22.2. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (PC) — хроническое демиелинизируюшее заболевание, характеризующееся признаками многоочагового поражения ЦНС, протекающее с обострениями и ремиссиями или прогредиентно, поражающее преимущественно лиц молодого возраста (20—40 лет). У детей PC встречается редко, составляет 0,2—2 % всех случаев неврологической патологии и 6—9 % от всех больных PC.

Историческая справка. Клиническое описание симптомов этого заболевания появилось в середине XVIII в. Ж. Шарко опубликовал детальные иллюстрации склеротических бляшек в ЦНС.

Эпидемиология. Распространенность заболевания различна в разных географических зонах. Отмечается поразительная географическая зависимость. В экваториальных странах отмечена низкая заболеваемость. С удалением от экватора («градиент широты») частота заболевания нарастает в любом полушарии. Особенно это проявляется у жителей Северной Европы и в наибольшей степени — у скандинавов. В северных районах Соединенных Штатов распространенность превышает 100 на 100 000 населения, в то время как в южных районах — только 20 на 100 000 жителей [Kurtzke, 1993].

На большей части территорий России, Украины, Беларуси, республик Прибалтики, северных районов Казахстана распространенность PC находится на среднем и высоком уровне. С 80-х годов отмечено увеличение показателей распространенности и заболеваемости PC. Это увеличение может быть связано как с улучшением диагностики с внедрением новых методов подтверждения диагноза, так и с истинным повышением числа заболевших.

Этиология. Рассеянный склероз считается полиэтиологичным заболеванием. Предложено несколько теорий, объясняющих этиологические факторы PC:

• вирусная инфекция (прямое повреждение олигодендроглии; в патогенезе принимают участие retro-virus, олигодендроглия и Т-клетки. Иммунная реакция происходит нафоне перекрестных детерминант олигодендроглии и вируса — недавно выделены человеческий вирус

герпеса-6 и эндогенные ретровирусы;

• бактерии (наличие перекрестных антигенов; на фоне высокой температуры белки приобретают необратимые изменения; запускается каскад цитокиновых реакций);

• дефект функции или поломка в олигодендроглии;

• диета (воздействует на мембранный состав, функцию макрофагов и синтез простагландинов);

• генетический фактор (предрасположенность к иммунным реакциям антигенов мозга, снижение контроля над иммунными процессами, охватывающими антигены мозга);

• различные другие механизмы (токсины, эндокринно-катехоламино-стрессовые взаимосвязи).

Вскоре после описания Ж. Шарко клинической картины и особенностей течения PC его ученик Pierre Marie высказал предположение об инфекционной этиологии PC и о возможности его профилактики с помощью вакцинации. С тех пор возможность инфекционного начала в этиологии PC привлекает наибольшее внимание исследователей. Практически все известные микроорганизмы в разное время предлагались в качестве причины PC, включая простейшие, спирохеты, риккетсии, бактерии, вирусы и прионы. Наиболее убедительными являются данные о возможном участии вирусов. В пользу этого приводятся следующие аргументы:

• обострения PC часто провоцируются вирусной инфекций;

• PC имеет клиническое сходство с постинфекционным и поствакцинальным энцефаломиелитом;

• патоморфология PC соответствует вирусному и/или аутоиммунному процессу;

• выявление вирусных антигенов иммуногистохимически или гибридизацией in situ у больных PC;

• повышенные уровни IgG и олигоклональные полосы в ЦСЖ у больных с PC;

• изоляция вирусов из мозговой ткани больных PC;

• модели у животных и человека вирусиндуцированной воспалительной демиелинизации;

• молекулярная мимикрия с активацией миелинспецифичных Т-клеток вирусными пептидами;

• сезонные колебания частоты обострений PC;

• небольшие эпидемии PC (например, на Фарерских островах, Дания);

• влияние миграции из зон с высоким в зоны с низким риском заболевания и наоборот.

Вирусы, считающиеся вероятными этиологическими факторами или факторами, индуцирующими обострение PC:

Семейство Примеры

Парамиксовирусы Корь, собачья чумка

Герпесвирусы HSV-1; HSV-2; EBV;

HHV-6

Коронавирусы 229Е

Ретровирусы HTLV-1

Аденовирусы Тип 2

Вирус кори удовлетворяет многим требованиям к этиологическому фактору PC. В сыворотке крови и ЦСЖ больных PC наблюдаются повышенные уровни антител к этому вирусу; он может персистировать в ЦНС, как при ПСПЭ; он индуцирует развитие постинфекционного демиелинизирующего заболевания; оказывает действие на иммунную систему. Кроме этого, некоторым исследователям удалось идентифицировать генетический материал вируса кори в мозговой ткани больных PC. Однако эпидемиология кори не коррелирует с эпидемиологией PC, а широко применяемая в развитых странах вакцинация против кори не привела к снижению заболеваемости PC, как это произошло с ПСПЭ.

Вирус собачьей чумки (CDV), нейротропный парамиксовирус, сходный с вирусом кори, также имеет свойства, делающие его вероятным этиологическим агентом PC. В организме своих естественных хозяев вирус может персистировать в мозговой ткани, вызывая рецидивирующее или прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, сходное по патоморфологии с PC, однако вирус от больных PC не выделен. В связи с этим его роль при PC остается неопределенной.

HHV-6 — недавно описанный, практически повсеместный вирус, вызывающий розеолу у детей. Он остается латентным в мозговой и других тканях. Большинство индивидуумов серопозитивны к этому вирусу. Возрастание интереса к HHV-6 в 1995 г. было вызвано сообщением о том, что вирус может быть идентифицирован с помощью ПЦР в тканях мозга больных PC, а именно в бляшках, однако требуются дополнительные доказательства, прежде чем этот вирус можно будет рассматривать в качестве патогенетического агента при PC.

Коронавирус человека (229Е) ассоциируется с PC как серологически, так и в связи с обнаружением вирусных геномных последовательностей у больных методом ПЦР. Кроме того, у больных PC имеются линии Т-клеток, перекрестно реагирующих с основным белком миелина и антигенами коронавируса 229Е, что является убедительным доказательством молекулярной мимикрии между этим распространенным вирусом и одним из основных компонентов миелина.

На сегодняшний день нет уверенности в том, что PC инициируется известным вирусом, или в том, что вирус персистирует в нервной системе в доступной для обнаружения форме.

Комплексные исследования показали, что повышенные титры антител в сыворотке и ЦСЖ больных PC могут быть в большей степени отражением дефектной иммунорегуляции при PC с поликлональной активацией гуморального иммунитета, чем указанием на этиологическую связь

какого-либо вируса с PC.

Бактериальная инфекция представляется менее вероятным триггером, однако исследования последних лет, которые идентифицировали бактериальный этиологический фактор при пептической язве, а также ассоциация перенесенной бактериальной инфекции с частью случаев синдрома Гийена—Барре оставляют открытым вопрос о возможной роли этого типа инфекционного агента при PC. Необходимо помнить и о новых инфекционных агентах, таких как прионы, вызывающие болезнь Крейтцфельдта— Якоба.

Эпидемиологические исследования также способствуют формированию представления о PC как о заболевании, этиологически связанном с инфекционным агентом. Хорошо известный северно-южный градиент распространенности PC в Северной Америке и Западной Европе, в Австралии и Новой Зеландии предполагает влияние на развитие болезни экзогенного фактора, ассоциирующегося с определенными географическими широтами.

Окружающая среда частично определяет риск рассеянного склероза (по данным исследований мигрантов). Люди, мигрирующие из региона с низкой распространенностью заболевания в регион с высокой распространенностью в возрасте до 15 лет, имеют высокий риск развития рассеянного склероза; мигранты в регион с низкой степенью заболеваемости имеют меньший риск развития заболевания, чем оставшиеся на месте. После 15-летнего возраста перемещение не влияет на риск заболеть.

Среди экзогенных причин нельзя выделить ни одного конкретного этиологического фактора. Дополнительными факторами риска могут быть особенности питания, в частности преобладание в пище животных жиров и белков (потребление копченостей или свежего коровьего молока), контакт с шерстью или овцами и т.д.

Убедительно доказано влияние генетических факторов на проявление PC. При изучении близнецов монозиготное соответствие составило 30 %, у дизигот — 5 %. У родственников первой степени родства риск заболеть повышен в 10—70 раз по сравнению с общей популяцией.

Молекулярно-генетические исследования выявили связь между риском развития PC и определенными локусами главной системы

гистосовместимости на хромосоме 6р21. Ассоциация выявлена с набором аллелей по локусу HLA 2-го класса, который наследуется сцепленно (гаплотип DR15).

С учетом иммунологических, эпидемиологических, патоморфологических и генетических данных PC рассматривают как иммунологически опосредованное заболевание, при котором аутоиммунный ответ на белки миелина индуцируется одним или несколькими экзогенными агентами у генетически предрасположенного индивидуума.

Патогенез. Точный патогенез PC неизвестен. Однако в настоящее время ведущим является представление о PC как об аутоиммунном заболевании, которое обусловлено Т-клеточными механизмами; может быть индуцировано факторами окружающей среды; связано с иммуногенетическими особенностями индивидуума и при этом ассоциировано со многими генами.

Склеротическая бляшка, формирующаяся после того, как активизированы периферические Т-клетки, обязательно располагается вблизи посткапиллярных венул центральной нервной системы, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Непосредственно разрушение миелина может происходить различными способами — с активированными клетками, цитокинами, антителами. Возможны переключение иммунных реакций с внешних антигенов на антигены мозга (механизмы молекулярной мимикрии), развитие реакции на суперантигены и поликлональная стимуляция иммунитета при

Рис. 22.1. Патоморфологический препарат. Множественные очаги повреждения миелина при рассеянном склерозе в белом веществе головного мозга.

недостаточности контроля за аутоиммунными реакциями. Длительный аутоиммунный процесс приводит к истощению иммунной системы с развитием вторичного иммунодефицита и снижению гормональной активности коры надпочечников.

Патоморфология. Многочисленные склеротические бляшки обнаруживаются по всему головному и спинному мозгу, преимущественно в белом веществе (рис. 22.1). Наиболее часто бляшками поражаются перивентрикулярные волокна, боковые и задние канатики шейной и грудной части спинного мозга, мозжечок и ствол мозга. Серое вещество поражается, если оно содержит миелинизированные волокна. Склеротические бляшки имеют разный возраст в отличие от монофазного повреждения при постинфекционном и поствакцинальном энцефаломиелите. Типичные остро возникшие склеротические бляшки распространяются от посткапиллярных венул.

Демиелинизация преобладает, но имеется также умеренное повреждение аксонов. Потеря аксонов коррелирует с атрофией ЦНС. При уменьшении интенсивности иммунных реакций ак-сональные каналы натрия перераспределяются и имеет место некоторая ремиелинизация. Многие волокна выглядят как тонкие миелинизирован-ные дистальные бляшки, вероятно, это последствие попыток ремиелинизации после прекращения активной поломки миелина. Умеренная ремиелинизация, происходящая с помощью гиперпластичности олигодендроглии, иногда проявляется «теневой склеротической бляшкой» с выраженной демиелинизацией в центре и меньшей — по краям бляшки. Для остаточных явлений характерны глиальные рубцы, демиелинизированные аксоны и редкие воспалительные клетки. Старая, неактивная бляшка PC сероватого цвета, плотная на ощупь, характеризуется реактивной пролиферацией астроцитов (астроглиоз) и уменьшением содержания олигодендроцитов. В некоторых случаях по краям старой бляшки могут наблюдаться новые зоны отека и периваскулярной инфильтрации, что указывает на возможность роста старых очагов.

Клиническая картина. Клинические симптомокомплексы отражают особенности многоочагового демиелинизируюшего процесса.

Наиболее частая жалоба — повышенная утомляемость (синдром «хронической усталости»). В отличие от слабости, которая наступает вслед за поражением двигательной сферы, усталость появляется до других клинических симптомов. Такая «усталость» может быть спровоцирована длительной работой или, напротив, обнаруживается после минимальной двигательной активности. Усталость обычно повышается при высокой температуре или высокой влажности днем; температура тела слегка повышена. Эта чрезвычайная чувствительность к перегреванию (феномен Ухтоффа) отражает более низкий запас прочности демиелинизированных аксонов. Усталость сопровождает двигательные нарушения. Пациенты жалуются на слабость, ограничение подвижности, свисающую стопу или легкое изменение походки.

При осмотре часто выявляется слабость в сгибателях бедра, обнаруживаются гиперрефлексия, спастичность, симптом Бабинского, выпадение брюшных рефлексов. У больных PC, как правило, наблюдается не только повышение амплитуды сухожильных и периостальных рефлексов и асимметрия при сравнении сторон, но и резкое расширение рефлексогенных зон, наличие клонусов, перекрестных рефлексов, реже — защитных. Типична диссоциация амплитуды сухожильных рефлексов по вертикали, т.е. более выраженное повышение рефлексов с нижней конечности, чем с верхней на той же стороне. Слабость чаще наблюдается в ногах и иногда в руках. Большую проблему для больных представляет повышение тонуса по спастического типу. Этот симптом наблюдается, как правило, у больных с нижними парапарезами. Медленно нарастающая спастическая параплегия связана с локализацией бляшек в боковых столбах спинного мозга. Несоответствие между выраженностью пирамидных знаков и степенью паралича связано с диссоциацией в степени поражения миелина и осевых цилиндров, проводимость в которых может сохраняться долгое время. Спастичность возрастает при полном мочевом пузыре или на холоде.

Длинный аксон пирамидных клеток увеличивает вероятность поражения его на разных уровнях склеротической бляшкой. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться гемипарезы и парапарезы, реже монопарезы. Характерно изменение степени пареза в течение дня: некоторые больные отмечают усиление слабостик вечеру, другие — с утра. Значительно реже наблюдается снижение сухожильных рефлексов на стороне пареза. Это выявляется или в острейший период образования массивных очагов с развитием гемипарезов, или при одновременном вовлечении в патологический процесс периферической нервной системы, или при локализации очагов демиелинизации в спинном мозге с вовлечением зоны вхождения чувствительного корешка. При рассеянном склерозе чаше отмечается синдром Броун-Секара, т.е. половинное поражение, чем полное поперечное повреждение спинного мозга. При длительном тяжелом течении заболевания типичным является развитие сгибательных контрактур и выраженной гипотрофии мышц. При этом на фоне спастического тонуса снижаются сухожильные рефлексы. У таких больных также могут присоединяться симптомы демиелинизирующей или вторичной полиневропатии, поражения мозжечка и его связей.

Экстрапирамидные симптомы могут встречаться, но они исчезают после стихания обострения и разрешения склеротической бляшки.

Снижение кожных брюшных рефлексов является тонким ранним проявлением заинтересованности пирамидного пути, особенно при асимметричном снижении, но, безусловно, не является специфичным для PC признаком.

Мозжечок или его пути повреждаются у 50 % пациентов с рассеянным склерозом. Классическая «триада» Шарко (нистагм, скандированная речь и интенционный тремор) включает симптомы поражения мозжечка.

Наиболее часто больные предъявляют жалобы на нарушения походки и равновесия, что может быть связано с поражением путей глубокой чувствительности и проводников мозжечка. Наблюдаются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гипермет-рия, асинергия, интенционное дрожание, мимопопадание при выполнении координаторных проб, скандированная речь и мегалография. В тяжелых случаях может появиться дрожание рук, головы и туловища, которое может наблюдаться и в покое, приобретая характер тяжелого гиперкинеза. Иногда создается впечатление о наличии ритмичного тремора и в покое, хотя, как правило, он возникает на ранних стадиях при попытках выполнить направленные движения («тремор намерения»). Эти клинические симптомы могут быть обусловлены очагами в стволе мозга в области путей, выходящих из мозжечка («рубральный тремор»). У некоторых больных PC тремор возникает при разгибании рук («постуральный» тремор рук) или выпрямлении головы (по типу «да-да», реже «нет-нет»). Нейрофизиологическая причина этого тремора неясна, предполагают, что при этом страдают пути от мозжечка к красным ядрам и таламусу. Характерным для PC является пароксизмальное нарастание атаксии до невозможности ходить. Результаты сопоставления клинических проявлений и данных МРТ позволяют предположить, что пароксизмальное усиление атаксии наблюдается чаще при поражении проводников мозжечка в стволе мозга.

Типичной для PC является мозжечковая гипотония до гиперразгибания в суставах и эквиноварусной установки стоп в покое.

Повреждения в стволе мозга касаются нервных путей, ядер нервов, межъядерных связей и автономных двигательных и чувствительных путей. Повреждения III или VI черепных нервов вызывают диплопию. Слабость медиальной прямой мышцы является частью тотальной офтальмоплегии. Тотальная офтальмоплегия обусловлена поражением заднего продольного пучка. У молодых людей этот симптом почти патогномоничен для рассеянного склероза. Тотальная офтальмоплегия — парез или слабость приведения на стороне пораженного заднего продольного пучка, диссоциируется с нистагмом отведенного глаза. Очень быстрые движения глаз обнаруживают латентную минимальную окуломоторную слабость. Повреждения VII нерва похожи на паралич Белла, но при этом поражается одновременно VI нерв. Нарушения слуха относительно редки, но головокружение отмечается часто, иногда оно так выражено, что больные не могут встать с постели. Выявляется нистагм, обычно асимметричный, с ротаторным компонентом. Иногда можно также наблюдать синдром Горнера. Стволовые и мозжечковые симптомы более выражены при дебюте PC в детском возрасте.

Часто вовлекаются зрительные нервы, особенно в молодом возрасте. Среди различных проявлений нарушений зрения при PC наиболее частыми являются снижение остроты и изменения полей зрения из-за

ретробульбарных (оптических) невритов. В большинстве случаев оптический неврит является первым симптомом PC. Диагноз «ретробульбарный», или «оптический», неврит ставится при наличии острого или подострого снижения остроты зрения на один глаз, сопровождающегося болезненностью при движении глазных яблок, при длительности нарушений не менее 24 ч и, как правило, с последующим полным или частичным восстановлением зрения. При PC возможно развитие повторных или возвратных ретробульбарных невритов. Центральная скотома описана в виде пятна или темной заплаты. Цветовое восприятие и контрастность также нарушаются. Боль внутри или позади глаза обычна и иногда предшествует потере зрения. Боль присутствует в покое, при движении глазных яблок и при давлении на них. Зрительная функция обычно улучшается через 2 нед от начала неврита зрительного нерва, но полное восстановление зрения происходит не ранее чем через несколько месяцев.

Полное восстановление остроты зрения происходит, как правило, даже после полной слепоты. После восстановления остроты зрения долго сохраняются другие расстройства зрения, например «пятна», преобладание серых оттенков и побледнение красного и синего цветов. Редукция видимой легкой интенсивности часто сочетается с ипсилатеральным папиллярным ответом Маркуса Гунна. Яркие огни вызывают длительное «послесвечение», «полет цветов». При движениях глаз иногда возникают мимолетные вспышки света (двигательные фосфены); механизм может быть ответом на мгновенные сенсорные изменения — симптом Лермитта. Нарушение восприятия глубины объектов ухудшается при их перемещении (феномен Pulfrich). Повышенная температура тела может усиливать все эти признаки и уменьшать остроту зрения (феномен Ухтоффа). При впервые возникшем оптическом неврите в первые недели на глазном дне изменений, как правило, не отмечается. Картина глазного дна зависит от: 1) локализации процесса в зрительном нерве; 2) интенсивности воспалительных изменений; 3) давности процесса.

Диски зрительных нервов могут быть не изменены, но в ряде случаев отмечаются гиперемия и стертость границ дисков (при локализации процесса вблизи глазного яблока). Уже в острой фазе неврита могут появляться признаки нисходящей частичной атрофии дисков зрительного нерва: побледнение височных половин диска (преимущественно страдает

папилло-макулярный пучок), сужение артерий, дистрофические изменения в макуле. При распространенном процессе может развиться простая атрофия с побледнением всего диска. При оптическом неврите характерна диссоциация между выраженностью изменений на глазном дне и степенью снижения остроты зрения. Как отмечалось, снижение остроты и выпадения участков полей зрения в начале заболевания часто не сопровождаются изменениями на глазном дне, а в период восстановления функций могут появляться признаки атрофии диска. После разрешения неврита диск обычно бледен («зрительная бледность»). Иногда отмечаются изменения сетчатки в виде периферического увеита и воспаления перивенозной оболочки. При обнаружении периферического увеита увеличивается риск развития рассеянного склероза или неврита зрительного нерва на 20 %. В некоторых случаях выявление этих изменений на глазном дне без клинической картины оптического неврита может указывать на наличие субклинического повреждения зрительного нерва.

Практически у всех больных с длительностью PC более 5 лет отмечены различные изменения на глазном дне. Большую диагностическую ценность имеют зрительные вызванные потенциалы, компьютерная периметрия и хронопериметрия, позволяющие объективизировать степень заинтересованности зрительных нервов. Изменения зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) у многих больных может отмечаться и в непораженном глазном нерве. Следует отметить, что изменения остроты зрения являются одним из наиболее нестойких симптомов при PC. У большинства больных изменения на глазном дне и изменения показателей ЗВП не соответствуют тяжести субъективных и объективных зрительных нарушений. Большую помощь в диагностике оптических невритов оказывает МРТ. Так, у больных с моносимптомным оптическим невритом МРТ в 40—70 % случаев выявляла очаги демиелинизации в других отделах мозга.

Часто встречаются симптомы нарушения чувствительности. Их возникновение вполне оправдано (из-за демиелинизации и нарушения

синаптической передачи). Но иногда возникают проблемы с объективизацией жалоб больного, который не может четко их описать. Покалывание, снижение чувствительности, гиперестезия, «скрепки и иглы», «чувство мертвой кожи», «лед внутри ноги», «положение на разбитом стекле», «что-то не так» и т.д. — обычные описания пациентов. Типично появление парестезии в руке или ноге, дальнейшее их

распространение и через несколько дней наличие во всем теле с постепенным исчезновением в течение нескольких недель.

В 1924 г. Лермитт описал электрический разряд при сгибании шеи у больных PC. Ощущения быстры и кратки. В инстинктивном защитном рефлексе пациент располагает голову в положение, которое выравнивает шею. Интенсивность боли непосредственно связана с амплитудой или скоростью сгибания шеи. У ¹/₃ пациентов с рассеянным склерозом Лермитт описал «удар током» или «вибрацию», бегущую от шеи вниз вдоль позвоночника. При рассеянном склерозе этот симптом, видимо, связан с наличием бляшек в задних столбах верхнешейного отдела спинного мозга.

Боль — редкий симптом у больных PC, однако ²/з пациентов с рассеянным склерозом жалуются на боль в течение болезни. Спектр боли различен (головная боль, невралгия тройничного нерва, дизестезии и неопределенная боль). Чаще это хроническая боль, но также может отмечаться непостоянная острая боль. Головные боли обычны при рассеянном склерозе (27 %), чем в общей популяции (12 %), с них часто начинается обострение процесса. Хроническая боль в спине может быть причиной односторонней слабости или спастичности, вынужденного положения и дегенеративных изменений в диске. Она усиливается ночью и при внезапных изменениях окружающей температуры. Боль и дизестезии могут быть связаны с синап-тической передачей (симптом Лермитта, радикулярная боль, тонические приступы, оптический неврит),

ирритативные боли при хроническом запоре или болезненных спазмах мочевого пузыря; при ненормальной двигательной активности (тонические судороги, клонусы) или простая мышечно-скелетная боль.

Невралгия тройничного нерва относительно редка при рассеянном склерозе — у 0,5 до 1 % пациентов. Но двусторонняя невралгия тройничного нерва описывается как патогномоничный симптом рассеянного склероза. Невралгия тройничного нерва является следствием появления бляшки в ядре V черепного нерва или в зоне входа волокон нерва.

Дисфункция мочевого пузыря наблюдается часто; в 5 % — это начальный симптом; у 90 % пациентов она развивается позже. У ²/з пациентов отмечается гиперрефлекторный мочевой пузырь, осложнившийся диссинергией сфинктеров. Некоторые пациенты первоначально имели

арефлекторный пузырь. У некоторых постепенно развивается импотенция, часто в сочетании с дисфункцией пузыря. Женщины жалуются на потерю интереса к сексу и аноргазмию. Запор наблюдается у 33—50 % пациентов.

Эпилептические приступы в 2 раза чаще встречаются при рассеянном склерозе, и они, по-видимому, связаны с образованием новых или увеличением прежних повреждений в коре или субкортикальных областях.

Нейропсихические симптомы. К нейропсихическим расстройствам прежде всего относятся нарушения настроения: выраженная депрессия, маниакально-депрессивный синдром, дисфория.

Депрессия у пациентов с PC, имеющим псевдобульбарную симптоматику, часто сочетается с эмоциональной расторможенностью. Эта как бы внешняя эйфория, или «настроение веселого самодовольства», может появляться на фоне внутренней депрессии, однако пациенты с PC в меньшей степени «эйфоричны», в большей — «эйтоничны» (нормотимичны), чувство удовлетворенности находится в диссоциации с осознанием своей болезни. Эй-тония часто возникает на фоне других личностных изменений, включающих эмоциональную лабильность, раздражительность, апатию, но некоторые личностные реакции остаются неизмененными.

Подобно неврологическим симптомам, поведенческие аспекты PC могут отмечаться при новых атаках обострения заболевания или при хроническом прогрессирующем течении.

Клинические варианты Р С. В классическом варианте начало болезни имеет рецидивирующе-ремиттирующее течение (протекает с обострениями и ремиссиями), а наиболее частыми первыми клиническими симптомами бывают чувствительные и зрительные, реже — двигательные, стволовые, мозжечковые и тазовые расстройства.

Приблизительно в ²/з случаев PC имеет неуклонно прогрессирующее течение, на фоне которого возникают обострения. Время от первых клинических проявлений до начала прогрессирования широко варьирует, но в среднем составляет 10—15 лет. Это типично для ранних стадий заболевания у молодых женщин. Обострения возникают 1 раз в 2 года. С течением времени реже наблюдаются полные ремиссии, и у многих больных впоследствии развивается вторично-прогрессирующее течение с постепенно нарастающей необратимой инвалидизацией. У небольшой группы больных (менее 10 %) инвалидизация прогрессирует с самого начала без четко очерченных обострений и ремиссий {первично-прогрессирующий PC).

Тяжесть поражения нервной системы и темпы развития необратимых симптомов значительно варьируют у разных больных. Приблизительно у '/з пациентов не наблюдается прогрессирования инвалидизации, а имеет место лишь минимальный неврологический дефицит на протяжении многих лет после начала болезни (доброкачественный PC).

Небольшое число пациентов, которые умирают в течение года с момента начала заболевания, имеют вариант PC, который иногда определяют как острый фульминантный рассеянный склероз (вариант Марбурга) — злокачественный PC.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз PC устанавливается на основании характерных клинических симптомов, возникающихв разное время. Типичными симптомами являются нистагм, скандированная речь, интенционный тремор (триада Шарко), а также отсутствие брюшных рефлексов, тазовые нарушения (задержка мочеиспускания), побледнение височных половин дисков зрительных нервов — пентада Марбурга.

В последние годы диагностика PC упростилась с появлением такого высокочувствительного метода, как МРТ. Некоторые особенности МРТ являются типичными признаками PC — выраженные повреждения, обнаруживаемые в режиме Т2, особенно в перивентрикулярных областях (часто исходящие из желудочка «пальцы Доусона»).

Некоторые острые повреждения при рассеянном склерозе лучше видны после введения солей гадолиния. Бляшки имеют тенденцию появляться одновременно в различных участках головного и спинного мозга, при этом предполагается активация иммунной системы. Но необходимо помнить, что типичный паттерн многоочагового поражения белого вещества с участками гиперинтенсивного сигнала на Т2-взвешенных изображениях не является специфичным; при ряде заболеваний наблюдаются типичные для PC очаги на МРТ. Несмотря на то что МРТ является высокочувствительным методом визуализации очагов PC в белом веществе головного мозга, некоторые больные PC все же имеют нормальную МРТ-картину. Проведенные серии исследований показали, что иногда у больных, часть которых удовлетворяет критериям достоверного PC, MPT выявляет типичные очаги только в спинном мозге при отсутствии их в головном. Согласно современным представлениям, нормальная МРТ-картина головного мозга не противоречит диагнозу PC, хотя и наблюдается редко. МРТ спинного мозга у этих пациентов часто визуализирует очаги в нем, что имеет важное диагностическое значение.

Современные иммунохимические методы позволяют выявить интратекальный синтез олигоклонального IgG, однако олигоклональные полосы присущи широкому кругу воспалительных и иммунологически опосредованных заболеваний, многие из которых требуют проведения дифференциального диагноза с PC.

Таким образом, данные МРТ или спинномозговой пункции подтверждают диагноз и делают его достоверным больше чем в 95 % случаев, хотя на сегодня не существует какого-либо одного лабораторного теста, патогномоничного для PC.

Дифференцировать PC необходимо с заболеваниями, сходными по клиническим, КТ- и МРТ-критериям, а также изменениям ЦСЖ (синдром Шегрена, узелковый периартериит, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, нейроборрелиоз, саркоидоз, адренолейкодистрофия, острый рассеянный энцефаломиелит, зрительная атрофия Лебера).

Лечение. Базисная терапия. Из-за чрезвычайного разнообразия клинических симптомов и вариантов течения PC существует огромное количество направлений его терапии. Весь комплекс лечебных воздействий при PC подразделяют на две основные группы: средства патогенетической и симптоматической терапии. Патогенетическая терапия направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсичными веществами. С этой целью используют большую группу противовоспалительных, иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов.

Симптоматическая терапия направлена на коррекцию и поддержание функций поврежденной системы.

Лечение обострений PC. При обострении заболевания препаратами выбора остаются кортикостероиды и препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). Кортикостероиды должны ограничить воспалительный процесс и степень разрушения миелина, т.е. улучшить состояние больных на момент обострения, сократитьдлительность обострения и, возможно, предупредить развитие стойких неврологических последствий. Противовоспалительное и иммуносупрессивное влияние кортикостероидов наиболее эффективно в короткий отрезок времени: эффект достигается при введении больших доз кортикостероидов внутривенно в течение ограниченного времени (именно в острую стадию патологического процесса). Кортикостероиды внутривенно вводят в дозе 10—20 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза 1 г) 1 раз в день утром, в течение 3—5 дней. Затем пациент переходит на пероральный прием в дозе 2 мг/кг (максимальная суточная доза 80 мг) преднизолона или метилпреднизолона в течение еще 3 нед с последующим снижением дозы. Считается доказанным, что кортикостероиды только уменьшают выраженность и длительность данного обострения, но не оказывают благоприятного влияния на течение заболевания в последующем.

В ряде стран активно используется препарат солюмедрол, содержащий натриевый сукцинат метилпреднизолона. Короткие курсы солюмедрола можно проводить внутривенно и внутримышечно. Препарат чаще применяют внутривенно, капельно; время введения не менее 30 мин для 400 мл раствора. Эта доза, как правило, назначается на 5—7 дней в зависимости от тяжести обострения.

Если обострение PC проявляется изолированным ретробульбарным невритом, то иногда достаточно ввести дексаметазон ретробульбарно до 1 мл в течение 7 дней. При нетяжелом обострении и отсутствии метипреда возможно введение дексаметазона внутримышечно, реже внутривенно. По клиническим, иммунологическим и побочным эффектам дексаметазон близок к метилпреднизолону, но противовоспалительный и иммуносупрессивный эффект дексаметазона более длителен. Основные проблемы связаны с более выраженным, чем у метилпреднизолона, угнетением собственной продукции кортикостероидов и развитием зависимости. Препарат вводят через день. Рекомендуемая схема введения: первый день — по 2 мг 1 раз, третий день — по 2 мг 2 раза, пятый день — по 4 мг 2 раза, седьмой и девятый дни — по 8 мг 2 раза, затем нужно снижать дозу по этой же схеме. Имеется схема, при которой сразу назначают дозы по 8 мг с последующим снижением по 2 мг через день. Допускается возможность проведения курса преднизолона per os (1 —1,5 мг на 1 кг массы тела через день, ²/з Дозы утром, остальное днем, в течение 15—20 дней, затем постепенно снижают дозу по 5—10 мг каждые 2—3 дня с полной отменой за месяц).

Этот курс существенно менее эффективен, чем введение метилпреднизолона внутривенно.

При обострении PC возможно использование стимуляторов продукции эндогенных кортикостероидов на основе адренокортикотропного гормона (АКТГ). Наиболее распространенная схема введения — по 40—100 ЕД АКТГ внутримышечно (разбивают на 2 дозы в день), 10—14 дней в зависимости от тяжести обострения. Возможен более длительный курс с постепенным снижением дозы с 80—100 до 20 ЕД АКТГ на протяжении 2—3 нед. Применяют синтетические аналоги АКТГ, например синактен-депо, обладающий пролонгированным действием. Препарат наиболее эффективен у больных с нетяжелым обострением или прогрессированием заболевания. Рекомендуемая схема введения — по 1 мл внутримышечно 1 раз в день 3 дня подряд, затем по 1 мл 1 раз в 3 дня (на курс 10—20 мл). В зависимости от тяжести обострения частоту инъекций можно увеличивать или уменьшать. Синактен-депо может вызывать те же побочные реакции, что и другие препараты АКТГ, поэтому часто его назначают в сочетании с препаратами калия и диуретиками. Положительные эффекты стероидных гормонов более продолжительны при применении в сочетании с интерфероном.Частично-специфическая иммуносуп-рессия и иммуномодуляция. Июль 1993 г. стал отправной точкой в лечении рассеянного склероза. В это время Комитет по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (США) утвердил препарат интерферона — бета-интерферон — для лечения больных PC с ремиттирующе-рецидивируюшей формой заболевания. Это событие ознаменовало наступление эры лечения PC. Позже также были зарегистрированы другая форма — бета-интерферон-1а (авонекс) и еще один агент — кополимер-1 (копаксон).

Бета-интерферон имеет целый ряд свойств, позволяющих рекомендовать его использование при PC [Гусев ЕЙ. и др., 1997]. Он обладает антипролиферативной активностью и тормозит репликацию лимфоцитов. Терапия бета-интерфероном полностью изменяет дефект клеток-супрессоров, уменьшает способность Т-клеток проникать через гематоэнцефалический барьер, увеличивает секрецию ИЛ-10. Клинические испытания демонстрируют, что препарат уменьшает частоту и тяжесть обострений, замедляет нарастание инвалидизации, подавляет МРТ-активность и накопление объема очагов, имеет относительно немного побочных эффектов и обладает терапевтическим эффектом по крайней мере в течение 5 лет.

Бета-интерферон является гликолизированным белком из 166 аминокислот. Его аналоги производятся методом генной инженерии и в той или иной степени соответствуют натуральному пептиду. Широко используются натуральный бета-интерферон из фибробластов и два вида рекомбинантного бета-интерферона.

Бета-интерферон-1Ь (бетаферон, или бетасерон) является продуктом бактериальной культуры (Е. coli). По химическому строению этот белок отличается от натурального бета-интерферона, так как является негликолизированным, содержит 165 аминокислот. Это первый препарат, оказавшийся эффективным при PC.

Бета-интерферон-la был синтезирован позднее (имеются два препарата — ребиф и биоферон, или авонекс). По своей химической структуре этот белок аналогичен натуральному интерферону. Поскольку этот рекомбинантный белок ближе по структуре к натуральному бета-интерферону, он обладает более высокой активностью, чем бета-интерферон-1Ь (поэтому меньше доза и частота введения), лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами. Все интерфероны стимулируют нейтрализацию антител. Следует подчеркнуть, что курсы бета-интерферона носят преимущественно профилактический характер, т.е. не восстанавливают функции, нарушенные в результате предшествующих обострений заболевания. Оптимальная длительность курсов лечения не определена. По рекомендациям фирм-производителей, курс лечения должен быть прекращен при наличии выраженных побочных эффектов, при наличии трех обострений PC на протяжении года или быстром прогрессировании заболевания.

Важным ограничением в использовании этих препаратов пока является их высокая стоимость. Еще одним препаратом, уменьшившим количество обострений при ремиттирующем течении PC, является кополимер-1 (коп-1). Этот препарат выпускается под названием копаксон. Он также уменьшает тяжесть обострения и имеет немного побочных эффектов. Этот препарат,

по-видимому, подавляет иммунные ответы на антигены мозга.

У детей и подростков лучше использовать гликолизированный бета-интерферон, который вводят 1 раз в неделю; он не вызывает значительных кожных реакций. Копаксон практически не вызывает побочных реакций, но вводится ежедневно, поэтому требует постоянного контроля за состоянием кожи.

Генерализованная иммуносупрессия. При выраженном обострении PC, злокачественном течении заболевания используют иммуносупрессоры, например цитостатики: азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, кладрибин, метотрексат. Препаратом выбора при неуклонном прогрессировании, особенно при первично-прогрессирующем течении PC, остается азатиоприн. Препарат назначают в дозе от 1,5 до 3 мг/кг массы тела с возможным увеличением дозы на 25 мг каждый месяц. Курс азатиоприна прекращают при снижении количества лейкоцитов в крови до 4 • 10⁹/л. Вероятно, препарат наиболее эффективен при длительном применении. При быстропрогрессирующих злокачественных формах PC также возможно комбинирование азатиоприна с курсами метилпреднизолона или АКТГ.

Единственный из используемых в настоящее время цитостатиков, способный проникать через ГЭБ, — циклофосфамид. Этот цитостатик является более сильным, чем азатиоприн, но и более токсичным. Циклофосфамид вводят по 400—800 мг в день внутривенно (разделяя на 4 дозы) 2— 7 раз в неделю в зависимости от активности заболевания. Некоторые исследователи отмечали положительный эффект при прогрессирующем PC комбинации циклофосфамида с преднизолоном или АКТГ. Циклофосфа-мид остается препаратом выбора при крайне злокачественных прогрессирующих формах PC. У детей и подростков он используется в тех случаях, когда PC протекает с частыми тяжелыми обострениями, заканчивающимися тяжелой инвалидизацией. У некоторых детей длительный прием препарата приводит к положительной динамике.

Иммуносупрессор циклоспорин-А активно и успешно применяют в трансплантологии. При хорошей переносимости препарата и отсутствии признаков нефротоксичности проводят трехмесячный курс циклоспорина (по 3—5 мг/кг массы тела в сутки). Основные осложнения связаны с

нефротоксичностью препарата. Для выявления этого побочного влияния обязательным является еженедельный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Циклоспорин-А может быть рекомендован при злокачественных формах прогрессирующего течения PC, но при тщательном контроле за возможными побочными эффектами. У детей и подростков он применяется мало. При медленно прогрессирующем течении заболевания, например при вторично-прогрессирующем течении, назначение иммуносупрессоров нецелесообразно. В этих случаях более обосновано использование метаболических препаратов, комплексного симптоматического и реабилитационного лечения.

Положительный эффект иногда дают повторные курсы препаратов АКТГ (при хорошей переносимости), не вызывающие истощения коры надпочечников и других отсроченных побочных эффектов. При первично- и вторично-прогрессирующем течении PC также возможны повторные курсы си-нактена-депо по 15—20 инъекций; при обострении можно сочетать курсы бета-интерферона и кортикостероидов или препаратов АКТГ.

Симптоматическая терапия может применяться в отношении многих симптомов PC. Она условно делится на две большие группы: 1) медикаментозная терапия; 2) методы физиотерапии, диета, эрготерапия, физическая и психологическая реабилитация.

Среди целей симптоматической медикаментозной терапии выделяют:

• коррекцию двигательных нарушений:

— спастичности;

— патологической утомляемости;

— координаторных нарушений;

• коррекцию расстройств чувствительности;

• коррекцию нарушений функций тазовых органов;

• коррекцию двигательных и чувствительных пароксизмальных синдромов;

• коррекцию нейропсихологических нарушений.

Спастичность может уменьшаться при приеме баклофена; при высоких дозах препарата отмечаются побочныеэффекты в виде сонливости и слабости. Мидокалм является антиспастическим препаратом центрального действия. Он угнетает каудальную часть ретикулярной формации, обладает Н-холинолитическим свойством. Ти-занидин (Сирдалуд) также эффективен у некоторых пациентов; он реже вызывает слабость, чем баклофен. Побочные эффекты — сухость во рту и седация, особенно если препарат принимается во время еды. Валиум и дандролен (Дантриум) — препараты резерва. На" локальную спастичность можно воздействовать введением ботулинического токсина.

Усталость, наиболее частая жалоба, уменьшается у 30—50 % пациентов после применения амантадина по 100 мг 2 раза в день. В некоторых случаях лучший эффект наблюдается при назначении пемолина (по 37,5 мг 3 или

4 раза в день), тербуталина (1,25 мг 2 раза в день) или метилфенидата (от

5 до 10 мг 2 или 3 раза в день). Антидепрессанты типа серталина и флюоксетина иногда уменьшают проявления усталости. Следует избегать высокой температуры. У пациентов, чувствительных к повышению температуры, эффективное средство от усталости — выпить стакан ледяной воды или принять прохладную ванну, особенно при циркадном повышении температуры тела днем.

Миоклонус может уменьшаться при применении клоназепама или примидона. Эффективен массаж. Стимуляция таламуса — многообещающий метод лечения тремора.

Отмечают улучшение проприоцептивной чувствительности после ежемесячного применения витамина В_[2-Карбамазепин, диамокс или

Бромокриптин могут предотвращать парестезии. Боль при невралгии тройничного нерва уменьшается при приеме габапентина, карбамазепина, фенитоина, баклофена в сочетании с амитриптилином и нестероидными противовоспалительными препаратами. Хороший эффект оказывает регулярное применение мизопростола (Цитотек) по 200 мг 4 раза в день, даже в случаях, невосприимчивых к другим препаратам.

Обычно уменьшенный в размере, спазмированный мочевой пузырь реагирует на лечение антихолинергиче-скими препаратами типа толтеродина по 2 мг 2 раза в день, оксибутинина по 5 мг 2 или 3 раза в день и амитриптилина по 25 мг перед сном; при этом уменьшается частота мочеиспусканий, но может наступить дистензия мочевого пузыря и задержка мочи. Десмопрессин, аналог антидиуретического гормона, уменьшает ночные микции. Напряжение внешнего сфинктера иногда уменьшается с приемом баклофена. При задержке мочи важна своевременная катетеризация. Сексуальная функция может быть улучшена применением мазей, вакуумных эректоров и интракорпоральным введением простагландина.

Колебания настроения и псевдобульбарные расстройства уменьшаются при использовании низких доз амитриптилина по 25 мг перед сном для пациентов с бессонницей и спазмированным пузырем или сертралина по 50 мг каждое утро для пациентов с усталостью. Замедленное мышление улучшается при применении глюкокортикоидов или АКТГ. Зрительная память улучшается после терапии бета-интерфероном.

Активное ведение больных с использованием современных возможностей лечения способствует предупреждению осложнений и более благоприятному течению заболевания.