17.5. Внутриутробные инфекции (torch-инфекции)

При TORCH-инфекциях (аббревиатура составлена по заглавным буквам латинских названий инфекций: токсоплазмоз, краснуха, цитомегало-вирус, герпес) в эмбриональном и раннем фетальном периодах возникают аномалии развития ЦНС, самопроизвольные аборты или мертворождение. В позднем фетальном, интранаталь-ном и неонатальном периодах поражение мозга характеризуется воспалительными изменениями по типу менингита, менингоэнцефалита, энцефалита, перивентрикулита. Указанные изменения могут быть либо изолированными, либо проявлениями генерализованных форм TORCH-инфекций. Особенностью внутриутробных инфекций является комбинированное поражение, сочетание вирусной и бактериальной или вирусной, бактериальной и кандидозной инфекций.

Частота инфицирования плода и новорожденного составляет

от 10 до 75 % случаев, однако только в 0,2—10 % выявляются признаки поражения ЦНС.

Для подтверждения заболевания или носительства возбудителя из группы TORCH-инфекций у матери необходимы лабораторные исследования либо косвенные факторы, позволяющие заподозрить эти состояния, а именно: привычное невынашивание, угроза прерывания, признаки острого инфекционного заболевания, указания на использование иммуносупрессоров или работа с ними, переливание крови или ее препаратов во время настоящей беременности, задержка внутриутробного развития плода, недоношенность.

Токсоплазмоз (ТОХ). Механизм передачи — трансплацентарный. ТОХ-инфекция у матери в большинстве случаев протекает бессимптомно! Однако возможны лимфаденопатия, лихорадка и другие проявления инфекционного заболевания.

Инфицирование плода происходит в тех случаях, когда мать

инфицируется во время беременности, а не является носителем антител.

Частота первичного инфицирования токсоплазмозом матери во время беременности 1—50 на 1000 беременных.

Механизм инфицирования плода: первичное инфицирование матери - паразитемия - плацентит — гематогенное распространение вируса в организме плода.

При первичном инфицировании матери в I или II триместре беременности инфицируются только 20—25 % новорожденных, в III — 65 % новорожденных. Чем раньше происходит заражение плода, тем тяжелее протекает заболевание; обычно оно сопровождается поражением мозга и глаз.

При лечении матери во время беременности наиболее высока частота появления асимптомных форм токсоплазмоза у новорожденного.

Нейроморфологические исследования обнаруживают некроз, реактивную микроглиальную и астроцитарную пролиферацию с образованием гранулем.

При врожденном токсоплазмозе с симптоматическим течением в неонатальном периоде наблюдаются менингоэнцефалит, гранулематоз, диффузные кальцинаты в веществе головного мозга, перивентрикулярное воспаление и некроз, особенно в окружности водопровода большого мозга, гидроцефалия.

Клиническая картина. Самой частой патологией является хориоретинит, который встречается у 90 % новорожденных с ТОХ-инфекцией. При офтальмоскопическом исследовании выявляется поражение макулы с желто-белыми, как вата, пятнами, имеющими нечеткие края; при эволюции процесса появляется пигментация в сочетании с атрофией зрительного нерва.

При менингоэнцефалите у 80 % детей наблюдаются судороги, параличи, парезы, а затем гидроцефалия из-за перивентрикулярного воспаления вокруг водопровода большого мозга. КТ-исследование выявляет диффузные кальцинаты, в том числе расположенные в базальных ганглиях, мозжечке, таламусе. Кроме того, выявляются уплотнения эпендимы боковых желудочков.

Прогноз. В большинстве случаев отмечаются умственная отсталость, судороги, парезы, параличи, тяжелые зрительные нарушения, глухота. У 5—9 % новорожденных с ТОХ-инфекцией наблюдается нормальное развитие.

Лечение. Применяют комбинированную терапию сульфаниламидами с пириметамином, хлоридином или дарапримом. Для профилактики нарушений кроветворения назначают витамины группы В и фолиевую кислоту.

Врожденная краснуха. Механизм передачи. Трансплацентарный механизм передачи: инфицирование матери — виремия — инфицирование плаценты — инфицирование плода.

Асимптомное течение инфекции у матери наблюдается в 2 раза чаще, чем сопровождающееся симптоматикой.

Виремия возникает в течение 1 нед до появления клинической картины заболевания (лихорадка, шейная лимфаденопатия, макулопапулезная сыпь, сохраняющаяся в течение 3 дней). Риск заражения для плода существует в тех случаях, если сыпь появилась у матери на 12-й день после зачатия или позже. При появлении сыпи у матери в более ранние сроки заражение плода не происходит.

Пороки сердца и глаз у плода формируются при инфицировании матери в течение I триместра беременности.

Неврологические нарушения более выражены при инфицировании матери в течение первых 2 мес; глухота возникает при заражении матери в течение первых 4 мес беременности.

Патоморфологические проявления. Патоморфологические проявления врожденной краснухи с симптоматическим течением в неонатальном периоде следующие: некроз ткани мозга, васкулопатия с фокальным ишемическим некрозом, нарушение клеточной пролиферации и задержка миелинизации.

Клиническая картина. Чаще всего развиваются внутриутробная гипотрофия, менингоэнцефалит с последующим формированием гидроцефалии, помутнение хрусталика глаза. Неврологические расстройства разнообразны — от повышенной возбудимости до глубокого угнетения физиологических функций с нарушением сознания, а также наблюдаются выраженная мышечная гипотония или опистотонус, иногда судороги. Микроцефалия может стать выраженной через несколько месяцев после родов, что связано со снижением мито-тической активности клеток глии и нарушением процессов миелинизации. Особенно характерны пороки развития глаз в виде микрофтальма в сочетании с катарактой и хориоретинитом (дегенерация сетчатки по типу «соль с перцем»).

Асимптомное течение в периоде новорожденности наблюдается у 43 % больных, однако у большинства из них симптомы появляются позднее — в первые месяцы жизни. Это связано с пролонгированной репликацией вируса.

Диагностика. Вирус лучше всего выделяется из носоглотки и мочи, но также возможно его выделение из ЦСЖ, фекалий и других тканей (головной мозг и хрусталик глаза).

Признаками хронизации инфекции являются обнаружение вируса в ЦСЖ после 18 мес жизни и выделение вируса из ткани хрусталика глаза у ребенка старше 2 лет 11 мес.

Более того, около '/₃ детей с врожденной краснухой выделяют вирус в возрасте 8 мес жизни. Наиболее диагностически значимым серологическим исследованием в первые недели жизни является обнаружение в периоде новорожденности IgM⁺. Серологическая диагностика (РТГА и реакция нейтрализации антител) проводитсяпосле 4—6 мес жизни, так как антитела в крови ребенка, появившиеся вследствие пассивного переноса от матери, обычно не определяются.

Специфическое лечение не разработано; при гидроцефалии возможно шунтирование.

Цитомегаловирусная инфекция (CMV). Механизм заражения — трансплацентарная передача при виремии у матери, чаще первичная инфекция, реже — рецидивирующая. Клиническим выражением активной инфекции у матери является плацентит. Заражение происходит в I или II триместре беременности примерно у '/з детей.

Генитальная (цервикальная) CMV-инфекция встречается чаще, но инфицирование матери в основном происходит на поздних сроках беременности и, по-видимому, реже приводит к инфицированию плода.

Заражение после родов может происходить при переливании крови детям с низкой массой тела.

Патоморфологические изменения при врожденной CMV-инфекции в неонатальном периоде: менингоэнцефалит, перивентрикулярные кальцинаты, микроцефалия, полимикрогирия и другие нарушения клеточной миграции.

Клиническая картина врожденной CMV-инфекции с симптоматическим течением в периоде новорожденности состоит из совокупности 2—3 перечисленных ниже симптомов: внутриутробная задержка развития, менингоэнцефалит, микроцефалия, перивентрикулярные кальцинаты, хориоретинит, гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия, гемолитическая анемия и другие виды анемий, петехии-экхимозы, паховые грыжи, пневмонит. На КТ обнаруживают мелкие субэпендимальные и перивентрикулярные петрификаты.

Возможна прогрессирующая потеря слуха.

Имеются случаи асимптомного течения CMV-инфекции в неонатальном периоде.

Прогноз при врожденной CMV-инфекции тем хуже, чем выраженнее неврологические проявления в неонатальном периоде, и лучше, если имеется изолированная микроцефалия и/или системные признаки заболевания при отсутствии неврологической симптоматики.

В отдаленном периоде микроцефалия, внутричерепные кальцинаты, хориоретинит в 80 % случаев дают максимальную выраженность неврологических нарушений. При системном поражении 50 % детей имеют нормальное развитие, 40 % — минимальную выраженность неврологических нарушений.

Прогноз при асимптомном течении CMV в неонатальном периоде: у детей к 1-му году развивается двусторонняя (реже односторонняя) нейросенсорная тугоухость различной степени выраженности, в основе которой лежит деструкция клеток кортиева органа и нейронов VIII черепного нерва, а также может выявляться умственная отсталость.

При нейросонографии обнаруживают перивентрикулярные кисты, особенно в области субэпендимального и терминального матрикса, перивентри-кулярную и поликистозную лейкомаляцию, а также вентрикуломегалию.

КТ-исследование выявляет диффузные кальцинаты, а также расположенные перивентрикулярно, в базальных ганглиях, и участки ишемического некроза; МР-исследование — атрофию коры большого мозга и белого вещества, задержку миелинизации мозга.

Лечение — ганцикловир, фоскарнет, комбинация этих препаратов; эти средства снижают виремию, уменьшают системные проявления, но не влияют на отдаленный прогноз.

Простой герпес (HSV). Механизм инфицирования. В большинстве случаев инфицирование плода происходит во время родов, контактным путем при прохождении плода через родовые пути, реже — при восходящей инфекции незадолго до родов; еще реже имеет место трансплацентарная передача инфекции или постнатальное заражение от инфицированного взрослого.

Герпетическая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса I типа, встречается у новорожденных реже, чем вызванная другими видами вируса герпеса (HSV II типа) и CMV, однако в отличие от CMV течение заболевания обычно сопровождается тяжелыми неврологическими проявлениями в неонатальном периоде.

Частота герпетической инфекции. Недоношенные новорожденные более восприимчивы к герпетической инфекции, чем доношенные. Частота герпетической инфекции у новорожденных в последние годы возрастает вместе с увеличением частоты генитального герпеса у взрослых (HSV II типа).

В большинстве случаев инфицирование новорожденных происходит при бессимптомном течении инфекции у матери.

Симптомы первичной инфекции у матери: лихорадка, боль, герпетические высыпания на слизистой оболочке влагалища и шейки матки. Риск инфицирования новорожденного во время родов при прохождении через родовые пути при клинически видимых признаках генитального герпеса у серонегативной матери может достигать 50 %. Он значительно выше, чем у серопозитивных женщин. После разрыва плодного пузыря возможно развитие восходящей инфекции. Серологический статус матери является важнейшим фактором, определяющим возможность возникновения неонатальной инфекции.

Риск инфицирования новорожденного восходящим путем при клинически видимых признаках генитального герпеса у матери после разрыва плодного пузыря выше, чем при прохождении плода через родовые пути.

Трансплацентарный путь инфицирования плода HSV встречается редко.

Риск инфицирования новорожденных вирусом простого герпеса в

зависимости от типа родов при гениталь-ной инфекции у матери составляет: при родах через естественные родовые пути — 50 %, при кесаревом сечении спустя более 6 ч после разрыва плодного пузыря — 85 % случаев.

При инфицировании плода в I и II триместрах беременности отмечаются микроцефалия во всех случаях в сочетании с гидранэнцефалией или

порэнцефалией, а также поликистозная лейкомаляция, кальцинаты в веществе головного мозга. В большинстве случаев наблюдаются системные поражения с вовлечением кожи и глаз. Задержка внутриутробного развития наблюдается у 80 % новорожденных, а летальный исход в неонатальном периоде — у 20 %.

При инфицировании в конце II и III триместров беременности отмечается поражение кожи в 100 % случаев. У '/з новорожденных выявляются поражение головного мозга в виде гидранэнцефалии, порэнцефалии, поликис-тозной лейкомаляции, а также кальцинаты в веществе головного мозга; в 30 % случаев — поражение глаз. Примерно 50 % детей умирают, но если дети выживают, то при адекватной терапии возможно нормальное их развитие.

Вирус герпеса вызывает деструкцию ткани мозга; впоследствии, как правило, наблюдаются задержка роста мозга и микроцефалия

(после неонатального периода). Возможно развитие гидроцефалии при очень выраженном энцефалокластическом процессе, но в большинстве случаев она появляется вследствие поликистозной энцефаломаляции.

Клиническая картина. У новорожденных выделяют локализованную и диссеминированную герпетическую инфекцию.

Диссеминированная инфекция. У иммунокомпетентных лиц развитие тяжелой диссеминированной инфекции в неонатальном периоде маловероятно. В этих случаях имеется локализация вируса в определенной анатомической области с последующейэлиминацией локализованной инфекции.

Инкубационный период составляет 2—20 дней (в среднем 6 дней). Ранние клинические проявления обычно возникают в конце 1-й недели жизни. Обычно первыми признаками являются летаргия и отказ от еды. Затем приблизительно в половине случаев быстро развиваются ступор, повышенная возбудимость и судороги (часто парциальные) с прогрессированием до комы и опистотонуса. Везикулярная сыпь на коже наблюдается приблизительно у 50 % новорожденных с диссеминированной герпетической инфекцией. Везикулы часто появляются после дебюта клинических проявлений и эволюционируют от пятна до папулы перед формированием везикулы, которая часто имеют вид пустулы. Поражение ЦНС может также сочетаться с поражением глаз (конъюнктивитом, кератитом, хориоретинитом), а также системными поражениями (гепатомегалией, гипербилирубинемией, кровотечениями, гемолитической и другими видами анемии, пневмонией). Кровотечение связано с поражением печени, часто в комбинации с ДВС-синдромом; оно может быть очень тяжелым.

Отмечено, что поражение ЦНС в неонатальном периоде может протекать бессимптомно, однако впоследствии выявляется резидуальная неврологическая симптоматика.

Изменения в ЦСЖ (плеоцитоз, повышение белка, иногда повышение эритроцитов) могут выявляться и в тех случаях, когда отсутствуют явные признаки поражения ЦНС, что отмечается приблизительно у '/₃ новорожденных с диссеминированной инфекцией.

В подавляющем большинстве случаев течение быстропрогрессирующее.

До появления специфической терапии около 80 % детей умирали от диссеминированной инфекции, чаще в первые несколько дней, и приблизительно у 50 % выживших детей развивались тяжелые неврологические последствия.

Локализованная инфекция. Наиболее часто поражаются ЦНС, глаза, полость рта и кожа, при этом отсутствуют клинические и лабораторные признаки вовлечения в процесс внутренних органов.

Возраст дебюта при локализованной форме с поражением ЦНС — обычно 2—3-я неделя жизни. Эта форма встречается у доношенных новорожденных чаще, чем диссеминированная, и новорожденных выписывают из роддома до дебюта заболевания.

Локализованная форма инфекции чаще всего сочетается с поражением ЦНС, однако локализованное поражение полости рта, кожи или глаз не предполагает обязательного вовлечения ЦНС.

Клинические признаки: ступор, повышенная возбудимость, судороги (чаще парциальные), иногда — кома. В редких случаях возможно выявление парциальных судорог без изменения уровня сознания. Поражение кожи часто возникает в области травмы (например, на предлежащей части). Эволюция от макулы до везикулы проходит в течение 24—48 ч.

В ЦСЖ — плеоцитоз, повышение уровня белка.

При отсутствии лечения приблизительно в 75 % случаев локализованная форма прогрессирует до диссеминированной формы или развивается поражение ЦНС, поэтому при появлении везикулярной сыпи у новорожденного необходимо раннее микроскопическое исследование культуры, полученной из содержимого везикул.

У новорожденного с везикулярной сыпью следует в первую очередь исключить герпетическую инфекцию!

Лабораторная диагностика. Основной метод — цитологическое исследование — выделение вируса или определение вирусной ДНК. Выявляют антиген в лимфоцитах ЦСЖ с помощью иммунофлюоресцентного анализа. Возможно выделение вируса из области поражения кожи и слизистых оболочек, из мочи, кала, ЦСЖ, из носоглотки и др. Серологическая диагностика менее информативна, чем при других внутриутробных инфекциях. Это связано с пассивным переходом материнских IgG, маскирующих собственные IgG плода, а также с более поздним (на 1—2-й неделе) появлением IgM. Специфические IgM выявляются методом иммунофлюоресценции. Так как антитела выявляются в течение 6—12 мес, этот метод более значим для диагностики последствий герпетической инфекции у пациентов, выживших в нео-натальном периоде.

Цереброспинальная жидкость. Наблюдаются плеоцитоз (увеличение количества лейкоцитов, преобладание сегментоядерных клеток), увеличение уровня белка. Возможно выделение из ЦСЖ вируса.

Методы нейровизуализации выявляют паренхиматозное поражение, во многих случаях прогрессирующее до мультикистозной энцефаломаляции.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) — очень важный диагностический метод при герпетической инфекции. Изменения на ЭЭГ могут появиться раньше, чем при проведении методов нейровизуализации; они в большой степени предопределяют прогноз заболевания. На ЭЭГ выявляются фокальные или мультифокальные пароксизмальные периодические разряды комплексов острая—медленная волна. При большой продолжительности этих разрядов (до 1—2 мин) повышается вероятность появления тяжелых неврологических последствий и летального исхода. Нормальная ЭЭГ в большинстве случаев ассоциируется с хорошим прогнозом заболевания.

Прогноз. При клинических проявлениях локализованной инфекции без вовлечения ЦНС (например, поражение глаз и кожи) нередко отмечаются отдаленные неврологические последствия, такие как умственная отсталость, микроцефалия, судороги, спастичность. Это свидетельствует о возможности бессимптомно протекающего поражения ЦНС. Частота неврологических последствий при локализованных формах герпетической инфекции без поражения ЦНС достаточно высока — 30 % случаев. Возможна прямая трансмиссия вируса из глаз в ЦНС. Предполагается, что вирус может продолжать вызывать поражение глаз в постнатальном периоде, так как при катамнестическом наблюдении обнаруживается появление новой симптоматики в этой же области.

Наиболее благоприятный прогноз наблюдается при локализованных формах с поражением кожи, глаз, ротовой полости: 90 % детей имеют в дальнейшем нормальное развитие.

При локализованной форме с поражением ЦНС летальный исход отмечается у 15 % детей; 85 % детей развиваются нормально.

При диссеминированной форме прогноз самый неблагоприятный: 50— 65 % детей умирают и только у 10— 20 % детей возможно нормальное развитие.

Лечение. Профилактика и лечение генитального герпеса у беременной женщины. При выявлении клинических признаков генитального герпеса у беременной женщины, несмотря на индивидуальный подход к ведению родов, с целью профилактики герпетической инфекции показано кесарево сечение.

При разрыве плодного пузыря существует высокий риск развития восходящей инфекции, поэтому кесарево сечение должно быть проведено как можно быстрее. Если прошло много времени после разрыва плодных оболочек, то и в этом случае показано проведение кесарева сечения (до 24 ч после разрыва плодного пузыря), так как нельзя уверенно утверждать, что плод уже был инфицирован путем восходящей инфекции.

После родов новорожденным проводят противовирусную профилактику.

Вопрос о проведении кесарева сечения с профилактической целью решается также с учетом серологической диагностики, проведенной матери.

Специфическая противовирусная терапия должна начинаться при подозрении на герпетическую инфекцию как можно раньше не только при диссеминированной инфекции и локализованной форме с поражением ЦНС, но также и при локализованном поражении глаз, кожи или полости рта, так как при отсутствии лечения эти локализованные формы могут прогрессировать до диссеминированной формы или в инфекционный процесс вовлекается ЦНС.

Противовирусные препараты (ви-дарабин, ацикловир) ингибируют синтез вирусной ДНК и репликацию вируса.

Ацикловир более активен в отношении герпетической инфекции, чем видарабин, и обладает лучшей растворимостью и более низкой токсичностью. Однако возможны побочные эффекты со стороны почек и ЦНС. Так как ацикловир экскретируется преимущественно почками, необходима коррекция дозы у мл щенцев с нарушением функции почек.

Рекомендуемая доза для доношенных младенцев с нормальной функцией почек — 10 мг/кг каждые 8 ч, у недоношенных (< 33 нед гестации) — 10 мг/кг каждые 12 ч. Каждую дозу вводят внутривенно в течение 1 ч. Общая продолжительность терапии — 3 нед.

Эновирусная инфекция. Энтеровирусы: вирусы Коксаки типа А и типа В, эховирусы (ECHO).

Механизм передачи:

• внутриутробная трансплацентарная передача (виремия у матери незадолго до родов; возможно проявление признаков инфекции у ребенка при рождении). Нет убедительных данных об инфицировании в I и II триместрах беременности;

• во время родов — дебют на 3—5-й день жизни у 60 % новорожденных. Вероятно, связан с инфицированием в процессе родов при генитальной инфекции у матери;

• постнатальная передача при контакте с инфицированным взрослым (преимущественно с матерью). Описаны случаи эпидемий, вызванных вирусом Коксаки В в родильных домах (перенос инфекции от одного ребенка к другому через персонал родильных домов).

Частота поражения наиболее высока летом и ранней осенью;

энтеровирусные инфекции могут принимать эпидемический характер.

Асимптомная инфекция у новорожденных отмечается чаще, чем клинические ее проявления.

Очевидна роль дефицита передачи материнских антител при вертикальном механизме передачи. Клиническая картина заболевания чаще выявляется у тех новорожденных, матери которых заболели за неделю до родов или позже, так как в этом случае не произошло трансплацентарной передачи специфических антител от матери.

Возможные варианты поражения ЦНС энтеровирусами.

• Острая токсическая энцефалопатия (синдром Рея).

Синдром не является результатом прямого воздействия вируса. Механизм развития неизвестен. Синдром характеризуется отеком мозга; он может быть осложнением энтеровирусной инфекции также и в более старшем возрасте.

• Менингит — наиболее частое проявление энтеровирусной инфекции как в периоде новорожденности, так и в более старшем возрасте. Это результат первичного вирусного инфицирования менингеальных оболочек.

• Первичный вирусный энцефалит — патоморфологическими характеристиками являются фокусы паренхиматозного некроза с пролиферацией глии (как и при врожденной или неонатальной инфекции, вызванной ЦМВ, вирусом краснухи, вирусом простого герпеса). Результат первичного инфицирования паренхимы головного мозга.

• Постинфекционный энцефалит. В основе лежат иммунологические

механизмы. Характеризуется фокусами перивентрикулярной демиелинизации. При перинатальной инфекции постинфекционный энцефалит не развивается.

• Острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит. Может считаться аналогом тяжелого постинфекционного энцефалита с присоединением некротизируюшего васкулита. Преимущественно характерны демиелинизация, кровотечение, отек и некроз. В перинатальном периоде данная форма не развивается.

Наиболее частым проявлением энтеровирусной инфекции в перинатальном периоде является вирусный асептический менингит (этиология: вирус Коксаки А, В, эховирусы). Реже встречается первичный вирусный энцефалит (вирус Коксаки В, эховирусы). Наиболее часто поражаются спинной мозг (клетки передних рогов), продолговатый мозг (особенно ядра нижних олив), мост и мозжечок.

Специфического лечения не существует; проводят симптоматическую терапию.

Поражение ЦНС при неонатальном сепсисе. Представлено в основном гнойными менингитами и менингоэнцефалитами, развивающимися в первые 72 ч или позднее (с 4—5-го дня жизни). Грибковые и листериозные менингиты развиваются как осложнения соответствующих генерализованных инфекций. Заболеваемость гнойным менингитом новорожденных детей составляет 0,1—0,5 на 1000 живорожденных, причем 80 % приходится на недоношенных детей. Заражение плода происходит от беременной женщины с острой бактериальной инфекцией или имеющей хронические очаги. Предрасполагающими факторами являются длительный безводный период, хориоамнионит, плацентит и недоношенность.

Поздние менингиты вызываются нозокомиальными микроорганизмами (госпитальная флора); чаще всего это грамотрицательные микроорганизмы, в частности синегнойная палочка. Предрасполагающими условиями являются длительная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), наличие катетера в венах или полостях, а также других очагов инфекции, иммуносупрессия.

Для более эффективного лечения неонатальных инфекций рекомендуется наряду с антибиотиками вводить иммуномодуляторы, в частности пентаглобин (до 5—7 мл/кг в сутки в течение 2—3 дней; курс можно повторить через 1 нед). Терапия антибиотиками представлена в главе «Менингиты».