Глава 23 нервно-мышечные заболевания

Дегенеративные заболевания с преимущественным поражением нервно-мышечной системы составляют наиболее значительную группу среди всей наследственной патологии человека. Решающими в диагностике

нервно-мышечных заболеваний являются результаты молекулярно-генетических, электрофизиологических (ЭМГ) исследований. Значительную роль играют морфологические, иммуногисто-химические и электронно-микроскопические методы изучения мышечных биоптатов. Характер мышечной архитектоники при световой биомикроскопии помогает дифференцировать первичную миогенную атрофию от вторичной денервационной (неврогенной или миелогенной) амиотрофии. Гистохимический анализ биоптатов необходим для обнаружения специфических метаболических дефектов в мышечной ткани. Электронная микроскопия открыла целый класс заболеваний, которые объединены понятием «структурная» миопатия.

23.1. Прогрессирующие мышечные дистрофии

Термином «мышечные дистрофии» (G71) обозначают группу клинически полиморфных генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат первичные прогрессирующие дегенеративные изменения в мышечных волокнах. Различные формы миодистрофий отличаются друг от друга своей генетической природой, типами наследования, сроками дебюта, топографическим своеобразием распределения мышечных атрофии. К характерному клиническому маркеру миодистрофий относится «утиная» походка, которая связана со слабостью ягодичных мышц, прежде всего средней и малой, которые фиксируют таз относительно бедренной кости. В результате во время ходьбы возникает наклон таза в сторону неопорной ноги (феномен Тренделенбурга) и компенсаторный наклон туловища в противоположную сторону (феномен Дюшенна). Кроме того, у больных можно наблюдать ходьбу на пальцах, частые падения, медленное двигательное развитие и специфические двигательные ограничения при поднимании рук, при подъеме по лестнице, при вставании с пола.

Миодистрофий Дюшенна и Беккера. Форма Дюшенна широко распространена в мире и встречается с частотой 1 на 3500 новорожденных мальчиков, тогда как форма Беккера наблюдается примерно в 3—5 раз реже.

Этиология и патогенез. Миодистрофий Дюшенна и Беккера относятся к группе так называемых дистрофинопатий. Заболевания являются аллельными вариантами, наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу и обусловлены либо полным отсутствием синтеза, либо синтезом дефектного или функционально нестабильного высокомолекулярного цитоскелетного белка-дистрофина.

Рис. 23.1. Больной 15 лет, страдающий прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. IV стадия миодистрофиче-ского процесса. Генерализованные атрофии, множественные контрактуры в крупных суставах.

Мутация представляет собой в большинстве случаев делецию гена. Отсутствие дистрофина в миофибриллах приводит к утрате устойчивости миофибрилл к циклическим актам сокращения-расслабления, что вызывает их разрыв. Вследствие дестабилизации саркоплазматических мембран нарушается функционирование ионных каналов, что ведет к потере внутриклеточных компонентов и повышению содержания свободного внутриклеточного ионизированного кальция, который обладает некротизирующим влиянием на мышечные волокна и определяет их лизис.

Клиническая картина. Первые клинические симптомы у большинства мальчиков с миодистро-фией Дюшенна возникают до 3—5 лет жизни и представлены нарушениями

походки, ходьбой детей на пальцах и частыми падениями. Дети недостаточно двигательно активны. Развивающаяся псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о сохранности мышечной силы. Псевдогипертрофии могут развиваться также в ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка. Дети могут не привлекать внимания специалиста до тех пор, пока проксимальная мышечная слабость не станет настолько выраженной, что затруднит вставание ребенка с пола и определит «утиный» тип ходьбы и использование миопатических приемов «взбирания по себе», «подъем лесенкой» (симптомы Говерса). Ахилловы и коленные рефлексы могут сохраняться, однако вызвать их крайне сложно.

На протяжении детства двигательная сила постепенно снижается. Двигательные функции выглядят относительно стабильными между 3 и 6 годами жизни, что объяснимо идущими процессами созревания мозга. В большинстве случаев возможность ходьбы и подъема по лестнице сохраняется до 8-летнего возраста. Между 3 и 8 годами происходит дальнейшее укорочение ахилловых сухожилий и формируются фиксированные сгибательные контрактуры в голеностопных суставах, развиваются компенсаторный поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, нарастают атрофии мышц бедра, тазового пояса, а затем плечевого пояса, спины и проксимальных отделов рук (рис. 23.1). Определяются симптомы «свободных надплечий», «крыловидных лопаток», «осиная талия». Нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитым подкожным жировым слоем. Часто развиваются деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз. Ухудшение походки ведет к тому, что дети все чаще падают, теряют способность подниматься по лестнице. Коленные, сгибательные и разгибательные локтевые рефлексы исчезают в первую очередь, тогда как ахилловы рефлексы могут сохраняться довольно долго. В возрасте 9 лет некоторые дети уже нуждаются в использовании для передвижения кресла-каталки, но у большинства способность к самостоятельному передвижению сохраняется вплоть до

12-летнего, а возможность стоять — до 16-летнего возраста. Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение жизненной емкости легких до 20 % от нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции.

У части больных обнаруживаются различные признаки эндокринопатии: адипозогенитальный синдром, низкорослость. В связи с дефицитом церебральных изоформ дистрофина — аподистрофинов, у 30 % больных с миодистрофией Дюшенна имеет место умственная отсталость различной степени. Интересно, что тяжесть нарушений когнитивных функций у детей не соотносится с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. Облигатным признаком развернутой стадии миодистрофии Дюшенна является гипертрофическая, или дилатационная, кардиомиопатия, которая сопровождается нарушениями ритма сердца, расширением его границ, явлениями сердечной недостаточности. Кардиомиопатия — наиболее частая причина летального исхода при миодистрофии Дюшенна. Существенный вклад в летальность вносит дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией. Больные погибают на 2— 3-м десятилетии жизни.

Миодистрофия Беккера может развиваться на 5—10-м году жизни; после 15—20 лет протекает гораздо мягче (амбулаторное течение). Больные при этой форме могут выживать и в зрелом возрасте. Нарушения интеллекта нехарактерны, ретракции сухожилий и контрактуры в отличие от миодистрофии Дюшенна не столь выражены, кардиомиопатия может отсутствовать. Однако у некоторых больных патология со стороны сердца выступает на первый план по сравнению с не столь заметными мышечными атрофиями и часто является манифестным симптомом болезни. Кроме того, поскольку у части больных миодистрофией Беккера сохранена фертильность, взрослые больные через дочь могут передавать заболевание своим внукам («эффект деда»).

Диагностика. Характерной особенностью миодистрофии Дюшенна является значительная гиперферментемия уже на ранних стадиях течения миодистрофического процесса. У больных до 5-летнего возраста уровень креатинфосфокиназы (КФК) может превышать верхнюю границу нормы в десятки и даже сотни раз. Затем концентрация фермента снижается приблизительно на 20 % в год. Содержание в сыворотке альдолазы,

лактат-дегидрогеназы, трансаминаз также повышено. Высокая активность КФК — практически облигатный признак болезни и, кроме миодистрофии Дюшенна, может встречаться при миодистрофии Беккера (как правило, не превышая 5000 ед/л), полимиозите, дерматомиозите, гипотиреозе, алкогольной миопатии и пароксизмальной миоглобинурии. ЭМГ выявляет признаки первично-мышечного поражения (низковольтажная кривая с обилием полифазных потенциалов, укорочение потенциалов действия двигательных единиц).

Мутационный анализ, который базируется на оценке полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, в настоящее время является общепринятым «золотым стандартом» для диагностики миодистрофии Дюшенна и Беккера, выявления носительства гена и пренатальной диагностики. Анализ процентного содержания дистрофина в мышцах с использованием иммуногистохимической реакции на дистрофии помогает отличить миодистрофию Дюшенна от формы Беккера (при первой он отсутствует) и дает возможность прогнозировать тип клинического течения. У гетерозиготных носительниц (женщин-матерей и сестер больных)

Рис. 23.2. Больной 0,12 лет, с миодист-рофией Эмери—Дрейфуса: контрактуры в локтевых суставах, субатрофии мышц в области лопаток.

примерно в 70 % случаев выявляются субклинические признаки патологии скелетных мышц: повышение содержания КФК, первично-мышечные изменения на ЭМГ и при исследовании мышечных биоптатов. Изредка у носительниц отмечаются некоторое уплотнение и увеличение в объеме икроножных мышц, повышенная мышечная утомляемость при физической нагрузке, спазмы в мышцах после нагрузки (крампи).

Дифференциальная диагностика миодистрофии Дюшенна и Беккера проводится с врожденной дисплазией тазобедренных суставов, витамин-D-резистентным рахитом, проксимальными типами спинальных амиотрофий, полимиозитом и дерматомиози-том, метаболическими и эндокринными миопатиями.

При наличии клинического фенотипа миодистрофии Дюшенна у девочек следует в первую очередь исключить наличие Х-аутосомных транслокаций или других хромосомных аберраций с заинтересованностью Х-хромосомы, а также некоторые другие редкие генетические варианты. Кроме того, требуется исключить синдром Шерешевско-го—Тернера (Х-моносомия) и синдрома Морриса (XY). С этой целью проводят цитогенетическое исследование кариотипа.