20.2. Наследственно-дегенеративные заболевания мозжечка, продолговатого и спинного мозга

Наследственно-дегенеративные заболевания мозжечка продолговатого и спинного мозга характеризуются медленно прогрессирующим течением с распадом тех функций, которые регулируются этими мозговыми структурами. Дебют заболеваний в детском и юношеском возрасте.

Этиология в большинстве случаев наследственная; заболевания передаются по аутосомно-доми-нантному или аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез. Прогрессирующее течение дегенерации обусловлено атрофией нервной ткани в пределах пораженного пути или путей, начинающихся на периферии аксона и распространяющихся центростремительно.

Классификация этих расстройств основана на генетических, клинических и патоморфологических данных, но до сих пор нет единства в распределении этих болезней по ведущему этиопатогенетическому признаку. В связи с этим мы будем придерживаться описательного характера каждой болезни.

Атаксия Фридрейха (G11.1) первоначально была выделена автором из сифилитической заднестолбовой атаксии. В 1863 г. он описал клиническую

картину: атаксия, нистагм, кифосколиоз и специфическая деформация стопы, а также патоморфологические особенности заболевания. Больные отличаются особым дизморфическим статусом, имеют множество скелетных аномалий, часть из которых сформирована с рождения. Приблизительно у 3 из 4 пациентов имеются высокий свод стопы (pes cavus, полая стопа), пальцы в виде барабанных палочек и утрата мелких мышц стопы. Эта патология, существующая с рождения, может много лет представлять собой единственный признак атаксии Фридрейха (АФ). Кифосколиоз наблюдается в 75—90 % случаев.

Распространенность в популяции вариабельна, максимально до 10 случаев на 100 000 с высокой частотой гетерозиготного носительства мутантного гена 1 на 120 человек. Распространенность в Западной Норвегии 1 на 100 000, в Великобритании — 2 на 100 000.

Генетика. Ген АФ передается аутосомно-рецессивным путем и картирован на хромосоме /J(9ql3). В результате его клонирования определен кодируемый этим геном белок фратаксин. Фратаксин расположен на внутренней поверхности мембраны митохондрий и регулирует транспорт железа. При снижении выработки этого белка возникают нарушение процессов окислительного фосфорилирова-ния и в результате нарушение функций митохондрий, а затем необратимое повреждение клеток в наиболее энергозависимых органах — мозге, сердце, поджелудочной железе. Нарушение функций митохондрий, вероятно, происходит в результате перегрузки этих органелл железом и токсического повреждения ткани свободными радикалами.

Приблизительно 94 % больных АФ гомозиготны по данному гену, в инт-роне которого увеличена последовательность повторов ГАА (гуанин — аденин — аденин). Остальные 4 % — это гетерозиготы с увеличенным повторением на одном аллеле и точечноймутацией или делецией на другом. У гетерозигот по гену АФ неврологических симптомов не наблюдается. Количество ГАА-повторов находится в диапазоне от 6 до 29 у здоровых людей и от 120 до 1700 у больных АФ, причем размер увеличения повтора коррелирует с возрастом дебюта и тяжестью болезни. Таким образом, АФ — одна из многих митохондриальных болезней, проистекающих из мутации ядерного генома. Пока неизвестно, как увеличение триплетного повтора ГАА сказывается на снижении экспансии и экспрессии фратаксина в митохондриях.

Патогенез. Прогрессирование патологического процесса при АФ, как и при других мозжечковых дегенерациях, связано с гибелью нейронов в некоторых системах от периферии к центру, с возможным исчезновением тела клетки. Основные повреждения найдены в длинных восходящих и нисходящих путях спинного мозга. Наряду с периферическими нервами также могут поражаться продолговатый мозг, реже — мозжечок. Во всех этих областях выявляются аксональная дегенерация, демиелинизация и компенсаторный глиоз. Дегенеративные клеточные изменения наиболее выражены в столбах Кларка и зубчатых ядрах мозжечка. В меньшей степени они обнаруживаются в ядрах продолговатого мозга и в клетках Пуркинье. Клеточную гибель и глиоз также можно заметить в вестибулярной и слуховой системах. Другие участки серого вещества обычно не поражаются. При гистохимическом исследовании задних столбов спинного мозга определяется уменьшение гликолитических ферментов и увеличение окислительных и гидролитических. Кроме снижения уровня протеолипидов, составляющих структуру миелиновой оболочки проводящих путей,

демиелинизации, патологии собственно липидов в пораженных путях не выявлено. Возможна патология со стороны внутренних органов: кардиомегалия с гипертрофией миоцитов, а в поджелудочной железе хронический интерстициальный фиброз и воспалительная инфильтрация. Часто выявляется диабет.

Клиническая картина. Возраст дебюта вариабелен, однако в одной семье заболевание начинается в одинаковом возрасте. Первые признаки могут отмечаться уже в 2-летнем возрасте, а средний возраст дебюта — 10 лет.

Дети начинают ходить позже и неуверенно, часто падают. Позже возникают пошатывание, спотыкание, нарушение ходьбы в темноте (признак заднестолбовой атаксии). Затем присоединяется туловищная атаксия, позже нарушается речь. В очень редких случаях начальной жалобой являются нарушение речи или несогласованность движений в руках.

Со стороны черепных нервов обнаруживаются расстройства остроты зрения из-за атрофии зрительных нервов, нистагм, а также снижение слуха. Нистагм отмечается в 20—40 % случаев. Обычно он двусторонний и появляется только при отведении глаз кнаружи, редко возникает при взгляде перед собой. Кроме того, могут наблюдаться подергивания глазных яблок (миоклонии). Атрофия зрительных нервов может быть врожденной или появиться в течение раннего младенчества, быстро прогрессируя. У 40 % больных выявляются нарушения цветного зрения.

Вестибулярные расстройства возникают рано, а на поздних этапах болезни встречаются приблизительно у 50 % пациентов. Также типична глухота, вызванная дегенерацией кохлеарных нейронов.

Наиболее примечательным симптомом является атаксия, имеющая комбинированный характер — мозжечково-сенситивный. Атаксия вызвана комбинацией церебеллярной асинергии и поражением заднего столба с его чувствительными проводниками. Она обычно более выражена в ногах, чем в руках, и выявляется при исследовании походки и статики ребенка.Выявляется утрата вибрационной и проприоцептивной чувствительности, а в далеко зашедших случаях, вероятно, нарушаются другие виды чувствительности, особенно в дистальных отделах конечностей.

Однако самым ранним и важным симптомом при неврологическом обследовании является арефлексия. Причем в первую очередь исчезают коленные и пяточные (ахилловы) рефлексы, а затем и надкостничные.

Обычно в начале болезни возникают слабость дистальной мускулатуры нижних конечностей и атрофия мелких мышц рук и ног. Имеются жалобы на боли, судороги и парестезии в конечностях.

В развернутой клинической картине нарушения координации нарастают, к ним присоединяются слабость и атрофия мышц ног, а затем и рук, вплоть до тетрапареза. Речь обязательно нарушается, приобретая характер стаккато или эксплозивности (взрывчатости) в результате несогласованности дыхания и фонации. По поводу деменции мнения противоречивы. Если у взрослых она описана, то у детей умственная отсталость и деменция встречаются редко.

Расстройства функций тазовых органов характерны для финальной стадии болезни, а ранним симптомом могут быть внезапные позывы к мочеиспусканию.

Неврологические симптомы прогрессируют медленно с продолжительностью заболевания до 20 лет, хотя возможно более быстрое течение болезни. Иногда наблюдаются длительные периоды стабилизации состояния. Сопутствующие инфекции ухудшают течение заболевания и способствуют появлению новых симптомов. Больной с далеко зашедшей АФ прикован к постели, страдает дисфагией и другими бульбарными симптомами. Смерть наступает от истощения, но чаще от миокардита с тяжелой сердечной недостаточностью. При хорошем уходе пациенты могут доживать до 40—50 лет.

Дополнительные методы исследования. При исследовании вызванных зрительных потенциалов выявляются генерализованное снижение амплитуды потенциалов и удлинение времени их появления. Уменьшение амплитуды, вероятно, является следствием утраты функционирующих волокон в зрительном тракте. Результаты электроретинограммы обычно нормальные.

Соматосенсорные вызванные потенциалы, регистрируемые от надключичных отведений, отличаются от нормальных уже на самых ранних стадиях болезни, но они не сопровождаются снижением проводимости по периферическому нерву.

МРТ может выявить расширение IV желудочка и атрофию верхнего червя, ствола и спинного мозга.

При проведении ЭКГ и ЭХО-КГ признаки миокардита выявляются в 80—90 % случаев. Особенно часто отмечаются нарушения проводимости, вплоть до полной блокады, и гипертрофия межжелудочковой перегородки.

Необходимо иметь в виду, что при молекулярно-генетическом обследовании пациентов с клинически типичными проявлениями АФ на увеличение тринуклеотида ГАА расширение аллеля обнаруживается не у всех. При этом возможна точечная мутация или делеция в гене АФ на обеих хромосомах. В этих случаях это может быть фенокопия АФ, так как увеличение триплета было описано у многих больных атипичной атаксией и у пациентов с генерализованной хореей. Описана аутосомно-рецессивная форма мозжечковой атаксии, при которой глубокие сухожильные рефлексы сохранены и нет атрофии зрительных нервов, диабета и нарушений со стороны сердца. Патологические симптомы появляются в возрасте от 18 мес до 20 лет, а течение медленнее, чем при классической форме АФ. Почти у половины пациентов с такой клинической картиной можно найти увеличение повторов ГАА. Диагноз. В типичном случае клинический диагноз ставится на основании имеющихся с раннего детства прогрессирующей атаксии, скелетных деформаций, нарушений зрительных вызванных потенциалов и кардиопатии. Диагноз подтверждается определением размера повторов ГАА.

Дифференциальный диагноз в первую очередь должен проводиться со второй по частоте прогрессирующей атаксией с началом в детском возрасте — атаксией-телеангиэктазией (болезнью Луи-Бар). Клинически она отличается наличием на коже телеангиэктазий (чрезмерное локальное расширение мелких сосудов, преимущественно прекапилляров и капилляров), отсутствием скелетных аномалий, частыми и тяжело протекающими инфекциями дыхательных путей, отсутствием или крайне низким уровнем IgA, высоким уровнем а-фетопротеина. На МРТ выявляется гипоплазия мозжечка, чаще его червя.

Бера болезнь. Наследование по ауто-сомно-рецессивному типу. Ген картирован на хромосоме 10(lOq24), кодирующей, по-видимому, нетранслируемую экспансию ЦТГ-триплета. Заболевание развивается в течение 2-го года жизни, и на первый план выступают симптомы мозжечковой атаксии. Выявляются атрофия дисков зрительных нервов, периферическая сенсорная нейропатия и глухота. Развиваются атетоз и судорожные приступы. Возможны пороки опорно-двигательного аппарата.

Наследственная атаксия, обусловленная дефицитом витамина Е. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Заболевание обусловлено повреждением гена, картированного на хромосоме 8 (8q). Ген кодирует синтез белка, встраивающего а-токоферол в состав липопротеидов. Клиническая картина абсолютно сходна с АФ.

Дифференциальный диагноз основывается на снижении содержания витамина Е в крови. Возможно развитие данной атаксии на фоне вторичного дефицита витамина Е, поэтому определение его концентрации в сыворотке крови надо проводить всем больным с ранними дегенеративными атаксиями, особенно при отрицательном ДНК-анализе. Необходимо учитывать абсолютную курабельность заболевания!

Маринеску—Шегрена синдром. Состояние, характеризующееся спинно-мозжечковой атаксией, когнитивным дефицитом (олигофренией), врожденной катарактой, нарушением процессов роста и различными скелетными аномалиями. При этом наблюдается поражение кожи в виде ихтиоза и задержка формирования вторичных половых признаков. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При аутопсии обнаруживается выраженная мозжечковая атрофия, особенно червя, с практически полной утратой грушевидных клеток ганглионарного слоя мозжечка (клеток Пуркинье) и гранулярных клеток, глиозом зубчатого ядра. Биопсия мышц выявляет диспропорцию типов волокон, фиброз и изменение липидного состава мышц.

Лечение. Никаких лекарственных препаратов, эффективных для лечения АФ, не существует. Однако пациенты чувствуют себя лучше при ограничении углеводов в пище.

Дети с АФ могут оставаться активными максимально долго, занимаясь лечебной физкультурой и комплексами коррелирующих упражнений, которые следует фокусировать на тренировку баланса и силы мышц. При такой программе упражнений не развивается кардиомиопатия.

Ортопедическое хирургическое лечение скелетных деформаций, особенно прогрессирующего сколиоза, который является главной причиной болей, может быть необходимым, если ношение ортопедического корсета не предотвращает развитие сколиоза.

Спиноцеребеллярные атаксии — оливопонтоцеребеллярные дегенерации (G23.8)

Оливопонтоцеребеллярные дегенерации (ОПЦД) — это генетически и клинически различно наследуемые состояния. Заболевания выделены из других форм мозжечковых дегенерации Дж. Дежерином и А. Тома в 1990 г.

Эти патологические состояния характеризуются прогрессирующей мозжечковой атаксией, тремором, головокружением, дизартрией, снижением вибрационной чувствительности в сочетании с глазодвигательными нарушениями и пирамидной симптоматикой. Перечисленные симптомы составляют ядро клинической картины ОПЦД. Реже наблюдаются экстрапирамидные симптомы и симптомы поражения периферического мотонейрона, тазовые нарушения. Патологический процесс охватывает нейроны коры мозжечка, ядра моста мозга и нижних олив, а также в той или иной степени спинной мозг и базальные ганглии. Выраженность патологического процесса обусловлена характером мутации и степенью экспансии патологического гена. Описаны случаи с доминантным наследованием и спорадические. Прогресс молекулярной генетики в настоящее время способствовал выделению более 10 типов атаксий, поэтому они получили современное обозначение как спиноцеребеллярные атрофии (СЦА), или атаксии. В настоящее время придерживаются классификации по молекулярно-генетическому признаку. Но даже при молекулярно-генетическом исследовании приблизительно у половины семей с

аутосомно-доминантной мозжечковой атаксией не обнаруживается ни одна из известных мутаций. Тем не менее диагноз аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии базируется на идентификации генетической мутации, а в скором времени, несомненно, будут определены другие генетические подтипы. ОПЦ-дегенерацией можно именовать только спорадические случаи с невыявленным генетическим дефектом, но отвечающим перечисленным выше критериям болезни.

Средний возраст дебюта этих заболеваний приходится на четвертое

десятилетие жизни, однако некоторые состояния встречаются и у детей. Их мы и описываем.

Этиология. Ген СЦА картирован и клонирован на хромосомах: СЦА1 на 6р22.3, ген СЦА2 на 12q24.1, СЦАЗ - (14q32.1), СЦА7 - на 3-й (Зр12.13). Продукт гена — атаксин имеет номер соответствующей мутации. Структуру гена этих форм составляют увеличенное число повторов ЦАГ (цитозин — аденозин — гуанин), кодирующих распространенную полиглутаминовую цепочку.

Ген формы СЦА6 картирован на хромосоме 19 (19р13). И только при этой форме установлен механизм работы гена, который кодирует а-1 -субъединицу вольтажзависимых кальциевых каналов.

Ген формы СЦА4 картирован на хромосоме 7<5(16q21); СЦА5 — на хромосоме 11 (1 Iql3); генный продукт неизвестен.

Ген формы СЦА8 картирован на хромосоме 13 (13q21), обозначается SCA8, его структура ЦТГ (цитозин — тимин — гуанин) с расширением в нетранслируемом участке; СЦАЮ — на хромосоме 22 (22ql3), ген SCA10; мутация представляет собой последовательность аденин — тимин — тимин — цитозин — тимин.

Механизм мутаций при СЦА заключается в патологическом увеличении числа копий тандемных тринуклео-тидных или пентануклеотидных повторов. Длина увеличенных повторов имеет тенденцию нарастать из поколения в поколение, и существует обратная зависимость между размером повторов и возрастом дебюта (чем более длинная цепь, тем раньше дебют). Этот феномен получил название антиципация. Такой характер повреждения гена характерен для многих других неврологических заболеваний. Распространенность отдельных генетических форм СЦА варьирует в различных популяциях. В Северной Америке преобладающей формой является СЦАЗ, в России чаще всего встречается СЦА1. Клиническая картина зависит от генетической характеристики.

Аутосомно-доминантная форма СЦА имеет дефект гена СЦА1. Этот ген кодирует белок под названием атаксин 1. Это ядерный белок, содержащийся во всех клетках, а в грушевидных клетках ганглионарного слоя мозжечка (клетки Пуркинье) атаксин содержится в ядре и в цитоплазме, поэтому они поражаются первыми. Как и при болезни Гентингтона, расширенная полиглу-таминовая последовательность провоцирует нейрональную дегенерацию. У каждого 5-го пациента с СЦА1 клиническая картина дебютирует в возрасте до 15 лет. Ранний дебют отмечается чаще у мальчиков, так как расширенные повторы склонны удлиняться более всего при отцовском, чем при материнском наследовании. Характерные симптомы включают атаксию, офтальмоплегию, пирамидные и экстрапирамидные знаки. Патомор-фологически выявляется атрофия мозжечка и его ножек, а также основания моста. Отмечено уменьшение числа гранулярных клеток и гибель нейронов в зубчатом ядре. В патологический процесс вовлекаются базальные ганглии, спинной мозг, сетчатка глаза и периферическая нервная система.

СЦА2 — фенотипически сходная болезнь. Ген кодирует высокоосновный белок — атаксин 2, не похожий ни на какой другой белок. Он найден во всех частях мозга, но явно преобладает в мозжечке. СЦА2 встречается приблизительно с такой же частотой, как и предыдущая форма в семьях с аутосомно-доминантным типом наследования церебеллярной атаксии. Эта форма наблюдается у взрослых, и в редких случаях неврологические симптомы развиваются до 10-летнего возраста. Болезнь передается исключительно от отца.

СЦАЗ — болезнь Мачадо—Джозефа, представляет собой фенокопию предыдущих форм. Дебют неврологических симптомов приходился на возраст до 15 лет у 8 % больных; эта форма наиболее часто встречается в Германии (среди всех семей с аутосомно-доминантным типом мозжечковых атаксий в 42 % случаев).

СЦА6 отличается от других аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий, так как мутация воздействует на ген с известной функцией кодирования субъединицы а-1-вольтажзависимых кальциевых каналов CACNL1A4, наиболее экспрессированных в грушевидных клетках мозжечка. Два других неврологических расстройства связаны с мутациями в том же самом гене: наследственная пароксизмальная (эпизодическая) атаксия и семейная гемиплегическая мигрень. СЦА6 — медленно прогрессирующее заболевание, не развивающееся в детстве. На МРТ видна атрофия ствола, в несколько большей степени, чем мозжечка.

СЦА7 клинически отличается от перечисленных выше форм почти постоянным сочетанием атаксии и ранней дегенерацией сетчатки. Состояние может начинаться рано, на 1-м году жизни обычно с атаксии и прогрессирующего нарушения зрения. СЦА7, по-видимому, фенотипически сходная, но генетически отличная от наследственной

дентаторубропаллидолюисовой атрофии. Последнее заболевание встречается в Японии и очень редко в Европе. Частота 0,2:100 000. Тип наследования — аутосомно-до-минантный. Мутация гена обусловлена повтором тринуклеотидов ЦАГ в хромосоме 12 (12р 13.1 — р12.3).

Клиническая картина дентаторубропаллидолюисовой атрофии изменяется даже в пределах одной семьи. Заболевание может начинаться с трудностей при обучении в школе, в дальнейшем к ним присоединяются прогрессирующие мозжечковые симптомы, хореоатетоз, миоклонусы, деменция. Как видно из названия болезни, дегенеративные изменения затрагивают бледный шар, надбугорное ядро (люисово тело), зубчатые и красные ядра и грушевидные клетки мозжечка.

Редкие формы семейных мозжечковых дегенерации, дебютирующих вмладенческом возрасте, характеризуются атаксией, гипотонией, нистагмом и дефицитом когнитивных функций. Видимо, эти случаи представляют собой СЦА7.

Таким образом, расшифровав генетический код СЦА и выяснив механизм работы патологических генов, пересмотрев классификацию, мы упростили клиническую картину заболевания.

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация II типа Фиклера—Винклера. Форма, описанная Fickler в 1911 г. и Winkler в 1923 г., — единственная, которая характерна для детского возраста. Многие спорадические случаи относятся к этому заболеванию.

Заболевание может начинаться в подростковой возрасте.

Клинически проявляется симптомами мозжечковой атаксии, преимущественно конечностей; снижением сухожильных рефлексов при сохранной чувствительности. Парезов и параличей не наблюдается.

Патоморфологически определяется дегенерация нейронов ядер нижних олив, основания моста, легкая атрофия грушевидных клеток мозжечка, преимущественно в его полушариях.

Диагноз и дифференциальный диагноз СЦА и ОПЦ-дегенераций основывается на времени дебюта, характерном сочетании симптомов и скорости их развития у детей, чьи родители страдают прогрессирующей атаксией, и данных молекулярно-генетического исследования. Однако следует иметь в виду, что атаксия может развиться вследствие опухоли (медуллобластомы, астроцитомы), энцефалита, либо при отравлении у детей (чаще медикаментами) или при хронической интоксикации свинцом или органическими соединениями ртути.

Структурные аномалии верхнего шейного позвонка и большого затылочного отверстия (например, платибазия) могут проявляться атаксией, так как вызывают развитие гидроцефалии вследствие частичной обструкции водопровода мозга. Липидозы, особенно группа поздних детских амавротических идиотии, также могут проявляться мозжечковыми симптомами.

Из семейных мозжечковых дегенерации, начинающихся в детском возрасте, наиболее часто встречаются атаксия-телеангиэктазия и атаксия Фридрейха, с которыми нужно дифференцировать СЦА и ОПЦ-

дегенерации, а также их нужно отличать от семейной эпизодической атаксии и прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусами.

Семейная эпизодическая (пароксизмальная) атаксия. Выделяют два основных типа семейной эпизодической (пароксизмальной) атаксии.

Эпизодическая атаксия 1 (1-й тип) характеризуется краткими эпизодами атаксии или дизартрии, длительностью от нескольких секунд до нескольких минут, с меж-приступной миокимией (т.е. псевдофасцикуляциями), обычно вовлекающей мышцы глаз и рук. Эпизоды атаксии, как правило, провоцируются эмоциональными переживаниями или физической нагрузкой. В некоторых семьях положительный эффект оказывает лечение ацетозоламидом (диакарб) или антиконвульсантами. По другим данным, эпизодическая атаксия может проявляться сочетанием контрактур и пароксизмальным хореоатетозом при отсутствии прогрессирующей дегенерации мозжечка. Это состояние является результатом мутации гена в хромосоме 12р, который отвечает за работу калиевых каналов в ткани мозга (KCNA1).

Второй тип эпизодической атаксии — эпизодическая атаксия 2. Ген картирован на хромосоме 19р и, как при СЦА6, кодирует а-1-субъединицу вольтажзависимого кальциевого канала CACNA1A. Этот же ген изменен при семейной гемиплегической мигрени. Начальные признаки заболевания могут появиться к 3 годам и выражаются в периодических приступах атаксии длительностью до несколькихдней, которые могут быть вызваны эмоциональным расстройством или физическим напряжением. У некоторых пациентов клиническая картина дополняется мигренеподобными головными болями, головокружением и тошнотой, что диагностируется как базилярная мигрень. В межприступном периоде может наблюдаться установочный нистагм. Характерны расстройства настроения. У части больных мозжечковая атаксия прогрессирует.

Миоклоническая эпилепсия и ц е р е б е л л я р н а я атаксия. Много семей с этим заболеванием живут на побережье Средиземного моря, поэтому П. Жентон и Ж. Роже (1993) его назвали средиземноморским миоклонусом. При аутопсии были выявлены отчетливая дегенерация спиноцеребеллярных путей, атрофия зубчатого ядра и демиелинизация верхних мозжечковых ножек, включая дентаторубральный путь.

Клиническая картина. Первые признаки появляются на 1 — 2-м десятилетии жизни ребенка. Заболевание характеризуется

тонико-клоническими или клоническими судорогами, интенционным миоклонусом и миоклоническими подергиваниями и дисфункцией мозжечка. Когнитивные нарушения отсутствуют или минимальны.

ЭЭГ во время сна может не изменяться или на ней обнаруживается замедление основной активности с короткими вспышками быстрых генерализованных пик-волн.

Заболевание нужно отличать от болезни Унферрихта (балтийского

миоклонуса) и синдрома Лафоры — двух состояний, протекающих с картиной миоклонических судорог и умственной деградацией. Миоклонические судороги, атаксия и когнитивный дефицит также встречаются при митохонд-риальной энцефалопатии, липидозах и иногда при поздней инфантильной форме нейронального цероидного липофусциноза, ювенильной форме хореи Гентингтона.

Лечение симптоматическое. Для уменьшения миоклонуса могут быть эффективны вальпроевая кислота (депакин) или клоназепам (антелепсин). По рекомендации П. Женто-на и соавт., миоклонус может быть купирован инъекцией ноотропила или длительным приемом леветирицетама.

Болезнь Лафоры. Заболевание впервые описано G. Lafora в 1911 г. Оно характеризуется генерализованными, миоклоническими и парциальными затылочными приступами, начинающимися в возрасте от 11 до 18 лет, и сочетается с быстропрогрессирующей деменцией. Ген болезни Лафоры локализован на длинном плече хромосомы 6 (6q23—25). Он кодирует белок лафорин, который функционирует как тирозинфосфатаза. Состояние наследуется аутосомно-рецессивно.

Патоморфологическая картина болезни Лафоры уникальна. Множество концентрических телец (тельца Лафоры) обнаруживаются в ганглионарных клетках на всем их протяжении, особенно в зубчатом ядре, черном веществе, ретикулярной формации и гиппокампе. Сходное амилоидное вещество можно найти в сердце и печени. Включения также встречаются в потовых железах и мышцах. Вещество, из которого состоят включения, сходно с гликогеном и является полимером глюкозы.

Клиническая картина. Дебют болезни Лафоры приходится на возраст от 11 до 18 лет, когда возникают генерализованные судорожные и миоклонические приступы. Сначала миоклонические приступы провоцируются внешними или проприоцептивными стимулами. На ЭЭГ обычно выявляются короткие разряды поли-спайкволновой активности как в фоне, так и при электрической фотостимуляции. Возникновение региональных острых волн или комплексов пик—волна в затылочных отведениях, которые не блокируются при открывании глаз. Интервал между билатеральными острыми волнами и миоклонусом при ЭМГ составляет 15 мсв верхних конечностях и 25 мс в нижних.

По мере прогрессирования заболевания генерализованные судорожные приступы становятся реже, усиливаются миоклонус и интеллектуальная ретардация. Терминальная стадия, для которой типичны деменция, спастический тетрапарез и почти постоянные миоклонические судороги, наступает через 4—10 лет после появления первых симптомов.

Диагноз болезни Лафоры основывается на выявлении характерного полимера глюкозы в мышцах и потовых железах (при биопсии кожи). При электронной микроскопии биоптата печени можно обнаружить

вакуолизированные клетки, наполненные сходным материалом.

Специфического лечения не разработано. Судороги очень тяжело поддаются терапии.

Болезнь Унферрихта—Лундборга (миоклонус-эпилепсия) — аутосомно-рецессивное заболевание, начинающееся в более раннем возрасте, чем болезнь Лафоры. Оно манифестирует миоклоническими и генерализованными судорожными приступами и постепенным снижением когнитивных функций.

Впервые состояние описано Унфер-рихтом в 1891 г. под названием «семейная миоклония»; в 1903 г. Лунд-борг более детально охарактеризовал клинику. В дальнейшем заболевание стало называться

миоклонус-эпилепсией Унферрихта—Лундборга.

Заболевание крайнее редкое, в основном распространено в Балтийском регионе (в Финляндии частота составляет 1 на 200 000) и Западном Средиземноморье. Соответственно описаны две формы заболевания: балтийская и средиземноморская.

Этиология связана с дефектом гена, кодирующего один из ингибиторов лизосомальных протеаз, — цистатина В. Ген локализован на длинном плече хромосомы 2. Патогенетический механизм и связь морфологических изменений в клетках мозжечка с дефицитом цистатина В остаются неизученными.

Патоморфология болезни Унферрихта—Лундборга выражена гибелью нейронов и глиозом; особенно уменьшено количество клеток Пуркинье в мозжечке и клеток медиального таламуса.

Клиническая картина. Возраст дебюта 6—16 лет. В половине случаев заболевание начинается с миоклонических приступов, спровоцированных внешними раздражителями, и тонико-клонических приступов. Миоклонус индуцируется позой или началом движения. Миоклонус и судороги тяжело поддаются контролю, и постепенно развиваются атаксия и деменция. На ЭЭГ выявляется медленно-волновая активность и волны частотой 3—5 Гц или полиспайки.

Для лечения миоклонуса применяют фенитоин; при тонико-клонических судорогах назначают обычную противосудорожную терапию (вальпроаты, клоназепам).

Семейная спастическая параплегия (ССП) является наиболее распространенным дегенеративным состоянием детского возраста, по частоте опережая болезнь Шарко—Мари—Тута и атаксию Фридрейха. Заболевание генетически гетерогенно: в некоторых семьях оно наследуется

аутосомно-доминантно, реже — по Х-сцепленному типу или

аутосомно-рецессивно. Кроме того, существуют так называемые чистые и сложные формы.

Генетика. Заболевание передается аутосомно-доминантным путем гораздо чаще, чем аутосомно-рецес-сивным. Почти в половине семейных случаев мутантный ген не был идентифицирован. За развитие «чистой» ССП ответственны несколько генетических локусов, причем доминантную форму кодирует ген, локализованный в участке хромосомы 2q24—25. Кроме того, существуют еще две формы: ССПЗ (14qll.2-q24.3), ССП4 (2р21—р24). Их генные продукты не выделены. Известны также две формы Х-сцепленной спастической параплегии — ССП1 и ССП2. Ген локализован на Xq28 и Xq21—22 соответственно. Продуктом гена ССП1 является молекула клеточной адгезии 1, а ССП2 — ген миелинового протеолипида (PLP), являющийся дефектным при болезни. Подобно формам с доминантным типом наследования, они делятся на «чистые» и «сложные» формы. Один из генов при «чистой» форме был локализован на Xq28 (ССП1). Точечная мутация в белке — протеолипиде миелина проявляется клинической картиной семейной спастической параплегии (ССП2), в то время как делеция этой же хромосомы вызывает болезнь Пелициуса—Мерцбахера. Таким образом, эти два состояния являются аллельными.

Известна и рецессивная форма ■— ССП5. Ген картирован в локусе 16q24.3. Дефектный ген нарушает синтез белка (параплегина) — металлопротеазы, функционирующей в ядре митохондрий.

Патогенез. Основные изменения происходят в спинном мозге. Аксональная дегенерация пирамидальных путей всегда максимально выражена в дистальных отделах. В пораженных трактах утрачиваются осевой цилиндр и миелиновая оболочка. Восходящие пути также вовлечены, особенно задние столбы, спиноцеребелярные волокна и клетки дорсальных спинальных ганглиев, которые дегенерируют на фоне пролиферации глии. Признаков первичной демиелинизации не обнаруживается. Это особенно заметно при аутосомно-рецессивной форме — ССП5, связанной с хромосомой I6q24.3. При биопсии мышц больных этой формой можно обнаружить рваные красные волокна.

Клиническая картина различных генетических форм ССП возникает вне связи с генетическим дефектом. У всех форм выражена внутрисемейная вариабельность возраста начальных проявлений, даже у генетически гомозиготных детей. При рецессивных вариантах болезни средний возраст развития полной клинической картины 11,5 лет, а при доминантных — 20 лет. Однако у 40 % пациентов первые симптомы появляются до 5-летнего возраста.

Дети начинают позднее ходить, а при ходьбе выявляются шаткость и неуклюжесть, при этом они перекрещивают ноги в виде ножниц. Мышечный тонус в ногах повышен, сухожильные рефлексы оживлены, выявляются патологические пирамидные симптомы стопы разгибательного типа. Это заболевание часто проходит под неопределенным диагнозом — детский церебральный паралич. Следует заметить, что при ССП не наблюдается атрофии мышц и, несмотря на поражение задних столбов, вибрационная чувствительность не нарушена.

Как правило, течение болезни очень медленное, причем более быстрое прогрессирование характерно для рецессивной формы. Если ребенок страдает той или иной доминантной формой, то его состояние относительно стабильно до 30 лет. Верхние конечности часто остаются интактными вплоть до терминальной стадии.

Соматические нарушения на ранних стадиях болезни не наблюдаются.

«Чистые» формы отличаются от «сложных» наличием дополнительных неврологических симптомов. Количество дополнительных клинических проявлений огромно, и они различным образом сочетаются друг с другом.

Вместе взятые сложные формы распространены так же часто, как и «чистые», и подразделяются на 5 групп. Большинство «сложных» форм имеют клинику умеренного парапареза с амиотрофией разной степени выраженности мелких мышц рук и дистальных отделов нижних конечностей.

В некоторых семейных случаях спастическая параплегия может сочетаться с деменцией, судорогами, гиперкинезами, невритом зрительного нерва, патологией сердца, гипопигментацией кожи.

В других случаях к спастической параплегии добавляются атаксия,

нистагм и дизартрия. Такая смешанная форма называется спастической атаксией. Эти синдромы описаны в семьях амишей Германии и Канады (синдром Тройера). Большинство случаев наследуется доминантно, но есть указания на рецессивное и Х-сцепленное наследование. До настоящего времени ни один ген для сложных наследственных параплегии не был картирован.

Диагноз. При отсутствии семейного анамнеза диагноз наследственной параплегии ставится методом исключения. Время проведения по двигательным и чувствительным нервам является нормальным,

соматосенсорные вызванные потенциалы отсутствуют или их амплитуда уменьшена, причем не только у больных, но и у клинически здоровых членов семьи, имеющих риск развития болезни. Прогрессирующее развитие симптомов опровергает диагноз спастической диплегии перинатального происхождения. Чувствительные расстройства и нарушение функций сфинктеров, обычно характерные для опухоли спинного мозга, редко встречаются на ранних стадиях ССП. Однако при отсутствии убедительного семейного анамнеза требуется проведение МРТ для исключения новообразований спинного мозга.

Лечение. Ввиду медленного прогрессирования болезни должна применяться активная программа физиотерапии. Ортопедические мероприятия (за исключением операций по поводу контрактур) противопоказаны.

Болезнь Фацио—Лонде — редкое заболевание, также известное под названием «прогрессирующий детский бульбарный паралич». Отличается от спинальной мышечной атрофии (Верднига—Гофмана) и от бокового

амиотрофического склероза (БАС), который проявляется дегенерацией клеток передних рогов и пирамидных волокон и встречается у взрослых. Болезнь Фацио—Лонде клинически и генетически гетерогенное состояние. Симптомы появляются в разные возрастные периоды.

Этиология не установлена, но наблюдаются семейные случаи болезни.

Патогенез. Данных, касающихся патогенеза, очень мало; известно лишь существование двух типов патологических процессов в соответствии с формой заболевания.

Аутопсия выявляет прогрессирующее разрушение пирамидных путей, особенно иннервирующих бульбарную мускулатуру, и клеток передних рогов спинного мозга.

Другой тип патологического процесса — поражения задних столбов спинного мозга, что придает этой форме сходство с наследственно-дегенеративными заболеваниями группы СЦА.

Клиническая картина в некоторых случаях развивается уже в раннем детстве. Симптомы быстро прогрессируют и, как правило, приводят к смерти уже на первом десятилетии жизни.

Различают две формы прогрессирующего бульбарного паралича с возрастом дебюта до 20 лет. При бульбарной моторной наследственной невропатии 1-го типа выявляется двусторонняя невральная глухота в сочетании с поражением двигательных волокон черепных нервов. Это состояние наследуется аутосомно-рецессивно.

Бульбарная моторная наследственная невропатия 2-го типа генетически неоднородна. При рецессивном типе наследования клиническая картина сходна с проявлением болезни Верднига—Гофмана с поздним началом. Поражение пирамидного пути может проявляться лишь разгибательными рефлексами стопы. В случаях, когда дегенерация аксонов клеток передних рогов начинается с дистальных отделов, клиника заболевания характеризуется медленным течением с преобладанием спастичности в нижних конечностях. Эта форма может быть отнесена в группу семейной спастической параплегии. Она наследуется по доминантному типу. Диагноз основывается на наличии выраженной моторной невропатии. В плане дифференциального диагноза следует исключить опухоль ствола мозга. Если пирамидные симптомы отсутствуют, то нужно исключить миастению.

Лечение не разработано.

Боковой амиотрофический склероз (G12.2) (БАС) — нейродегенеративное заболевание нервной системы, обусловленное избирательным поражением мотонейронов в спинном мозге, стволе головного мозга и его коре, т.е. связано с прогрессирующей гибелью периферических и центральных мотонейронов.

Название заболеванию дано Шарко в 1869 г. по ведущему

патоморфологическому признаку.

Распространенность. Частота 5 на 100 000 населения, мужчины болеют чаще. Заболевание дебютирует у взрослых в 55—70 лет, а у детей встречается крайне редко и только в семейных случаях.

Этиология. В большинстве случаев заболевание спорадическое. Роль генетических факторов доказана не более чем у 5 % больных. В семейных случаях отмечается аутосомно-ре-цессивный или аутосомно-доминантный тип наследования. Дебют семейных случаев вариабелен и может быть в детском возрасте.

Клинически болезнь проявляется изолированным бульбарным параличом, доброкачественным проксимальным парезом конечностей и другими симптомами. Некоторые пациенты с семейной формой имеют точечную мутацию гена 21 хромосомы, кодирующей супероксиддисмутазу, нормальной функцией которой является активация процессов удаления супероксидных радикалов. Из-за дефицита этого фермента свободные радикалы накапливаются в организме, а в синапсах концентрация глутамата достигает токсической.

Этиология спорадических случаев мультифакториальна. Гипотезы о роли генетических, иммунологических, инфекционных, токсических факторов в развитии заболевания нуждаются в дополнительной разработке. У 75 % больных БАС обнаруживаются антитела к нервно-мышечным синапсам, что указывает на возможную роль аутоиммунного фактора. В последнее время стали использовать термин «exci-totoxicity» — возбужденная нейротоксичность в связи с возникновением атрофии и двигательных нарушений у лиц, употреблявших пищевые продукты, содержащие токсины, способные активировать глутаматные рецепторы (В-L-метил-амино-L-аланин, содержащийся в зернах ложной саговой пальмы, и домоевую кислоту — в некоторых морских моллюсках).

Патогенез. Ведущим механизмом повреждения мотонейрона является повышение активности глутамата — важнейшего нейротрансмиттера нервной системы. Моторные нейроны, расположенные в том числе в кортико-спинальных и кортико-кортикальных трактах, имеют значительную плотность глутаматных рецепторов. При возбуждающей стимуляции глутаматных рецепторов возникают молекулярные механизмы нейронного повреждения как следствие оксидантного стресса, стимулирующего гибель клеток. Такой механизм является ведущим для БАС, но также имеет место в развитии других нейроде-генеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).

Патоморфология. При аутопсии выявляется распространенная дегенерация клеток передних рогов спинного мозга, наиболее выраженная в шейном утолщении и наименее — в сакральном отделе. При этом общее число мотонейронов, преимущественно а-мотонейронов, значительно уменьшено. Такие же изменения отмечаются в двигательных ядрах нижней части ствола, особенно в ядре подъязычного нерва, дорсальном ядре блуждающего нерва, двойном ядре IX—X нервов и двигательном ядре тройничного (V) нерва. В меньшей степени поражаетсяядро лицевого (VII) нерва. Интактными остаются ядра глазодвигательного, блокового и отводящего нервов. В коре полушарий большого мозга выявляют дегенерацию нейронов прецентральной извилины и прилегающих отделов лобной доли в III и V слоях.

Наряду с поражением мотонейронов отмечается поражение белого вещества в передних и боковых столбах спинного мозга, внутренней капсулы, нижних ножках мозжечка. При этом значительному повреждению подвергаются кортико-спинальный путь, менее повреждены спиноцеребеллярные, руброспинальный, вестибулоспинальный и тектоспинальный пути, а также медиальный продольный пучок, медиальная и латеральная петли, ретикулярная формация. В периферических нервах наблюдается аксональная дегенерация с вторичной демиелинизацией, а в мышцах — атрофия денервированных волокон.

Классификация

1. Спорадический классический БАС

2. Семейный БАС

а) классический вариант БАС

б) сочетанные (с деменцией, нарушениями чувствительности и др.)

3. Комплекс БАС—паркинсонизм— деменция характерен для симптоматических форм.

Клиническая классификация. Выделяют 4 формы: высокую; бульбарную; шейно-грудную и пояснично-крестцовую.

Клиническая картина. У 30 % больных предвестниками заболевания являются «крампи», нередко на 3—6 мес опережающие основные клинические симптомы.

Первыми симптомами наиболее часто являются слабость в дистальных отделах рук, неловкость при выполнении тонких движений пальцами, значительное похудание конечностей и фасцикуляции. Реже заболевание начинается со слабости в проксимальных отделах рук и плечевом поясе, атрофии мышц ног и нижнего спастического парапареза, при бульбарной форме — с дизартрии и дисфагии. У 20—25 % больных первыми в процесс вовлекаются мышцы голени, что проявляется «свисающей» стопой и степпажем. Постепенно и параллельно при всех клинических формах развивается поражение мышц, иннервируемых каудальной группой черепных нервов. В языке возникают фасцикуляции, он быстро атрофируется, нарушается функция мягкого неба, мышц гортани и глотки. На поздних стадиях за счет присоединения поражения мимических и жевательных мышц речь становится смазанной, больной не может высунуть язык и сложить губы в трубочку.

На ранних стадиях отмечаются признаки поражения пирамидной системы в виде оживления рефлексов, затем нередко развивается спастический нижний парапарез. Таким образом, ядро клинической картины БАС составляет сочетание симптомов поражения центрального и периферического звена двигательного пути.

Дегенерация периферических нейронов проявляется мышечной слабостью, атрофией мышц и фасцику-ляциями. Обычно атрофии начинаются асимметрично с мышц одной из кистей, затем в процесс вовлекаются мышцы предплечья, движения пальцев становятся неловкими, кисть приобретает вид «когтистой». Спустя несколько месяцев развивается атрофия другой руки. Атрофия распространяется посегментно, сверху вниз.

По мере дегенерации пирамидных путей поверхностные брюшные рефлексы исчезают, при этом усиливаются глубокие брюшные рефлексы. Выявляются патологические пирамидные знаки, чаще сгибательные (Россолимо, Бехтерева, Жуковского), чем разгибательные (Бабинского, Оппенгейма, Гордона).

Высокая форма заболевания характеризуется поражением

кортико-спинальных и кортико-нуклеарных трактов, спастическим тетрапарезом и псевдобульбарным синдромом, нерезко выраженными переднероговыми нарушениями.

При бульварной форме в клинической картине доминируют бульбарный и псевдобульбарный синдромы.

Для шейно-грудной формы характерны атрофические и

спастико-атрофические парезы рук и спастические парезы ног, позже присоединяются бульбарные нарушения.

Пояснично-крестцовая форма характеризуется атрофическими парезами ног при резко выраженных пирамидных симптомах.

Течение заболевания хронически прогрессирующее.

Прогноз. 80—90 % больных умирают от дыхательных осложнений в течение 3—5 лет. Более благоприятный прогноз при пояснично-крестцовой форме.

Диагностика. Электромиография позволяет выявить распространенное поражение клеток передних рогов. При этом, как правило, в двух и более конечностях выявляются признаки денервации, потенциалы фибрилляций, снижение количества двигательных единиц с появлением гигантских потенциалов.

Соматосенсорные вызванные потенциалы и скорость проведения по чувствительным волокнам в основном без изменений.

Методы нейровизуализации при этом заболевании не выявляют значимых изменений.

Содержание креатинфосфокиназы в плазме крови повышено в 2—3 раза.

Дифференциальный диагноз. Следует помнить, что бульбарные нарушения симптом неспецифический и может выявляться при многих заболеваниях, в том числе глиоме ствола мозга, миастении, полиневропатиях, полимиозите, гиперпаратиреозе, тиреотоксикозе.

Тиреотоксикоз, помимо бульбарных нарушений, может сопровождаться миелопатией или миопатией, а также фасцикуляциями.

Туннельная невропатия локтевого нерва, проявляющаяся массивной атрофией в поздние стадии сдавления срединного нерва в запястном канале, отличается локальностью амиотрофий, отсутствием пирамидных знаков и расстройством чувствительности еще до применения ЭМГ.

Бульбоспинальная атрофия Кеннеди является Х-сцепленным наследственным рецессивным заболеванием и характеризуется нарастающим умеренным бульбарным синдромом, слабостью в конечностях, фасцикуляциями, эндокринными нарушениями, гинекомастией, феминизацией.