20.4. Наследственные синдромы с демиелинизацией мозга

Синдром Кокейна впервые описан в 1936 г. и относится в настоящее время к группе заболеваний, характеризующихся нарушением репарации ДНК (т.е. нарушением восстановления структуры ДНК после воздействия малыми дозами радиации). К таким состояниям относятся прогерия, синдром Луи-Бар, синдром Дауна и др.

Этиология. Основой патологического процесса является нарушение функции репарации вырезанных участков нуклеотидов, т.е. процесса, отвечающего за удаление многочисленных поврежденных ДНК, включая те из них, которые вызваны ультрафиолетовыми лучами. Репарация вырезанных нуклеотидов — шестиступен-чатый процесс, требующий большого количества генетических продуктов. При этом происходит распознавание и удаление поврежденных участков ДНК двойным разрезом вокруг участка повреждения из неправильной нуклеотидной цепочки, включая фланковые (пограничные) нуклеотиды. Вырезание сопровождается репарационным синтезом, при котором неповрежденная нуклеотидная последовательность используется как шаблон и связка. Методом гибридизации в культуре клеток с использованием агентов адгезии клетки в настоящее время выявлено 7 форм несовершенного вырезания, по крайней мере 2 из которых проявляются клинической картиной синдрома Кокейна. Фибробласты кожи, выделенные от пациентов с этим заболеванием, имеют выраженну гиперчувствительность к ультрафиолетовому облучению. Этот факт является последствием специфического дефекта репарации повреждений в цепочках активно считываемых генов. Точный характер дефекта этого процесса пока не установлен. Наличие двух сходных форм (синдром Кокейна А и В) указывает на существование генетических дефектов больше, чем в одном шаге в ходе репарации. Также описана мутация SB-белка, который функционирует как фактор удлинения РНК-полимеразы. Остается непонятным, почему от нарушений процессов восстановления ДНК страдает исключительно нервная система.Патогенез. В мозговой ткани отмечаются диффузная неоднородная демиелинизация и атрофия белого вещества большого мозга и мозжечка. Основным процессом является кальцификация периваскулярной зоны ба-зальных ганглиев и мозжечка, поэтому он получил название

кальцифицирующая вазопатия.

Клиническая картина. Синдром Кокейна встречается очень редко. Передается по аутосомно-рецессивному типу. Представляет собой прогрессирующее заболевание, характеризующееся необычным лицом с чертами преждевременного старения: лицо худое с запавшей средней частью и запавшими глазами, большие уши, атрофичная кожа. Подкожно-жировой слой на лице и теле развит недостаточно. Выявляются катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов, невральная глухота. Характерным симптомом является миоз, не реагирующий на мидриатики. Выражены явления фотосенсибилизации кожи. На 2-м году жизни начинаются задержка роста и медленно прогрессирующее снижение интеллекта. Для заболевания характерна периферическая невропатия, которая вызывает нарушения проведения нервного импульса и слуховых вызванных потенциалов ствола.

Рентгенологически определяются утолщения костей черепа и

кифосколиоз. Довольно часто встречаются кальцификаты, особенно в области базальных ганглиев. На МРТ выявляются уменьшение белого вещества и его гиперинтенсивность на Т2-взвешенных томограммах.

Диагноз. За исключением строго классических случаев диагностировать синдром Кокейна трудно. Не у всех больных есть фотосенситивный дерматит, внутричерепные кальцификаты можно найти приблизительно в 40—50 % случаев, а атрофия зрительных нервов бывает приблизительно у половины больных. Даже ультрафиолетовая чувствительность фибробластов не всегда изменена.

Дифференциальный диагноз. Синдром Кокейна — один из 3 неврологических заболеваний, при которых доказана патология репарации ДНК (атаксия-телеангиэктазия и пигментная ксеродерма); именно с последней его и надо дифференцировать.

Пигментная ксеродерма описана Капоши в 1874 г., возникает при гетерозиготном состоянии, проявляясь несколькими симптомокомплексами. Ген картирован на хромосоме Xpl 1.21 и Xq28. Передается по

аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании также существует дефект в ходе вырезания нуклеотидов. Пигментная ксеродерма характеризуется разнообразием кожных проявлений в тех участках кожи, которые подвергаются солнечному облучению. Пигментация кожи носит серовато-голубоватый оттенок в виде мраморного рисунка или брызг грязи. Встречаются ангидроз, дистрофия волос, зубов, ногтей. Неврологические симптомы на таком фоне развиваются у 20 % больных. К ним относятся прогрессирующая деменция, микроцефалия, атаксия, хореоатетоз, сенсоневральная глухота и периферическая невропатия. Дети с пигментной ксеродермой страдают пигментным ретинитом, у них отмечаются атрофия зрительных нервов, задержка физического и психического развития, преждевременное старение и другие клинические особенности, как при синдроме Кокейна.

Синдром Чедиака—Хигаши впервые описан в 1952 г. Он характеризуется частичным альбинизмом с уменьшенной пигментацией волос и глаз, фотобоязнью, нистагмом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией и наличием гигантских пероксидазо-позитивных гранул в сегментоядерных нейтрофилах.

Этиология. Ген картирован на хромосоме 1 q42.1—42.2, причем известно множество его мутаций. Механизм работы гена неясен.

Патоморфология. Характерны интраплазматические включения в нейронах и периваскулярное пропотевание во всех тканях нервной системы, с наибольшими проявлениями в мосту и мозжечке. Подобное пропотевание происходит и в периферических нервах.

Клиническая картина характеризуется выраженным полиморфизмом неврологических симптомов. Характерны невропатия черепных и периферических нервов, прогрессирующая спиноцеребеллярная дегенерация и снижение когнитивных функций. Причина неврологических симптомов все еще не выяснена.

Патологическое функционирование тромбоцитов и лейкоцитов вызывает нарушение иммунитета и развитие хронических инфекций, чаще гнойных, что и приводит в конечном счете к летальному исходу.

Лечение. Единственным методом является аллогенная трансплантация костного мозга от HLA-идентичного донора, которая имеет благоприятные отдаленные результаты в отношении восприимчивости к бактериальным инфекциям. Каким образом эта терапевтическая процедура оказывает влияние на неврологические проявления, не изучено.

Нейроаксональные дистрофии (болезнь Зейтельбергера). Нейроаксональные дистрофии являются редкими дегенеративными заболеваниями нервной системы, при которых возникает патоморфологическая картина «раздутости» участков миелинизированных и немиелинизированных аксонов центральной и периферической нервной системы. Известно несколько случаев, наиболее вероятно являющихся поздней инфантильной формой.

Клиническая картина. У пациентов неврологические нарушения появляются в течение первых 2 лет жизни. Клиническая картина характеризуется смешанными симптомами поражения верхних и нижних моторных нейронов; морфологически по всей длине аксона видны участки «вздутия». Типичные симптомы: ограничение подвижности глазных яблок

и атрофия зрительных нервов, нарастающая слабость, гипотония и атрофия мышц, сопровождающаяся выраженными симптомами поражения

кортико-спинального тракта и поражением клеток передних рогов с выявляемым на ЭМГ ритмом «частокола». В отличие от спинальных амиотрофии сухожильные рефлексы обычно чрезвычайно оживлены; отмечается задержка мочи. Судороги редки.

Наиболее характерная находка при нейровизуализации — диффузная ярко выраженная гиперинтенсивность коры мозжечка на Т2-взвешенных МР-томограммах. Она сопровождается диффузной атрофией мозжечка.

Диагноз может подтвердить биопсия периферических нервов, которая позволяет увидеть шаровидные «вздутия» (нейроаксональные сфероиды) по длиннику аксонов, особенно в местах нервно-мышечного синапса. Подобные изменения выявляются в окончаниях периферических нервов конъюнктивы и при биопсии кожи. Они лучшие заметны при электронной микроскопии. В некоторых случаях нейроаксональные сфероиды обнаруживаются только при биопсии мозга.

При ювенильной форме нейроак-сональной дистрофии симптомы появляются в возрасте 9—17 лет.

Наличие нейроаксональных сфероидов, однако, неспецифично. Вздутия аксонов также бывает при других многочисленных состояниях. К ним относятся дефицит витамина Е, болезнь Галлервордена—Шпатца, оливопонто-церебеллярная атрофия, атаксия Фрид-рейха, GM1- и ОМ2-ганглиозидозы и др.

Заболевания с дегенерацией, преимущественно затрагивающей серое вещество мозга. Дегенеративные состояния, при которых главным образом поражается серое вещество мозга, встречаются значительно реже, чем те, при которых страдает белое вещество. Эти формы не представляют отдельных генетических состояний, хотя в прошлом они назывались синдромом Альперса, который описал их в 1931 г. В настоящее время эти состояния уточнены и многие из них относятся теперь к болезням обмена, таким как митохондриальные энцефалопатии. При некоторых формах дегенерации серого вещества морфологическая картина уникальна. Одно из этих состояний описано как болезнь внутриклеточных гиалиновых включений. Это заболевание отличается медленно нарастающей пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой и снижением когнитивных функций. Первые признаки появляются в возрасте от 3 до 12 лет. Симптомы поражения ствола мозга, например блефароспазм и окулогирные кризы и парезы черепных нервов, весьма типичны. Эозинофильные включения в нейронах находятся в центральной и вегетативной нервной системе. Решающим для прижизненного подтверждения диагноза является биопсия слизистой прямой кишки.

Прогрессирующая нейрональная дегенерация в сочетании с поражением печени, которая дебютирует на 1-м году жизни задержкой развития и плохой прибавкой массы, передается по аутосомно-рецессивному типу. Ранним и ведущим симптомом в клинической картине заболевания являются эпилептические судороги в сочетании с нарастающей печеночной недостаточностью. Поскольку многие дети, страдающие этим заболеванием, принимали вальпроаты для купирования судорожных приступов, указанное дегенеративное состояние часто расценивалось как

вальпроатиндуцированная печеночная энцефалопатия.