20.3. Диффузные дегенеративные заболевания мозга

Эта группа наследственных болезней нервной системы характеризуется диффузным поражением вещества головного мозга и хроническим прогрессирующим течением. Некоторые заболевания сопровождаются нарушением метаболизма мозга, однако причина этих расстройств и взаимосвязь между дефектом фермента и развивающейся неврологической симптоматикой полностью неясна.

Дегенеративные заболевания мозга с преимущественным поражением белого вещества (лейкодистрофии). Лейкодистрофии — это наследственные диффузные демиелинизирующие процессы в белом веществе головного мозга, спинного мозга и периферических нервах, имеющие прогрессирующее течение. Термин «лейкодистрофия» в переводе с греческого дословно обозначает нарушение роста и развития («дистрофия») белого вещества. Цвет белого вещества зависит от миелиновых оболочек, покрывающих нервные отростки. При лейкодистрофиях дефектной оказывается одна или несколько составляющих миелин липидных молекул. В результате страдает миелинизация нервных отростков, и, будучи несовершенным, такой миелин постепенно разрушается с образованием различных продуктов распада. Лейкодистрофии классифицируются по конечным продуктам распада миелина.

Лейкодистрофии в основном следует дифференцировать с

нейроинфекциями с преимущественным поражением белого вещества и опухолями нервной системы. Определенную сложность представляет дифференциальный диагноз лейкодистрофии и рассеянного склероза, при котором также поражается белое вещество.

Лейкодистрофии наследуются аутосомно-рецессивным,

аутосомно-доминантным и Х-сцепленным путем. При аутосомном типе наследования одинаково часто болеют мальчики и девочки, а оба родителя являются носителями дефектного гена; при Х-сцепленном — носителем является мать и заболевают только мальчики.

Лейкодистрофии (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, адренолейкодистрофия, болезнь Пелициуса—Мерцбахера, болезнь

Канавана, болезнь Александера) ранее считались разными формами одного заболевания, имеющими различный возрастной дебют. Теперь установлена генетическая гетерогенность этих болезней, поэтому этиология каждой характеризуется отдельно.

Метахроматическая лейкодистрофия (Е75.2). Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) — одна из самых частых форм лейкодистрофии — относится к лизосомальным болезням накопления. Болезнь заключается в накоплении сульфата церебрози-да (сульфатида) в мозговой ткани, печени, почках и желчном пузыре, что и приводит в конце концов к гибели клеток. Одновременно в мозге уменьшается количество цереброзидов. Впервые это состояние было описано в 1910 г. А. Альцгеймером, однако полной ясности не было до 1933 г., пока Дж. Дж. Гринфилд (J.G. Greenfield) не установил, что заболевание является формой диффузного склероза, при которой в основном происходит дегенерация олигодендроглии.

Распространенность всех форм МЛД — приблизительно 3:100 000 детей. Симптомы заболевания могут появиться в любом возрасте.

Этиология. Заболевание возникает в основном в результате точковых мутаций гена, кодирующего арил-сульфатазу-А, который картирован на хромосоме 22 (22ql3.31). Он был клонирован и изучен, и на сегодняшний день известно более 50 его мутаций. Особенно часто встречаются 2 мутации. При одной из них происходит перенос гуанина к аденину на сплайсинговом донорском участке в начале интрона 2; при этом полностью утрачивается активность фермента. Другая частая мутация (аллель-А) характеризуется переносом цитозина к тимидину, который заканчивается замещением лейцина пролином в аминокислоте-426. Все это приводит к тому, что фермент функционирует с 3 % активностью. Эти две мутации составляют 59 % генетических повреждений, вызывающих МЛД. Известны другие многочисленные (но более редкие) мутации гена. Они включают как

точковые мутации, так и делеции.

Как правило, фенотип каждой мутации зависит от комбинации с другими мутациями, и эти комбинации обусловливают клиническую выраженность симптомов МЛД. Иначе говоря, существует клинический полиморфизм заболевания. Среди пациентов наблюдается значительная степень фенотипических разновидностей, что предполагает влияние внешних факторов на возраст появления неврологических симптомов.

Патогенез. Диффузнаядемие-линизация и накопление метахроматически окрашенных гранул вне и внутри глиальных клеток, нейронах и макрофагах — основные морфологические особенности этого заболевания. Феномен метахроматического окрашивания получается вследствие поглощения тканью той части спектра, которая в достаточной мере отличается от изначального цвета красителя. В результате этого возникает очевидный цветовой контраст. Изменение спектра вызвано полимеризацией красителя, в большом количестве представленным в ткани. Метахроматическое вещество почти всегда можно найти в цитоплазме нейронов, при этом тело клетки выглядит раздутым, как при ОМ2-ганглиозидозе, но в меньшей степени.

При электронной микроскопии выявляются цитоплазматические включения и изменение структуры пластинок миелина. Демиелинизация диффузна, но особенно сильно она поражает те тракты, которые миелинизируются к окончанию раннего детского возраста—в 2—3-летнем возрасте. Во всгх вовлеченных в процесс областях отмечается гибель олигодендроглии. Метахроматические гранулы также находятся в почечных канальцах, эпителии желчных протоков, желчном пузыре, клетках островков и эпителии выводных протоков поджелудочной железы, сетчатой зоне коры надпочечников и печени.

В 1959 г. Дж.Х. Остин (J.H. Austin) показал, что метахроматическое вещество является сульфатидом (сернокислым эфиром цереброзида), главным элементом гликолипидов миелина. Впоследствии он же с соавторами определил основной ферментный дефект при поздней инфантильной МЛД, который оказался инактиви-руемой при повышении температуры цереброзид-сульфатазой (арилсульфатаза-А). Результатом такого дефекта становится блокирование гидролиза сульфатида с образованием цереброзидов. Именем Остина назван диагностический тест — определение арилсульфатазы-А в амниотической жидкости, лейкоцитах, фибробластах кожи, моче. Значительно снижается активность арилсульфатазы-А в сером и белом веществе, почках, печени, моче, лейкоцитах и культуре фибробластов кожи, однако нельзя сказать, что активности фермента нет совсем.

Снижение активности арилсульфатазы-А до 5—10 % по сравнению с

обычным уровнем замечено у 20 % здоровых людей. Такое, не ведущее к патологическим изменениям снижение активности фермента вызвано

гомозиготностью по аллелю псевдодефицита. У гомозиготных по данному признаку людей состояние протекает асимптоматично, тем не менее у некоторых на МРТ выявляются повреждения белого вещества.

Реже МЛД связана с дефицитом белка-активатора цереброзид—

сульфатазы, сапозина В. Сапозины — это мелкие гликопротеины, необходимые для гидролиза сфинголипида лизосомными гидролазами. Четыре сапозина образуются при гидролитическом расщеплении одного генетического продукта, просапозина. Другие сапозины синтезируются при участии различных генов. К настоящему времени известны 4 различных мутации в гене сапозина-В. Клинически дефицит белка-активатора цереброзида у пациентов проявляется в виде поздней инфантильной или ювенильной формы МЛД.

Механизм, с помощью которого накопление сульфатидов оказывает влияние на мозг, повреждая его, до конца не выяснен. Сульфатиды откладываются в олигодендроцитах и леммоцитах; миелин также содержит избыточное количество сульфатидов. Предположительно они нарушают нормальную молекулярную структуру миелина и способствуют его дальнейшему разрушению. Кроме того, возможно, отложения сульфатидов несут ответственность за гибель олигодендроцитов и за повреждение нейронов.

Клиническая картина. Инфантильная форма Гринфилда дебютирует в период от 1 года до 2 лет (поздний инфантильный тип). В качестве предвестников заболевания могут возникать необъяснимые приступы лихорадки или сильной боли в животе. Наблюдаются три стадии заболевания. К 2 годам у ребенка начинает расстраиваться походка, что обусловлено атаксией и нарушением координации. Мышечный тонус может снижаться или повышаться, начинают угасать сухожильные рефлексы. Затем появляются глазодвигательные нарушения, чаше всего косоглазие. Это I стадия болезни, которая длится 15 мес.

В дальнейшем постепенно исчезает речь, нарастает спастика и иногда появляется крупный тремор или атетоидные движения в конечностях. Глубокие сухожильные рефлексы в ногах снижены или полностью отсутствуют. Усиливается атаксия, которая приводит к тому, что больной не может самостоятельно стоять, но может сидеть. Развиваются грубые интеллектуальные нарушения. Атрофия дисков зрительных нервов становится все более выраженной. Эта, II стадия длится примерно 6 мес. И именно на этой стадии могут появляться судороги, которые никогда не развиваются в начале болезни.

Течение заболевания прогрессирующее. Наступает III стадия болезни — терминальная. У больного развиваются децеребрационная ригидность и вегетативное состояние. Смерть наступает через 6 мес — 4 года после появления патологических симптомов.

Дополнительные исследования. В спинномозговой жидкости (СМЖ) повышен уровень белка. Из-за демиелинизации снижена скорость проведения импульса по периферическим нервам. Несмотря на грубую атрофию зрительных нервов, данные электроретинографии нормальные в отличие от различных ювенильных амавротических идиотии. Нарушения слуховых вызванных потенциалов являются ранними доклиническими признаками болезни.

Дифференциальный диагноз представлен в табл. 20.1.

На МРТ обнаруживаются очаги демиелинизации в виде повышенного сигнала в Т2-режиме без накопления контраста. Сначала очаги располагаются в перивентрикулярных зонах и centrum semiovale, затем в мозолистом теле, внутренней капсуле и пирамидных путях. Характерно, что

Таблица 20.1. Дифференциальный диагноз заболеваний, характеризующихся наличием симптома «вишневой косточки»

Заболевание (механизм)	Дополнительные симптомы
G М2-гангяиозидоз (дефект фермента гексаминидазы-А, накопление GM2-ганглиозида)	Дебют на 1-м году жизни Кукольные черты лица Мышечная гипотония Тугоухость Грубое снижение интеллекта
Сиалидоз (дефект альфанейрамини-дазы, накопление сиалоолигосаха-ридов)	Дебют на 2—3-м году жизни Мышечная гипотония Миоклонические судороги
Метахроматиче-ская лейкодистро-фия (дефект арил-сульфатазы-А, накопление галакто-зилсульфатида)	Дебют в первые 6 мес Мышечная гипотония Грубое снижение интеллекта
Болезнь Нимана— Пика (дефект сфингомиелина-зы, накопление сфингомиелина)	Манифестация в первые 6 мес Грубые черты лица Изменения костей Гепатоспленомега-лия Мышечная гипотония Тугоухость Грубое снижение интеллекта

подкорковое белое вещество, в том числе дугообразные волокна, могут длительно оставаться интактными.

Ювенильная форма МЛД встречается реже. Впервые она описана

Шольцем и названа его именем. Неврологические симптомы появляются у детей старше 5 лет и у взрослых, течение заболевания более медленное, чем формы Гринфилда. У более старших больных имеют место психоорганический синдром и судорожные припадки, различные поведенческие нарушения, которые диагностируются как шизофрения или депрессия. Постепенно присоединяются речевые и двигательные симптомы, которые связаны с разрушением кортико-спинального и кортико-бульбарного трактов. Типичны мозжечковые расстройства, дизартрия и (редко) экстрапирамидные симптомы. Течение медленно прогрессирующее. Больные умирают через 6— 20 лет (в зависимости от ухода) от

интеркуррентных инфекций.

Взрослая форма МЛД начинается после 15 лет и представлена нарушениями характера и поведения, а также другими психическими расстройствами. Изредка болезнь начинается как периферическая невропатия.

Различные формы с дефицитом активатора арилсульфатазы дают клиническую картину поздней инфантильной или ювенильной МЛД.

Множественный дефицит сульфатаз (мукосулъфатидоз) характеризуется ухудшением когнитивных функций, грубым строением лица, гепатоспленомегалией, скелетными аномалиями и ихтиозом. Это состояние является результатом дефекта в постстрансляционной модификации сульфатаз, при которой цистиновый остаток замещается формилглициновым для катализирования активных сульфатаз. Дефектными оказываются по крайней мере 13 различных сульфатаз. У больных в мозге, печени, почках аккумулируются кислые мукополисахариды (сульфат гепарина). Экскреция с мочой мукополисахаридов повышена. Содержание белка в ЦСЖ повышено, а проведение импульса по нервам замедлено.

Диагноз. Время появления неврологических симптомов, наличие атаксии, спастичности наряду с угнетением глубоких сухожильных рефлексов и повышение содержания белка в ЦСЖ заставляют заподозрить МЛД. Окончательный диагноз подтверждается выраженным снижением активности арилсульфатазы в лейкоцитах и в моче. По данным дополнительных лабораторных исследований можно обнаружить: 1) снижение скорости проведения импульса по нерву; 2) замедление слуховых вызванных потенциалов ствола мозга; 3) атонию желчного

пузыря. При биопсии различных периферических нервов уже через 15 мес после появления неврологических симптомов можно найти коричневые метахроматические тельца. Сегментарная демиелинизация периферических нервов встречается при других лейко-дистрофиях, в том числе глобоидно-клеточной лейкодистрофии, болезни Канавана и иногда 6М2-ганглиозидозе и болезни Шпильмейера—Фохта.

Исследование активности арилсульфатазы-А в фибробластах может использоваться для биохимической идентификации гетерозигот МЛД и множественного дефицита сульфатаз. Клетки культуры амниотической жидкости используются для пренатального диагноза.

Лечение. Как и при других лизосомальных болезнях, при поздней инфантильной и ювенильной формах МЛД рекомендуется трансплантация костного мозга. В эксперименте был успешно внедрен ген-посредник на основе ретровируса или аденовируса, но пока эти методы не применялись на человеке.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе) (Е75.2) впервые описана в 1908 г. Р. Бёником (R. Beneke), а более подробно в 1916 г. К. Краббе (К. Krabbe), который заметил характерные глобоидные клетки в пораженном белом веществе, накапливающиеся в результате дефицита фермента галактозилцереброзидазы.

Этиология. Ген, кодирующий галактозилцереброзидазу, картирован на хромосоме 14 (14q23.3—q32). Его удалось клонировать, в результате описано более 40 мутаций. Они включают делецию различных участков и несколько точковых мутаций. Существует обратная корреляция между остатками активной галактозилцереброзидазы и выраженностью клинических проявлений. Однако, как и в случаях адренолейкодистрофий и некоторых нарушений лизосомальных функций, описана внутрисемейная вариабельность клинических проявлений, например у сибсов с одной генетической мутацией. Факторы, ответственные за подобную вариабельность, остаются неизвестными.

Морфология и патогенез. На аутопсии отмечается диффузная демиелинизация белого вещества большого мозга, мозжечка, спинного мозга и пирамидных путей. В наименьшей степени поражаются субкортикальные дугообразные волокна. Кроме того, почти полностью исчезает олигодендроглия. В участках, недавно подвергшихся демиелинизации, видны мононуклеарные эпителиоидные клетки и гигантские муль-тинуклеарные глобоидные клетки, расположенные вокруг мелких сосудов. Глобоидные клетки предположительно происходят из адвентиции мелких сосудов. Гистохимические реакции препаратов, богатых глобоидно-клеточной фракцией, полученной в результате центрифугирования, обнаруживают протеи нсодержащий цереброзид, находящийся в клетках в виде включений.

Возникновение глобоидных клеток, возможно, стимулируется выходом цереброзида из миелина, так как прямой клеточный ответ может быть вызван экспериментально у животных при интрацеребральном введении естественного или синтетического цереброзида.

Небольшие скопления глобоидных клеток встречаются при некоторых дегенеративных болезнях миелина, и отличить проявления болезни Краббе можно не столько по клеточным элементам, сколько по их огромному количеству. При ультраструктурном исследовании выявляются внутри- и внеклеточные кристаллические включения, более заметные среди тех глобоидных клеток, которые реагируют позитивным окрашиванием реактивом Шиффа. В периферических нервах выявляются участки демиелини-зации с выраженным эндоневральным фиброзом.

При электронной микроскопии в цитоплазме леммоцитов, расположенных вокруг мелких кровеносных сосудов или в эндоневрально разрастающейся коллагеновой ткани, обнаруживаются искривленные или прямые тубулярные структуры. Глобоидные клетки также можно найти в легких, селезенке и лимфатических узлах.

В основе биохимического дефекта данного состояния лежит нарушение галактозилцерамидазы. Галактозилцерамидазная активность снижена в ряде тканей, в том числе в лейкоцитах, мозге, печени, селезенке и культуре фибробластов кожи. В результате галактозилсфингозин (психозин) накапливается в мозге, периферичеких нервах, печени, почках. Галактозил-сфингозин обладает цитотоксическим эффектом, ингибируя функцию митохондрий и вызывая глобоидно-клеточную реакцию и разрушение олиго-дендроцитов. С исчезновением олиго-дендроцитов, которые осуществляют биосинтез цереброзидов, формирование миелина прекращается.

Клиническая картина. Выделяют 3 клинические формы болезни Краббе: классическая детская форма, поздняя детская, или подростковая, форма и взрослая форма. В случае классической детской формы болезнь начинается остро в возрасте 3— 4 лет с беспокойства, беспричинного крика, возбуждения и появления повышенной двигательной реакции в виде тонических спазмов в ответ на звук, свет и прикосновение. Затем развивается прогрессирующая ригидность мышц. Это I стадия болезни.

Вторая (II) стадия характеризуется формированием опистотонуса и судорог. Характерно глубокое угнетение, а затем исчезновение глубоких рефлексов. Вскоре можно выявить атрофию зрительных нервов и

гиперакузию. В III — терминальной стадии — ребенок становится вялым, и у него развиваются бульбарные симптомы.

У незначительной части больных заболевание дебютирует позже и прогрессирует медленнее (поздняя детская форма). Характеризуется медленно нарастающим спастическим пара-парезом с пирамидными знаками. Надоклинической стадии могут выявляться моторная и сенсорная невропатия, гемипарез, церебеллярная атаксия, корковая слепота.

Взрослая форма встречается крайне редко. Она начинается с интеллектуальных нарушений или невропатии с более медленным прогрессированием симптомов, описанных при поздней детской форме.

Лабораторные методы при инфантильной форме позволяют определить высокий уровень белка в СМЖ. Скорость проведения по двигательным нервам снижена. При форме с поздним дебютом уровень белка и скорость проведения могут быть нормальными.

КТ-исследование выявляет увеличение плотности заднего бедра внутренней капсулы, хвостатого ядра, таламуса и белого вещества в перивентрикулярной области.

Также уплотнена кора мозжечка и ствол.

На МРТ в Т2-режиме отмечается повышение интенсивности сигнала от пораженного белого вещества, особенно теменных долей. При поздно дебютирующей форме болезни Краббе поражение белого вещества более избирательно, затронуты главным образом перивентрикулярные области, мозолистое тело и затылочные доли.

Диагноз основывается на специфических клинических признаках глобоидно-клеточной лейкодистрофии с прогрессирующим развитием и вовлечением периферических нервов: снижение глубоких сухожильных рефлексов, высокий уровень белка в СМЖ, снижение скорости проведения по нервам. Другие дегенеративные состояния имеют сходную картину. ОМ2-ганглиозидоз (болезнь Тея— Сакса) может проявиться характерными изменениями сетчатки; ювенильная амавротическая идиотия и мета-хроматическая лейкодистрофия начинаются позже. В случае редких прогрессирующих дегенерации серого вещества характерны судороги, возникающие раньше в течение болезни и встречающиеся с большей частотой. Значительное поражение белого вещества, определяющееся на MPT, a также отсутствие в плазме, лейкоцитах, фибробластах кожи галактозил-церамидазы должны натолкнуть на мысль о болезни Краббе.

Антенатальная диагностика может быть проведена на основе ферментного анализа (определение уровня в-галактозидазы).

Лечение. Аллогенетическая трансплантация костного мозга эффективна при поздно дебютирующих формах с медленным прогрессированием. Скорость проведения по нервам увеличивается, а уровень белка в СМЖ снижается после трансплантации гемопоэтического ростка. Введение донорских мононуклеарных клеток в СМЖ вызывает стабилизацию состояния на несколько месяцев и даже лет.

Адренолейкодистрофия (Е71.3). Ад-ренолейкодистрофия (АЛД) — прогрессирующее наследственное заболевание, при котором поражаются надпочечники и белое вещество нервной системы. Заболевание впервые описано в 1923 г. под названием су-данофильный церебральный склероз. В 1971 г. М. Блоу (М. Blaw) дополнил сведения об этом состоянии и назвал его адренолейкодистрофией (adreno — надпочечники).

Частота составляет 10 на 100 000 мальчиков.

Этиология. АЛД — Х-сцепленное заболевание. Ген болезни картирован на хромосоме Xq28, он кодирует трансмембранный белок-переносчик. Болеют исключительно лица мужского пола. Причиной заболевания является патология пероксисом, в результате которой происходит накопление в клетке жирных кислот с очень длинной цепью (ЖКОДЦ), поэтому оно относится к группе перок-сисомных болезней и является самым частым из них наследственным заболеванием. Заболевание сложное по своей природе и его диагностика очень трудна. Патоморфология. Для патологического процесса характерны диффузная демиелинизация и глиоз белого вещества головного мозга. Демиелинизация менее выражена в субкортикальных волокнах. Патологический процесс охватывает затылочные и задние отделы теменных долей уже на самых ранних этапах. Частой находкой являются периваскулярно расположенные макрофаги, наполненные веществом, которое дает положительную реакцию с кислотой Шиффа. Клетки надпочечников тоже страдают при АЛД. В пучковой и сетчатой зонах надпочечников клетки приобретают «раздутый» вид (клетки-баллоны). В большинстве из них видны полосатая цитоплазма и многочисленные вакуоли. Сходные липидные включения находятся в леммоцитах периферических нервов и яичках.

Патогенез повреждения ЦНС при АЛД не совсем понятен. Наличие медленно прогрессирующей взрослой формы и тяжелой детской формы АЛД в одной семье, различные фенотипы у однояйцовых близнецов и быстрое развитие клинических симптомов после многих лет ремиссии — все это предполагает влияние негенетических факторов, модификаторов генов или их взаимодействия на степень выраженности болезни. Повышенная секреция противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-1-р, астроцитами и микроглией в очагах демиелинизации у больных детей с детской формой АЛД свидетельствует о важной роли цитокинов в патогенезе болезни. X. Мозер (США) отмечает, что

ген-модификатор модулирует выраженность воспалительного ответа в мозге.

Химические исследования выявляют накопление в белом веществе жирных кислот с «очень длинной цепью» - С22-С30 (ЖКОДЦ), особенно с длинной углеродной цепью С2б, эфиров холестерина, цереброзидов, ганглиозидов. Концентрация жирных кислот с очень длинной цепью

повышена в культуре фибробластов и плазме.

Эти ЖКОДЦ имеют частично экзогенное происхождение, и их р-окис-ление в норме обычно происходит внутри пероксисом. И хотя структура пероксисом не нарушена, в них существует биохимический блок для окисления жирных кислот. Биохимический дефект не затрагивает окисление ЖКОДЦ напрямую. Патологический ген кодирует АТФ-переносчик. Он относится к семейству транспортных систем АТФ-связывающих кассет (они называются кассетами, потому что молекула АТФ скручивается подобно кассете магнитофона). Эти белки соединяют продукты гидролиза АТФ в разнообразные вещества, в том числе ацетил-коэнзимсинтетазу (СоА), путем их перемещения через цитоплазматические мембраны. В результате дефекта переносчика первый этап р-окисления жирных кислот с очень длинной цепью, а именно синтез СоА-углеродного остатка ЖКОДЦ, не происходит. Большое количество различных мутаций в гене, который кодирует переносчик СоА-остатка ЖКОДЦ, включая делецию и точковые мутации, определены у пациентов с совершенно разными фенотипами АЛД, и никакой корреляции между генотипом и фенотипом не обнаружено.

Клиническая картина. Первыми и ранними симптомами АЛД являются нарушения мелкой моторики в руках (страдает почерк). Развернутая картина заболевания характеризуется прогрессирующим нарушением зрительных и интеллектуальных функций, судорогами, мышечным тонусом спастического характера. Оно часто сопровождается адренокортикальной недостаточностью, что часто сочетается с неблагоприятным течением, быстро приводящим к смерти.

В одной и той же семье часто существуют разные фенотипы болезни, клиническая картина может значительно различаться у близких родственников. У некоторых больных течение молниеносное, в то же время удругих — оно может быть приступообразным или ремитирующим. Описано три различных фенотипа.

Церебральная форма АЛД встречается наиболее часто, она составляет, по данным X. Мозера, 48 % случаев.

Адреномиелонейропатия обнаруживается у 25 % гомозигот с АЛД; болезнь Аддисона без неврологической патологии — в 10 % случаев.

Начало церебральной формы АЛД обычно приходится на возраст 5— 8 лет. Она дебютирует постепенным нарушением походки и некоторым снижением когнитивных функций. Патологическая пигментация кожи, или классическая надпочечниковая недостаточность, может проявляться раньше и опережать неврологические проявления на несколько лет. В других случаях атрофия надпочечников протекает асимптоматично. В раннем дебюте заболевания могут появиться эпилептические приступы полиморфного характера, а также немотивированные приступы крика и плача. Нарушение зрения в начале болезни обычно не возникает, а расстройства глотания, напротив, встречаются почти у каждого третьего ребенка. Развиваются спастические контрактуры нижних конечностей, часто имеет место атаксия. Также выявляются экстрапирамидные симптомы. Может отмечаться меланоз кожи или типичные проявления болезни Аддисона.

Методы исследования. Содержание белка в ЦСЖ повышено; определяется умеренный лейкоцитоз. МРТ более информативно, чем КТ, так как выявляет различную степень поражения белого вещества. Характерны очаги повреждения, определяющиеся вначале в перивентрикулярных областях заднетеменных и затылочных долей в виде высокого сигнала на Т2-взвешенных томограммах. Затем эти очаги распространяются кпереди по мере развития болезни. Демиелинизация может сопровождаться окружающим очагом повышенной контрастности, который, вероятно, отражает воспалительную реакцию.

Наличие кальцификатов нехарактерно. МРТ и МР-спектроскопия обнаруживают изменения уже на доклинической стадии заболевания.

На ЭЭГ отмечается диффузная медленноволновая активность.

Вызванные потенциалы (ВП) остаются в пределах нормы даже при появлении неврологических симптомов. Нарушения ВП становятся явными, когда очаги демиелинизации достигают ствола мозга и теменно-затылоч-ных областей. Слуховые ВП, один из наиболее чувствительных индикаторов демиелинизации ствола, изменены у облигатных носителей гена.

Экскреция с мочой гормонов надпочечников (андрогенов и

кортикостероидов) снижена, а стимуляция адренокортикотропным гормоном не в состоянии повысить выделение 17-гидроксикортикостероидов.

Адреномиелоневропатия начинается, как правило, у взрослых, и только в редких случаях клиническая картина может развиться в возрасте до 21 года.

Клиническая картина адреномиелоневропатии характеризуется развивающимся спастическим па-рапарезом с дистальной невропатией, сопровождающейся надпочечниковой недостаточностью и гипогонадизмом. Приблизительно у половины пациентов, по данным МРТ, выявляются изменения мозга, а когнитивные функции снижены приблизительно в 40 % случаев.

Болезнь Аддисона без неврологических нарушений проявляется симптомами постепенно развивающейся надпочечниковой недостаточностью.

Диагноз основывается на очень высоких концентрациях в плазме ЖКОДЦ; особенно заметно повышается уровень С26-насыщенных жирных кислот, а также увеличивается соотношение жирных кислот с длиной цепью С26 к С22 и С24. Приблизительно 85 % облигатных гетерозигот также можно выявить по повышению уровня ЖКОДЦ в плазме и культуре фибробластов. Высокая концентрация ЖКОДЦ не зависит от употребляемых в пищу продуктов и сохраняется в пробирке с плазмой при комнатной температуре до 2 нед. Повышение уровня ЖКОДЦ отмечается при некоторых других пероксисомных болезнях.

Лечение. В настоящее время предложены разные виды лечения: диетотерапия и трансплантация костного мозга, однако эффективность их оценивается неоднозначно. Несмотря на то что ЖКОДЦ отчасти происходят из продуктов питания, ограничение их потребления не влияет на течение заболевания. Однако диета, содержащая 20 % эруциевой кислоты [мононенасыщенная 22-углеродная жирная кислота (22:1)] и 80 % олеиновой кислоты, нормализует уровень С26 в плазме крови в течение месяца. Эта диета, имеющая название масло Лоренцо, апробирована в различных медицинских центрах, но ввиду изменчивости клинической картины АЛД трудно оценить ее эффективность. Существует мнение, что диета может быть эффективна, если ее применять на досимптоматическом этапе у мальчиков. Другие ученые считают, что не представлено научных доказательств, позволяющих рекомендовать такую диету пациентам с имеющимися неврологическими нарушениями. Довольно частым осложнением терапии с помощью масла Лоренцо является тромбоцитопения.

Трансплантация костного мозга, произведенная нескольким пациентам с мягким клиническим течением заболевания, дала определенный эффект. Смертность при этой процедуре высока — 10 %, если донор является родственником, и 20—30 % случаев, если донор не является родственником. Иммуносупрессанты значительного эффекта не оказывают.

При других терапевтических подходах используют ловастатин, нормализующий уровень ЖКОДЦ в плазме, и 4-фенилбутират, который нормализует ЖКОДЦ в мозге мышей путем активации альтернативного пути окисления ЖКОДЦ.

Болезнь Пелициуса—Мерцбахера (Е75.2) — редкое, медленно прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением образования миелина. Впервые оно описано Ф. Пелициусом в 1885 г. и Л. Мерцбахером в 1910 г. Классическая форма начинается в младенческом возрасте, болеют мальчики, так как ген заболевания наследуется Х-сцепленно рецессивно и локализуется на длинном плече хромосомы X (Xq21.2-Xq22). Пенетрантность гена высокая и в семье может быть несколько больных.

Этиология. Заболевание обусловлено мутацией гена протеолипидного белка — PLP-ген. Кроме самого протеолипидного белка (PLP), PLP-ген также кодирует другой белок миелина — DM20; PLP и DM20 — две изоформы. Это гидрофобные мембранные белки, которые составляют приблизительно половину всего белка взрослого мозга. У пациентов с болезнью Пелициуса—Мерцбахера было описано большое количество mis-sense-мутаций (т.е. мутаций некоди-рующих участков) в этом гене. Они включают точечные мутации, промежуточные делеции и вставки, а также аппарантную полную делецию гена. Такие missense-мутации насчитываются приблизительно в 10—25 % семей с болезнью Пелициуса—Мерцбахера. В большей части обследованных семей происходит дупликация PLP-гена. Они могут быть обнаружены исследованиями PLP с флюоресценцией in situ и гибридизацией. Болезнь Пелициуса—Мерцбахера — аллельное состояние по отношению к спастической параплегии II типа, одна из Х-сцепленных форм наследственной спастической параплегии.

Патогенез. Протеолипидный белок PLP является компонентом

цитоплазматической мембраны олиго-дендроцитов. Он обладает адгезивными свойствами, т.е. способствует образованию плотных контактов между мембраной во время закручивания цитоплазматической мембраны олиго-дендроцита при формировании собственно миелиновой оболочки. Поэтому при дефекте PLP цитоплазматическая мембрана не обладает достаточной адгезивностью и сшивки между слоями миелина непрочны и быстро разрушаются.

Морфологические проявления характеризуется повсеместным распадом миелина с сохранением лишь незначительных островков миелинизации, как правило, вокруг мелких кровеносных сосудов. Присутствует незначительное количество суданофильного вещества, химический анализ мозга выявляет нормальный или сниженный липидный состав. В отличие от АЛД увеличения эфиров холестерина не отмечается, так как количество суданофильного вещества в результате дегенерации остается незначительным. Аксоны в очагах демиелинизации покрыты своими липидными оболочками, которые гис-тохимически определяются как

сфинголипиды. В олигодендроцитах содержатся сферические пластинчатые включения в цитоплазме и многочисленные гранулы с миелином на периферии. Такая морфологическая картина предполагает, что основной дефект связан с нарушением образования миелина в результате дефекта PLP, одного из двух основных мембранных белков миелина.

Клиническая картина. Клиническое течение отличается от других лейкодистрофий. Заболевание начинается с первых недель или месяцев жизни (до 3 мес жизни) с появляющегося нистагма, плавающих движений глаз и аритмичного тремора головы. В дальнейшем характерно прогрессирующее развитие симптомов (в основном до 10-летнего возраста) с интермиттирующим течением. Характерны периоды «затишья», т.е. остановки прогрессирования.

У детей раннего возраста выявляются слабый контроль головы и часто мозжечковая атаксия с характерным интенционным тремором и скандированной речью. Со временем появляются атрофия зрительных нервов, непроизвольные гиперкинезы и спас-тичность, а нистагм может исчезать. Как правило, дети не могут самостоятельно есть, ходить, говорить.

Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) не изменена; результаты других лабораторных исследований нормальные.

Поражение миелина определяется на МРТ. Различают 3 типа поражения: 1) диффузное разрушение белого вещества обеих гемисфер и

кортико-спинальных трактов; 2) диффузное разрушение белого вещества обеих гемисфер с неизмененным кортико-спинальным трактом; 3) реже — неоднородные изменения в белом веществе полушарий большого мозга. Существует небольшая корреляция между типом патологии на МРТ и дефектом гена.

Известна врожденная форма болезни Пелициуса—Мерцбахера, которая имеет раннее, возможно, пренаталь-ное начало; заболевание быстро прогрессирует. Эта форма возникает ал-лельно классической форме болезни Пелициуса—Мерцбахера.

Диагноз устанавливают при наличии семейных случаев по характерным клиническим проявлениям и данным методов нейровизуализации. Медленно прогрессирующие глазные и мозжечковые симптомы с периодами затишья, Х-сцепленное рецессивное наследование помогают отличать болезнь Пелициуса—Мерцбахера от других дегенеративных заболеваний. Раннее начало с отсутствием ремиссий отличает его от рассеянного склероза. Рестриктивный ферментный анализ геномной ДНК при проведении соответствующих исследований подтверждает диагноз и, вероятно, может оказать помощь в пренатальном установлении болезни. МРТ не может быть использована для обнаружения носителей гена.

Лечение. Эффективных методов лечения не существует.

Спонгиозная дегенерация белого вещества полушарий большого мозга (болезнь Канавана) (Е75.2) — наследственно-дегенеративное заболевание. Оно впервые описано М. Канаваном в 1931 г.; позже это описание дополнили Л. Ван Богарт и И. Бертран.

Заболевание крайне редко встречается во всем мире, однако его распространенность среди новорожденных в популяции евреев Европейской ветви оценивается очень высоко — 1 на 5000; особенно частой при этом является одна и та же точковая мутация, картирована на хромосоме /7(17р13). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Этиология. Ген кодирует фермент аспартоацилазу, который

гидролизует N-ацетиласпартовую кислоту в L-аспартовую кислоту. Точковая мутация в гене аспартоацилазы — частая находка при болезни Канавана. 70 % больных этим заболеванием имеют дефект гена, остальные являются сложными гетерозиготами с точковой мутацией в одном аллеле.

Патогенез. У пациентов с болезнью Канавана выявляется увеличенное количество N-ацетиласпарата в плазме и моче вследствие дефицита аспартоацилазы. В мозге N-ацетиласпартат находится внутри нейронов. Его функция неизвестна, возможно, он служит источником ацетильных групп для синтеза липидов миелина.

Патоморфология. Основные изменения локализуются в белом веществе, особенно в области вещества извилин, в котором образуется обширная сеть кистозных полостей, содержащих жидкость. Все эти изменения имеют характерный губчатый (спонгиозный) вид, поэтому данная дегенерация и получила свое название. Центральные отделы полушарий большого мозга и внутренняя капсула остаются относительно сохранными. Массивный отек приводит к тому, что жидкость скапливается в цитоплазме астроцитов и вакуолях внутри миелина — результат распада миелиновой оболочки «по шву». Продукты распада миелина не обнаруживаются. Также имеет место аксональная дегенерация периферических нервов, проявляющаяся в появлении глыбок и гранул в результате распада аксонов.

Клиническая картина. В наиболее типичном клиническом варианте симптомы появляются между 2-м и 4-м месяцем жизни и включают атрофию зрительных нервов, мышечную гипотонию. Характерны срыгивания и рвота с последующим рефлюкс-эзофагитом. К 6-месячному возрасту формируется мегалоэнцефалия. Почти у всех больных этот признак приобретает клиническое значение к 1 -му году жизни. Психическое развитие отсутствует. К 3-му году жизни появляются судорожные приступы и повышается мышечный тонус до состояния спастичности. Нистагм выявляется у 88 % детей, судороги — у 63 %. Часто отмечается нарушение сна. Иногда развиваются хореоатетоидные движения, миоклонии.

Зрительные вызванные потенциалы часто отсутствуют или замедлены; нормальными они бывают только у 10 % обследуемых больных.

Развитие заболевания медленно прогрессирующее, больные приобретают децеребрационное состояние; смерть обычно наступает до 5 лет, однако известны случаи, когда больные доживали до 20—30 лет. Описаны варианты заболевания, при которых развитие неврологической симптоматики происходит в возрасте старше 15 лет, и наблюдения детей, не имеющих клинических неврологических симптомов, однако на МРТ у них были типичные проявления заболевания.

Диагноз болезни Канавана основывается на прогрессировании неврологических нарушений у ребенка с мегалоцефалией, атрофией зрительных нервов и судорогами.

Он подтверждается анализами мочи на N-ацетиласпартат и снижением активности аспартоацилазы в фибробластах кожи. При КТ или

нейросонографии обнаруживаются кисты в белом веществе. На МРТ обращает на себя внимание диффузная дегенерация белого вещества в виде очагов повышенного сигнала в белом веществе головного мозга на Т2-взвешенных томограммах. По мере течения болезни все более усиливается атрофия вещества мозга. При SRECT выявляется активизизация превращения N-ацетиласпартата в креатинин и холин, при этом общая первоначальная концентрация N-ацетиласпартата не увеличена. Для выявления носителя и пренатальной диагностики проводят ДНК-исследование.

Мы приводим пример длительного наблюдения за ребенком с болезнью Канавана, диагноз которой впервые в России подтвержден с установлением ферментативного и молекулярно-генетического дефекта.

Больной Б., 5,5 лет, наблюдается на протяжении 3,5 лет. Впервые поступил в возрасте 2 лет с жалобами на задержку психического и двигательного развития, снижение зрения, генерализованные тонико-клонические судороги, увеличение окружности головы.

Из анамнеза известно, что ребенок от молодых здоровых родителей, 1-й беременности, протекавшей физиологически. Роды в срок, с родостимуляцией, масса тела при рождении 3950 г, рост 54 см, окружность головы 36 см (98 центелей). С рождения отмечалось беспокойство, нарушение сна, частые срыгивания, симптом Грефе, напряжение и пульсация большого родничка, мышечный гипертонус, преимущественно в дистальных отделах конечностей. Проводились дегидратирующая, седативная терапия.

Соматический статус: кожные покровы смуглые, с бронзовым оттенком, слизистые оболочки розовые. Дыхание жесткое, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости соответствуют возрасту. На верхушке сердца во втором — третьем межреберье слева выслушивается систолический шум. Живот мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Дизурических явлений нет.

В неврологическом статусе: общемозговых и менингеальных симптомов нет.

Форма головы гидроцефальная с выраженными лобно-теменными буграми. Окружность головы 57 см, перкуторный звук коробочный. Большой родничок закрыт. Множественные стигмы дизэмбриогенеза: гипертелоризм, «карпий» рот, короткая уздечка языка, зубы Гетчинсона, короткая шея, симптом двузубца на стопах.

Черепные нервы: глазные щели равномерны, взор кратковременно фиксирует и прослеживает, зрачки OD=OS, фотореакция ослаблена, сглаженность правой носогубной складки, слух снижен, мелкоразмашистый нистагм периодически с ротаторным компонентом, псевдобульбарный синдром.

Рефлекторно-двигательная сфера: двигательная активность резко снижена. Голову не держит, поворачивается на бок, не сидит, не ходит. Мышечная сила в конечностях снижена до 2—3 баллов. Мышечный тонус изменен — на фоне выраженного гипертонуса по спастическому типу периодически отмечаются изменения по типу феномена «зубчатого колеса», больше в руках. Сухожильные рефлексы высокие с расширением рефлексогенных зон, D > S. Имеются патологические кистевые и стопные рефлексы, дистонические атаки. Ярко выражен «стартл-рефлекс» — неожиданный звук, прикосновение вызывают стереотипную двигательную реакцию (резкое вздрагивание).

ВПФ: грубое нарушение психического развития: мало интересуется окружающим, однако узнает мать, смеется; сохранен ритм сна и бодрствования, дает знать о мокрых пеленках.

Речевое развитие: певучее гуление с цепочками звуков, короткие лепетные звуки.

Дополнительные методы исследования.

1) Ликворограмма: ЦСЖ бесцветная, прозрачная.

2) ЭЭГ: грубые органические изменения б.э.а. Ирритативные общемозговые изменения б.э.а. Очаг грубой 5-волновой активности с проекцией в задних отделах левого полушария. В динамике — нарастание представленности и амплитуды 5-колебаний, больше в левом полушарии, а также в затылочных отделах обоих полушарий, снижение ритмической активности, повышение ирритации левой височной области.

3) КТ головного мозга: на серии сагиттальных томограмм определяется диффузное изменение рисунка белого вещества полушарий большого мозга, ствола и гемисфер мозжечка. В динамике отмечается умеренное расширение III и боковых желудочков, IV желудочка, выраженное расширение конвекситальных субарахноидальных щелей в лобно-височных областях с двух сторон.

В 3,5 года на серии контрольных и аксиальных томограмм сохраняются ранее выявленные изменения; в режиме сканирования FLAIR у задних рогов боковых желудочков выявляются множественные мелкие кисты.

4) Офтальмолог: OU спокойны. Нистагм. Подвижность глазных яблок полная. Глазное дно: диски зрительных нервов бледные, контуры четкие, артерии узкие, вены нормального калибра. Макулярная зона и периферия без особенностей. Диагноз: частичная атрофия зрительных нервов.

5) Зрительные вызванные потенциалы: органические изменения OU. Патология проводящих путей OU. Острота зрения по зрительным ВП — 0,02—0,04.

6) Стволовая аудиограмма: пороги слуховой чувствительности слева в пределах нормы, справа порог снижен и соответствует тугоухости II степени по типу нейросенсорной.

В 3 мес: непостоянно прослеживал за предметами, не удерживал голову, отмечались мышечная дистопия, крупноразмашистый спонтанный и провоцируемый тремор, усиление всех безусловных рефлексов.

При осмотре в 4 мес окружность головы 47 см (99,6 центеля), практически полное отсутствие эфферентных реакций, малоэмоциональность, вялость зрачковых реакций, псевдобульбарный синдром, мышечная дистопия, правосторонний гемипарез. Выражен тонический лабиринтный рефлекс. Отсутствие выпрямляющих установочных реакций. Также отмечались состояния с девиацией глаз вправо и вверх, тремора рук, больше напоминающие синкинезии и рубральный тремор, чем эпилептические приступы. Крик маломодулированный. Снижение слуха.

С 4,5 мес появились «старт-рефлексы», мышечная гипертония.

В 1,5 года на фоне гипертермии впервые появились генерализованные тонико-клонические судороги.

Ребенок неоднократно поступал в реанимационное отделение РДКБ по поводу нарастания дыхательной недостаточности центрального и инфекционного ге-неза, сопровождающейся ухудшением в неврологическом статусе: угнетение сознания до сопора, учащение судорог и эпизодов апноэ, нарастание мышечного тонуса до выраженного гипертонуса с последующим частичным восстановлением функций при купировании инфекционного процесса. За время наблюдения перенес деструктивную пневмонию правого легкого, осложнившуюся абсцессом верхней доли. Проводилась курсами симптоматическая терапия (вазоактивная, ноотропная, антиэпилептическая, витамины группы В и др.)без явного положительного эффекта. Сохранялись грубое нарушение психомоторного развития, редкие судороги, снижение зрения, тетрапарез спастического характера, псевдобульбарный паралич.

На основании сочетания в клинической картине заболевания макроцефалии, задержки психомоторного развития, генерализованных тонических судорог, высоких «стартл-рефлексов», спастического терапареза, прогрессирующего характера течения заболевания, а также наличия очагов демиелинизации на КТ- и МРТ-томограммах у нашего пациента было заподозрено дегенеративное заболевание нервной системы. Дифференциальный диагноз проводился с указанными ниже заболеваниями.

Для ОМ2-ганглиозидоза 1-го типа (болезнь Тея—Сакса) так же, как и для болезни Канавана, характерен ранний дебют заболевания до 4—6 мес, повышение «старт-рефлексов», нарушение психомоторного развития, мышечная гипотония, в дальнейшем сменяющаяся спастичностью, снижение остроты зрения, генерализованные тонико-клонические судороги, однако патологический прирост головы происходит чаще всего на 2-м году жизни, отсутствуют миоклонии и симптом «вишневой косточки» на глазном дне. В отличие от ОМ2-ганглиозидоза 1-го типа при ОМ2-ганглиозидозе 2-го типа отмечаются умеренная гепатомегалия и спленомегалия.

Для синдрома Сотоса характерны признаки: макроцефалия, акромегалия, очень высокие показатели физического развития, задержка психомоторного развития. Диагностически значимыми клиническими признаками болезни Краббе являются наличие среди ранних симптомов заболевания мышечной ригидности, тонических спазмов, судорог, снижения зрения, полинейропатии, а также снижение скоростей проведения по периферическим нервам. При КТ-, МРТ-томографии отмечаются демиелинизация белого вещества в центральных отделах мозга, а также изменения плотности подкорковых ядер. Спонгиозная дегенерация мозга может быть при вирусных инфекционных заболеваниях, митохондриальных болезнях и других нарушениях обмена веществ, например гомоцистинурии.

Сочетание у нашего пациента макроцефалии, нарушения психомоторного развития, высоких «старт-рефлексов, нарушения мышечного тонуса по спастическому типу, генерализованных тонико-клонических судорог, частичной атрофии зрительных нервов и прогрессирующего характера заболевания позволило предположить болезнь Канавана.

Применение методов нейровизуализации позволило с наибольшей вероятностью установить правильный диагноз. По данным литературы, для клинической картины болезни Канавана характерны развитие с первых месяцев жизни нарушения фиксации взора, повышенная возбудимость, вялое сосание, неуверенное удерживание головы в вертикальном положении, патологический прирост окружности головы, задержка психического развития, «старт-рефлексы». Ретроспективно все эти признаки были отмечены у обследованного нами пациента, за исключением мышечной гипотонии. В дальнейшем обнаружены грубое нарушение психического развития, макроцефалия, спастический тетрапарез, судороги, появление псевдобульбар-ного синдрома, по данным дополнительных методов подтверждена частичная атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, выявлена бел-ково-клеточная диссоциация в ЦСЖ. Эти симптомы доминировали в клинической картине.

По данным МРТ головного мозга в динамике нами обнаружена

прогредиентность выявленных при первичном исследовании изменений в белом веществе головного мозга. Гиподен-сивные (по данным КТ) и гиперинтенсивные на Т2-взвешенных МР-изображениях зоны увеличились по своим размерам, занимая при первичном исследовании только незначительные регионы перивентрикулярных отделов и при последнем исследовании достигая степени субтотального поражения белого вещества конечного мозга.

Для более точной верификации диагноза нами была определена концентрация ацетиласпартата в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Было выявлено значительное повышение его уровня: 2700 мМ/М креатинина (норма до 700 мМ/М креатинина). На основании данного бихимического исследования был установлен диагноз: болезнь Канавана.

При проведении ДНК-диагностики в 6-м экзоне гена аспартоацилазы была обнаружена мутация А305Е в гетерозиготном состоянии. В настоящее время проводится поиск второй мутации для разработки метода прямой ДНК-диагностики в данной семье.

Лечение. Не разработано. При выраженном рефлюкс-эзофагите необходимо питание через зонд.

Болезнь Александера. Это очень редкое заболевание центральной нервной системы, встречающееся в детском возрасте и ведущее к полной утрате психических и двигательных навыков. Оно впервые описано B.C. Александером в 1949 г. Тип наследования предположительно

аутосомно-рецессивный с низкой пенетрантностью патологического гена. Чаще болеют мальчики, большинство случаев — спорадические.

Этиология не установлена.

Патогенез. В мозге выражена диффузная демиелинизация, на фоне которой в отростках астроцитов обнаруживаются эозинофильные включения — волокна Розенталя. Микроскопическое исследование мозга выявляет наличие большого количества волокон Розенталя вокруг кровеносных сосудов. Волокна Розенталя — это округлые, овальные или клубочкообразные плотные осмиофильные тельца, расположенные в цитоплазме увеличенных астроцитов. Считается, что их образование инициируется мощным окислением. В клетках содержатся белки стресса, такие как а-В-кристаллини HSP27. Кристаллины — чрезвычайно крупные белки, обычно секретируемые в хрусталике глаза и здоровых астроцитах. При болезни Александера они формируют нерастворимые агрегаты астроцитов. До настоящего времени не обнаружено нарушений при кодировании гена для а-В-кристаллина. Волокна Розенталя в меньшем количестве встречаются при разнообразных состояниях, связанных с

астроцитарной реактивностью или нео-плазией. Эти волокна неспецифичны и встречаются при других врожденных и наследственных заболеваниях, в частности при туберозном склерозе и болезни Альцгеймера.

Клиническая картина. Различают раннюю детскую, ювенильную и взрослую формы. При ранней детской форме, которая начинается между 1-м и 2-м годом жизни, клиническая картина характеризуется задержкой психического развития, макроцефалией, спастическим тетрапарезом, эпилептическими припадками и реже хореоатетозом. Заболевание быстро прогрессирует, и дети редко доживают до 5—6 лет.

При ювенильной форме характерно наличие бульбарных симптомов. У взрослых доминирует псевдобульбарный паралич и атаксия. Подавляющее большинство случаев инфантильных и подростковых форм болезни Александера — единичные, поэтому остаются некоторые сомнения относительно генетической детерминированности этого состояния.

Диагноз обычно зависит от микроскопической картины мозга, поэтому наиболее точно он может быть подтвержден результатами биопсии.

МРТ является методом исследования у детей с подозрением на

лейкодистрофию. Она выявляет увеличение перивентрикулярного сигнала, отражающего диффузное снижение плотности белого вещества и огромные кисты, наиболее выраженные в лобных отделах и перивентрикулярно. Результатом генерализованной церебральной атрофии является расширение боковых желудочков (гидроцефалия — ex vacuo). Локализация патологического очага коррелирует с областями, где происходит накопление волокон Розенталя.

Анализы крови, мочи и СМЖ не изменены. На ЭЭГ регистрируются медленные волны в лобных отведениях. Специфические методы диагностики не разработаны.

Лечение симптоматическое.

Детская атаксия с гипомиелинизацией ЦНС (болезнь разрушающегося белого вещества). Этиология неизвестна. При гистологическом исследовании олигодендроциты, вырабатывающие миелин, выглядят «пенистыми». МР-исследование выявляет диффузное разрушение белого вещества.

Клиническая картина. Дети рождаются здоровыми, и их психомоторное развитие на 1 -м году жизни соответствует норме. Начало заболевания обычно провоцируется травмой или фебрильными судорогами. После года появляются изменение походки, речевые нарушения, эпизоды потери сознания. Постепенно двигательные нарушения усиливаются; глотание не страдает вплоть до последней стадии болезни. Возникающие приступы поддаются медикаментозной коррекции. Течение заболевания медленно прогрессирующее, больные доживают до 20—30 лет.

Лечение симптоматическое.

Синдром овариолейкодистрофии включает случаи сочетания

лейкодистрофии и дисгенезии яичников у девочек. Этиология неизвестна. Наследование аутосомно-рецессивное. Первые неврологические симптомы — нарушение походки (атаксия) и снижение когнитивных функций вплоть до полной деменции.

Синдром Ван дер Кнаапа (вакуолизирующая лейкоэнцефалопатия с субкортикальными кистами) — наследственная патология, характеризующаяся наличием многочисленных кист в белом веществе височных долей, реже—в лобных и теменных. Наследование аутосомно-рецессивное. Гистологически выявляется «расщепление»миелина на слои. Кора большого мозга не изменена.

Клиническая картина. У всех больных на 1-м году жизни развивается макроцефалия; раннее развитие ребенка соответствует возрастным нормативам, однако навык ходьбы формируется поздно, походка неустойчива. С 4—5 лет атаксия прогрессирует, появляется умеренная спастика. После 10 лет больные теряют способность ходить, появляются трудности в освоении школьной программы, судороги.

На КТ или МРТ начальная стадия заболевания соответствует прогрессирующей гидроцефалии. При динамическом наблюдении обнаруживаются кистозные изменения субкортикального белого вещества, расширенные борозды коры. МР-критерии диагноза: белое вещество выглядит набухшим, заднее бедро внутренней капсулы и белое вещество мозжечка изменены, но без набухания. Мозолистое тело, кора и подкорковые образования не страдают. В передневисочных областях всегда визуализируются кисты, часто они также заметны в лобно-теменном субкортикальном слое. Иногда кисты достигают значительных размеров. Через несколько лет заболевания на МРТ уже более выражено набухание, так как нарастает атрофия.

Биохимическая диагностика заболевания не разработана.

Лечение не разработано.

Церебротендинозный ксантоматоз характеризуется катарактой,

ксантохромными сухожилиями (обусловлены отложениями жира в сухожилиях), умственной отсталостью и прогрессирующими неврологическими симптомами. Биохимический дефект неизвестен. Заболевание передается аутосомно-рецессивным путем и связано с дефектом 27-гидроксилазы — фермента печени, который участвует в синтезе желчи из холестерина. В результате такого дефекта неутилизиро-ванный холестерин откладывается в сухожилиях с формированием ксантом. Эти жировые отложения наиболее часто расположены в ахилловом сухожилии. По мере медленного прогрессирования заболевания могут развиваться судороги, психические нарушения и парезы.

Диагностика основана на определении концентрации желчных спиртов (холестенол) в крови и моче. Точный диагноз очень важен, так как заболевание успешно лечится препаратами хенодеоксихолевой кислоты, назначаемыми перорально в дозе 0,5— 1,5 мг/сут. Хенодеоксихолевая кислота ингибирует нормальный синтез желчи, уменьшает образование холестерина.

Синдром Айкарди — это прогрессирующая энцефалопатия, сопровождающаяся кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией и хроническим лимфоцитозом в СМЖ, с дебютом в детском возрасте, аутосомно-рецессивным типом наследования. Синдром описан в 1984 г.

Биохимический дефект неизвестен.

Ребенок рождается здоровым, постепенно у него развивается микроцефалия, утрачиваются приобретенные навыки, развивается раздражительность, нарастает спастичность мышц, появляются подергивания глазных яблок, а также возникают трудности при приеме пищи, лихорадка.

Прогноз неблагоприятный.

КТ-диагностическими критериями являются симметричные кальцификаты в базальных ганглиях, атрофия мозга и гиподенситивность белого вещества. На МРТ выявляется повышение сигнала в парасагиттальной области от белого вещества. В СМЖ выявляются умеренный, но персистирующий лимфоцитоз (до 50 клеток в мм) и высокий уровень белка, а также повышение а-интерферона в мозговой жидкости и плазме крови.

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефало-патией часто приводит к инсультам и деменции. Заболевание описано в 1977 г. Ген заболевания картирован на хромосоме 19 (19р 13.1); он кодирует Notch3 — гликозилированный трансмембранный рецептор, индуцирующий некоторые процессы в нервной пластинке на ранних этапах эмбриогенеза. Каким образом Notch3 вызывает ангиопатию — неизвестно.

Клиническая картина характеризуется мигренью, транзиторными ишемическими атаками, лабильностью настроения, эпилептическими приступами.

На МРТ в Т2-режиме визуализируются симметричные области повышенного сигнала в белом веществе обеих гемисфер, а также множественные очаги пониженного сигнала в Т1-режиме, которые соответствуют зонам некротического поражения ствола, таламуса, подкорковых ядер, ножек мозга и моста. Заметны дилатация желудочков и атрофия мозолистого тела. Морфологически обнаруживаются ангиопатии мелких и средних артериол. Клетки гладких мышц сосудов заполнены базофильными гранулами, клеточные мембраны утолщены, внутренняя эластическая пластинка редуцирована.

На аутопсии в мозге находят множественные лакунарные инфаркты.

Другие болезни белого вещества мозга. Широкое распространение метода МРТ при оценке состояния детей с неврологическими нарушениями, сопровождающимися деменцией, привела к описанию разнообразных состояний, при которых белое вещество поражено наподобие

лейкодистрофии, но клиническая картина не имеет ничего общего ни с одним из известных заболеваний подобного рода.

Эти состояния не являются редкостью, но в более 50 % случаев невозможно установить точный диагноз.