23.3. Спинальные амиотрофии

Спинальные амиотрофии (СА) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний периферической нервной системы, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Основной механизм развития клинических признаков связан с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга и в некоторых случаях двигательных ядер мозгового ствола. Предполагается, что этот процесс обусловлен дефектами программируемой клеточной гибели — апоптоза. Утрата мотонейронов приводит к развитию вялого паралича и денервационной атрофии поперечнополосатых мышц. В большинстве случаев наблюдается симметричное поражение проксимальных мышц конечностей и лишь при редко встречающихся формах имеются дистальные амиотрофии, вовлечение бульбарной мускулатуры и асимметрия поражения. Центральный мотонейрон, как правило, интактен. Расстройств чувствительности не бывает.

Разные варианты СА отличаются сроками дебюта, характером течения, топографией поражения скелетной мускулатуры и типами наследования. Большинство форм наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ряд редких форм характеризуется аутосомно-доминантным и Х-сцепленным рецессивным типами наследования. При гистологическом исследовании мышечных биоптатов у больных СА выявляются группы мышечных волокон малого размера, прилежащие к группам волокон обычного размера или пучкам гипертрофированных волокон. С ними непосредственно контактируют атрофичные мышечные волокна.

Все гипертрофированные волокна относятся к I типу, тогда как волокна среднего и малого размеров представляют смешение волокон I и II типов. Нормального случайного распределения между волокнами различных типов не наблюдается. Обнаруживается группировка волокон по типам, которая связана с процессами реиннервации большого числа непосредственно контактирующих между собой волокон. Если ЭМГ определяет бесспорные признаки СА, то подтверждение диагноза мышечной биопсией не обязательно. Принципы лечения и реабилитации при СА совпадают с терапией миодистрофий. Этиотропное и патогенетическое лечение пока не разработаны.

Проксимальные спинальные амиотрофии детского возраста. Этиология. Проксимальные СА детского и подросткового возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют три фенотипически различных варианта проксимальной СА детского возраста, отличающихся возрастом клинической манифестации, течением и прогнозом: тип I, или острая злокачественная инфантильная СА Верднига—Гоффманна; тип II, или хроническая инфантильная СА (промежуточный тип), и тип III, или ювенильная СА Кугельберга—Веландер. В их основе лежит единая генетическая мутация — делеция гена жизнеспособности моторного нейрона, расположенного на длинном плече хромосомы 5. Идентификация мутации позволяет осуществлять прямую ДНК-диагностику проксимальных СА, а проведение молекулярно-генетического анализа в отягощенных семьях дает возможность реализовать поиск мутации у плода уже на ранних сроках беременности и осуществлять пренатальную диагностику, которая помогает избежать рождения больного ребенка в семье.

Острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия (болезнь Верднига—Гофмана, или СА I типа). Эта форма встречается с частотой 1:25 000 новорожденных.

Клиническая картина. Возраст дебюта — с рождения ребенка до 6 мес жизни. Снижение двигательной активности плода может быть отмечено еще внутриутробно по вялому шевелению. У заболевших детей обнаруживаются генерализованная слабость, превалирующая в проксимальных мышечных группах, гипотония и сухожильная арефлексия. В положении на спине наблюдается «поза лягушки» с разведением и наружной ротацией бедер. Мимическая мускулатура относительно сохранна, глазодвигательные мышцы не вовлечены. Дыхательная функция поначалу адекватная. Могут быть выявлены атрофия и фасцикуляции в языке, фасцикулярный тремор кистей. В тех случаях, когда развивается бульбарный синдром и исчезает глоточный рефлекс, значительно затрудняется кормление, что может привести к гибели ребенка от аспирационной пневмонии. Часто формируется деформация грудной клетки. Если мышечная слабость выявляется сразу же после рождения, то смерть обычно наступает приблизительно в 6-месячном возрасте, тогда как при появлении первых симптомов после 3 мес жизни срок выживаемости может составлять около 2 лет. Основная причина смерти — дыхательная недостаточность на фоне интеркуррентных респираторных заболеваний.

Диагностика. Проводится молекулярно-генетический анализ для выявления генетической мутации. Концентрация КФК обычно в норме, но у детей с быстро прогрессирующей слабостью она может быть несколько повышена. ЭМГ обнаруживает потенциалы фибрилляций и фасцикуляции в покое и повышение средней амплитуды потенциалов двигательных единиц. Скорости проведения по двигательным аксонам периферических нервов, как правило, соответствуют норме. СА I типа необходимо дифференцировать от других состояний, вызывающих синдром «вялого ребенка». К ним относятся врожденные миодистрофии и невропатии, структурные миопатии, врожденная или неонатальная миастения, метаболические миопатии, внутриутробный полиомиелит, ботулизм, хромосомная патология, атоническая форма церебрального паралича, синдром Марфана.

Хроническая инфантильная спинальная амиотрофия (СА II типа). Клиническая картина. Выявляется мышечная слабость, как правило, между

6-м и 24-м месяцами жизни. Если слабость возникает между 3-ми 6-м месяцами, то тип течения болезни более злокачественный. Первоначальные проявления слабости обычно симметричны и наблюдаются в проксимальных мышечных группах конечностей. Слабость мышц бедер — наиболее заметный симптом. На протяжении всего раннего грудного периода дистальная мышечная слабость мини-мальна или отсутствует. Сухожильные рефлексы с пораженных мышц угнетены или исчезают. Все больные способны сидеть, большинство — самостоятельно стоять, а некоторые даже могут ходить. Мимическая мускулатура и наружные мышцы глаза на ранних этапах болезни не поражаются. Мышечная слабость прогрессирует медленно. В отдельных случаях она остается стабильной многие годы, а затем прогрессирование возобновляется. Предполагается выживание больных вплоть до зрелого возраста. Никогда не наблюдается улучшения, и даже в периоды относительной стабилизации состояния больных ЭМГ выявляет потенциалы фибрилляций и фасцикуляций. Контрактуры обычно формируются в детском возрасте. Часто наблюдаются псевдогипертрофии икроножных и ягодичных мышц, что может вызывать мысль о миодистрофии Дюшенна. Стопы постепенно приобретают эквиноварусную позицию. У детей часто обнаруживаются тремор кистей, фасцикуляций в языке и конечностях, деформации позвоночника и грудной клетки, врожденный вывих тазобедренных суставов (рис. 23.3).

Диагностика. Концентрация КФК в норме. Результаты генетического анализа и данные ЭМГ идентичны таковым при острой инфантильной форме.

Ювенильная спинальная амиотрофия (болезнь

Кугельберга—Веландер, или СА III типа). Частота ювенильной спинальной мышечной атрофии в общей популяции составляет приблизительно 1,2 на 100 000.

Клиническая картина. Двигательная активность во внутриутробном периоде достаточна; при рождении ребенок здоров. Дебютирует СА III типа между 2-м и 15-м годом жизни, в большинстве случаев до возраста 5 лет и всегда после 18 мес жизни. Вначале появляется неустойчивая ходьба из-за нарастающей проксимальной мышечной слабости в ногах. Могут наблюдаться псевдогипертрофии икроножных мышц, что часто ведет

Рис. 23.3. Ребенок со спинальной амио-трофией Верднига—Гофмана II типа.

к ошибочной диагностике миодистрофии Дюшенна. Заболевание течет доброкачественно, прогрессирует очень медленно, иногда шагообразно. Прогрессирующая слабость может быть также в дистальных отделах ног или проксимальных мышцах рук. Кисти поражаются позже. Лицевые мышцы могут быть ослаблены, но движения глазных яблок всегда в полном объеме. Бульбарные нарушения нехарактерны. Примерно у половины больных могут развиваться костные деформации, изредка — сухожильные ретракции и контрактуры в суставах. Сухожильные рефлексы с ослабленных мышц отсутствуют или значительно угнетены. Часто регистрируется фасцикулярный тремор кистей.

Диагностика. Первостепенное значение имеет выявление генетической мутации. Концентрация КФК может превышать верхнюю границу нормы в 2—4 раза. У половины больных при ЭМГ регистрируется спонтанная активность (фасцикуляций, фибрилляции и положительные острые волны). При напряжении мышц отмечаются повышение амплитуды и полифазия, увеличение длительности и снижение числа потенциалов двигательных единиц. Проведение по чувствительным волокнам нервов всегда нормальное, тогда как скорость проведения по двигательным волокнам при длительном течении заболевания может уменьшаться. Дифференциальная диагностика СА III типа проводится с конечностно-поясными миодистрофиями.

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди. Этиология и патогенез. Редкая Х-сцепленная рецессивная форма СА, дебютирующая на 4-й декаде жизни, хотя изредка отмечаются случаи первых проявлений в 12— 15 лет. Ген картирован на длинном плече Х-хромосомы. Мутация затрагивает ген андрогенового рецептора, в том числе спинальных мотонейронов, что делает эти рецепторы нечувствительными к влияниям мужских половых гормонов (андрогенов).

Клиническая картина. Ядро клинической картины болезни составляют слабость, атрофии и фасцикуляции в проксимальных мышечных группах конечностей, сухожильная арефлексия, лицевая слабость, атрофии и фасцикуляции в языке, периоральные фасцикуляции, дизартрия и дисфагия (последняя не является прогностически неблагоприятным признаком), тремор и болезненные мышечные спазмы (крампи). Изредка развивается аксональная невропатия. Бульбарные нарушения возникают, как правило, спустя 10 лет после начала болезни. Характерен блок эндокринных нарушений: гинекомастия, тестикулярная атрофия, снижение потенции и либидо, сахарный диабет. Одна треть больных страдает бесплодием, обусловленным азооспермией.

Прогноз болезни в целом благоприятен, инвалидизации обычно не наступает. Сохраняется ходьба и возможность самообслуживания. Продолжительность жизни бывает достаточной, однако существует повышенный риск злокачественных новообразований вследствие гормонального дисбаланса (рак молочной железы), что требует от врача проявлять онкологическую настороженность.

Диагностика. В настоящее время возможно проведение прямой ДНК-диагностики болезни, установление гетерозиготного носительства и осуществление дородовой диагностики. ЭМГ носит денервационный характер. Уровень КФК может быть в норме. Заболевание необходимо отличать от бокового амиотрофического склероза.