такое исследование, проводится с помощью генеалогического метода. Особое значение имеет выявление женщин-гетерозиготных носительниц рецессивных сцепленных с Х-хромосомой генов.

3) Для супружеских пар, которые обратились в медико-генетическую консультацию за прогнозом потомства в случае кровнородственного брака, целесообразно проводить тестирование гетерозиготного носительства частых мутаций в генах, вызывающих наиболее распространенные моногенные заболевания (муковисцидоз, фенилкетонурию, спинальную амиотрофию, адрено-генитальный синдром и др.).

11.12. Определение генов поздно проявляющихся наследственных заболеваний, генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и профилактика этой патологии у носителей генов.

Перспективным направлением профилактический работы является выявление генов моногенных наследственных болезней с поздней манифестацией. К таким заболеваниям относятся: 1) нейродегенеративные болезни, обусловленные особым типом так называемых динамических мутаций (хорея Гентингтона, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Мачада-Жозефа, болезнь Кеннеди, миотоническая дистрофия); их патологические эффекты проявляются только у взрослых; 2) болезнь Альцгеймера; 3) рак молочной железы и семейный аденоматозно-полипозный рак толстой кишки.

Досимптоматическая диагностика таких заболеваний имеет большое значение, поскольку профилактическое лечение позволяет отсрочить срок манифестации, своевременно провести хирургическое лечение при опухолях. Диагностика основана на выявлении мутаций в генах, ответственных за заболевание. Она реальна в семьях, отягощенных определенной наследственной патологией.

В настоящее время выявлены гены предрасположенности ко многим мультифакториальным заболеваниям (табл.__).

Например, полиморфизм в экзоне гена рецептора витамина D₃ (VDR3), некоторые аллели коллагеновых генов COL1A1 и COL2A1, генов рецепторов к кальцитонину и др. предрасполагают к остеопорозу. При этом заболевании наблюдается снижение минеральной плотности костей, что ведет к резкому увеличению вероятности переломов, часто встречается у женщин в менопаузальном и постменопаузальном периоде.

Мутации в гене рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR) ведет к раннему атеросклерозу и предрасполагает к ишемической болезни и инфаркту миокарда. Предрасположенность к инфаркту миокарда связана также с полиморфизмом в гене ангиотензинконвертирующего фермента (полиморфизм связан с делецией Alu-последовательности в интроне 16, встречается у 30% населения).

К генам предрасположенности относится ген фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, точковая мутация которого в положении 677 С-Т встречается в гомозиготном состоянии примерно у 5% населения. Вследствие этого полиморфизма возникает гипергомоцистеинемия, которая в свою очередь имеет положительную корреляцию с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом, с возникновением врожденных пороков нервной трубки (анэнцефалия, спинномозговая и черепно-мозговая грыжи). Назначение фолиевой кислоты у носителей мутантных генов предупреждает развитие патологических признаков.

Идентифицированы мутации гена СС16, предрасполагающие в гомозиготном состоянии (10% населения) к астме. Мутации в гене фактора V свертывания крови резко увеличивает вероятность тромбозов. Аллельные полиморфизмы гена TGF2 коррелируют с заячьей губой и волчьей пастью.

Тестирование генов предрасположенности позволяет выявлять людей с повышенным риском развития той или иной патологии. Само по себе наличие неблагоприятных аллелей еще не означает неотвратимость развития заболевания. При мультифакториальных заболеваниях большое значение в этиологии играют факторы окружающей среды. С помощью профилактических мероприятий можно существенно снизить риск развития патологии.