Глава 20

НАСЛЕДСТВЕННО-ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наследственно-дегенеративные заболевания — этиологически гетерогенная группа прогрессирующих заболеваний ЦНС, при которых происходит разрушение базальных ганглиев, ядер и путей ствола и мозжечка, коры и вещества большого мозга. Достижения молекулярной генетики и нейрохимии позволили установить природу и ведущий биохимический дефект, а также в достаточной степени изучить патогенез многих заболеваний, часть из которых теперь рассматривается как болезни обмена (см. главу 19). Однако этиология некоторых дегенеративных состояний остается пока неизученной, и, согласно сложившейся традиции, они продолжают называться наследственно-дегенеративными заболеваниями. Установлены патогенетические механизмы неиронального апоптоза и некроза клеток мозга вследствие нарастающего накопления супертоксичных окислительных радикалов и роль экспансии генов в развитии наследственных форм дегенеративных заболеваний. Их классификация не разработана, а семиология основана на клиническом течении и синдромальных признаках тех отделов мозга, которые преимущественно затрагивает патологический процесс. Несомненно, по мере совершенствования научных технологий причины наследственных дегенерации будут установлены. Неврологи часто используют эпонимные названия заболеваний как дань уважения к авторам, первыми описавшими их.

20.1. Наследственно-дегенеративные заболевания базальных ганглиев

Болезнь Гентингтона (G10, МКБ-10, 1995) — хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся появлением непроизвольных движений по типу хореиформных и развитием деменции, передающееся аутосомно-доминантным путем. Г. Гентингтон (1872) дал наиболее точное описание болезни.

Распространенность болезни Гентингтона в общей популяции 5—10 человек на 100 000.

Генетика. Ген болезни Гентингтона был картирован в теломере короткого плеча хромосомы 4, локус 4р16.3. Он широко представлен во всех нормальных участках мозга и пораженных базальных ганглиях, а также в других органах. Ген кодирует большой цитоплазматический белок, названный гентингтином. Функция гентинг-тина все еще неизвестна. Полагают, что он необходим для нормального эмбрионального развития и нейрогенеза и его аминокислотная последовательность отличается от любого другого белка, выделенного до настоящего времени. Болезнь Гентингтона развивается при мутации участка гена, который кодирует дублирующиеся тринуклеотиды ДНК; чем больше тринуклеотидов, тем более выражена клиника болезни. В случае болезни Гентингтона — это тринуклеотид

(триплет) цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ), который неоднократно повторяется.

Принимая во внимание, что среди нормальной популяции диапазон повторных тринуклеотидов составляет от 9 до 34 копий, при болезни Гентингтона длина повторяющегося участка увеличена в среднем от 42 до 46 копий. Этот длинный участок из ЦАГ в гене кодирует полиглютаминовую единицу концевого пептида белка ген-тингтина. При болезни Гентингтона длина повтора варьирует в широком диапазоне. В процессе материнской передачи она изменяется только на несколько повторов. Но при передаче гена от отца длина повторов увеличивается в значительной степени и коррелирует с возрастом отца. Причем, чем больше эта длина, тем раньше возраст дебюта заболевания. Увеличение повторов триплетов происходит в процессе сперматогенеза.

Основные процессы, ответственные за неустойчивость повторения тринуклеотидной последовательности ДНК, как и процесс, вызывающий динамическую мутацию, все еще неизвестны.

Подобная экспансия генов с повторами триплетов замечена при многих наследственных неврологических заболеваниях.

Патогенез. Предположительно, ведущую роль в патогенезе болезни Гентингтона играют два фактора. Увеличение полиглютаминовой последовательности изменяет физические свойства гентингтина. Мутантный гентингтин подвергается протеолизу, однако его разрушение неполное. Гентингтин с увеличенной полиглютаминовой цепью функционирует внутри ядра, продукты его распада накапливаются во внутриклеточных включениях, образуя белок с низким молекулярным весом — убиквитин. Он является антигеном гентингтина. Прикрепление убиквитина к белкам приводит к их последующему распаду, вызывая гибель нейрона. Апоптоз нервной клетки имеет клеточно-специфиче-ский характер, что обусловлено избирательной чувствительностью некоторых клеток к эндогенным внеклеточным токсинам типа глютамата и кви-нолината. Квинолат, образующийся в результате этих взаимодействий, считается конечной причиной, вызывающей селективную гибель нейронов при болезни Гентингтона, так как обладает наибольшей тропностью к клеткам мозга с высокой плотностью N-метил-О-аспартатных рецепторов.

Второй фактор — это дисфункция митохондрий. У больных с болезнью Гентингтона выявляется несостоятельность дыхательного комплекса в клетках скорлупы при нормальной функции дыхательной цепи в клетках коры полушарий большого мозга, мозжечке и культуре фибробластов. Такое нарушение функций митохондрий происходит, возможно, вторично в результате накопления свободных и перекисных радикалов.

Патоморфология. На аутопсии в мозге больных обнаруживаются атрофия извилин, преимущественно лобных долей, и генерализованное симметричное расширение боковых желудочков. На месте атрофии хвостатого ядра и скорлупы при световой микроскопии можно увидеть утрату нормальных нейронов, замещенных большим количеством клеток макрофагов и клеток-спутников, а также липопигментированные нейроны и относительно быстро развивающуюся пролиферацию астроцитов. Эти изменения прогрессируют с возрастом больных.

Электронная микроскопия биопсий лобных долей выявляет генерализованное неспецифическое поражение всех мембранных структур в результате гибели клетки.

У взрослых основные морфологические изменения, а именно гибель нейронов и астроглиоз, обнаруживаются в хвостатом ядре, скорлупе и в коре лобных долей. В патологический процесс могут вовлекаться вентролатеральное ядро таламуса, субталамическое ядро и в некоторых случаях — спинной мозг. Как правило, хвостатые ядра, особенно их паравентрикулярные части, поражаются больше, чем скорлупа, а прилежащие ядра остаются интактными в течение длительно развивающейся болезни.

Патоморфологические изменения при юношеской форме болезни Гентингтона не отличаются от таковых у взрослых. У детей же с ригидной формой болезни выявляются значительные разрушения скорлупы. Выраженный астроглиоз бледного шара может протекать без утраты нейронов. У некоторых пациентов молодого возраста отмечается гиперпигментация черного вещества.

Гибель клеток полосатого тела неравномерна. Первыми поражаются ГАМКергические шиповатые нейроны среднего размера, которые составляют примерно 95 % клеток полосатого тела человека и секретируют разнообразные нейропептиды, в том числе энкефалины и субстанцию Р. Описанные нейроны являются источником путей, идущих от полосатого тела к бледному шару и ретикулярной части черного вещества.

Механизмы избирательности поражения остаются невыясненными. Возможно, фактором для вовлечения в процесс является селективная чувствительность ионотропных глютаматергических рецепторов.

Выборочная уязвимость клеток уникальна для болезни Гентингтона и не замечена более ни при одном наследственно-дегенеративном заболевании. Селективная гибель клеток наблюдается также в коре, где происходит истощение больших пирамидных нейронов в III, V и VI слоях коры большого мозга при сохранности ГАМКергиче-ских нейронов местных циркулярных связей. В начальных стадиях болезни гибель клеток коры полушарий большого мозга частично компенсируется активным ветвлением дендритов выживших пирамидных клеток. Это наблюдение помогло объяснить нормальную метаболическую активность коры, которая наблюдается на ранней стадии болезни.

Клиническая картина. Заболевание обычно начинается в возрасте 35—40 лет и лишь у 5 % больных до 14-летнего возраста. Возраст дебюта тем меньше, чем больше больных по мужской линии. Если больны и отец, и дед пробанда, то развивается ювенильная форма болезни Гентингтона. Начало неврологических проявлений у родных братьев пациентов с ювенильной формой приходится на возраст до 20 лет. Это значительно раньше, чем в общей популяции пациентов с болезнью Гентингтона.

В начальных стадиях болезни появляются непроизвольные движения, гримасы, жестикуляции. Развивается деменция и поведенческие нарушения в виде гиперактивности. Больные неспособны длительно поддерживать одну позу и фиксировать взор на одном предмете. Позже (примерно в 70 % случаев) развиваются атаксия, нарушения походки и спастичность, наблюдаются судороги.

Хореоатетоз в большей степени затрагивает туловище и проксимальную мускулатуру, и движения часто бывают симметричными, они усиливаются при физической нагрузке, волнении и прекращаются во сне. Со временем гиперкинезы становятся более выраженными, приобретают характер атетоза и резко выраженной дистонии, которая затем переходит в ригидность.

Несмотря на оживление сухожильных рефлексов, параличи не развиваются. Спастичность (обычно редкая у взрослых) может наблюдаться при ювенильной форме. Иногда ведущими проявлениями заболевания оказываются мозжечковые симптомы.

Своеобразным нарушением глазодвигательной функции являются ограничение подвижности глазных яблок и окуломоторная апраксия. В подобных случаях при быстром переходе взора от одного предмета к другому выявляется феномен — опускание век с быстрыми подергивающими движениями головой и остановкой взора. Кроме этого, могут возникать горизонтальный и вертикальный нистагм. Речь больных затруднена, сопровождается массой сопутствующих ненужных движений, типа шмыганья носом, причмокивания губами, цоканья языком, гримасами и вздохами. В финальной стадии болезни развивается дисфагия, которая и бывает причиной аспирации и смерти больных.

Судороги у взрослых с болезнью Гентингтона бывают редко, но у детей встречаются почти в 50 % случаев, причем почти всегда при

акинетико-ригидной форме. Заболевание может начинаться с абсансов, чаще атипичных, реже — миоклонических судорог, в дальнейшем присоединяются вторично-генерализованные припадки. Изменения на ЭЭГ характеризуются генерализованной активностью с частотой 2—2,5 Гц и нерегулярной

пик-волновой активностью.

У детей заболевание прогрессирует быстрее, чем у взрослых. Средняя продолжительность болезни у детей — 8 лет, у взрослых — до 20 лет.

Лабораторные анализы при болезни Гентингтона в пределах нормы, тем не менее отмечается высокая концентрация белка в спинномозговой жидкости.

Методы нейровизуализации (КТ и МРТ) выявляют атрофию хвостатых ядер, но изменения на томограммах могут носить неспецифический характер с признаками нейродегенеративных процессов. Более чувствительным и специфическим методом диагностики является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), которая после инфузии радиоактивной фтордиоксиглкжозы способна выявить уменьшение метаболизма глюкозы в хвостатых ядрах у больных с хореей Гентингтона, причем в некоторых случаях еще в доклинических стадиях болезни.

Сниженный метаболизм глюкозы сопровождается сокращением числа дофаминовых D,- и О₂-рецепторов в хвостатом ядре и скорлупе. Очевидно, существует корреляция между степенью снижения интеллекта и уменьшением D₂-peuemropoB.

Диагноз болезни Гентингтона основан на данных семейного анамнеза, характерных неврологических симптомах и результатах нейровизуализации.

Важнейшим вкладом является молекулярная диагностика болезни, которая может дать количественную характеристику мутированного гена, определив количество тринуклеотидных повторов. Это важно для прогноза течения заболевания, а также может быть пресимптоматическим и

пренатальным тестом диагностики заболевания.

Дифференциальный диагноз. Заболевание необходимо дифференцировать с различными состояниями, при которых возникает расстройство двигательной сферы в детском или юношеском возрасте: доброкачественной непрогрессирующей семейной хореей, идиопатической торсионной дистонией, синдромом Гал-лервордена—Шпатца, гепатолентикулярной дегенерацией (гепатоцеребральной дистрофией) и болезнью Паркинсона с дебютом в подростковом возрасте. Если главным симптомом является снижение интеллекта, то следует исключить различные липидозы.

Важно отличать хорею Гентингтона от малой хореи — хореи Сиденгама, которая начинается остро, вслед за перенесенным острым респираторным заболеванием, связана со стрептококковой инфекцией и ревматизмом. Развивается чаще у девочек. В отличие от болезни Гентингтона больные не могут произвольно подавлять гиперкинезы, которые являются политопными и носят быстрый и неритмичный характер. Они наиболее выражены в дистальных отделах конечностей и лице. Наблюдаются как гемиформы, так и генерализованные. Выражена мышечная гипотония, сухожильные рефлексы снижены, пирамидные симптомы отсутствуют. Наблюдаются 4 характерных симптома:

• рефлекс Гордона (замедленное, толчкообразное приведение голени в свисающее положение после вызывания коленного рефлекса);

• хореическая кисть (с флексией пальцев и гиперэкстензией в метакар-пальных суставах и приведением большого пальца);

• невозможность одновременно закрыть глаза и высунуть язык;

• симптом Черни (втягивание конца грудины при вдохе из-за гиперкинеза диафрагмы).

Все это сопровождается выраженными вегетативными реакциями и функциональными психическими нарушениями: аффективные реакции, тревожность и импульсивность, снижение памяти. Малая хорея в настоящее время встречается редко. Излечение в большинстве случаев спонтанное, но необходимо лечить основное заболевание.

Доброкачественная непрогрессирующая семейная хорея встречается редко и отличается клиническими проявлениями. Заболевание характеризуется полигенным типом наследования, чаще аутосомно-доминантным с неполной пенетрантностью. Начинается в детском возрасте хореическим гиперкинезом головы и туловища в сочетании с атаксией и постуральным тремором. Нередко наблюдаются дизартрия и повышение сухожильных рефлексов с пирамидными симптомами. Деменция при этом заболевании никогда не развивается.

При SPECT-методе у пациентов с указанным состоянием можно найти снижение метаболизма глюкозы в хвостатых ядрах, однако нейровизуализация не выявляет атрофии мозга.

При акантоцитозах — состояниях, сопровождающихся экстрапирамидными нарушениями, обнаруживаются эритроциты крови с изменчивой формой и выростами переменной длины, которые нерегулярно распределены по поверхности клетки (акантоциты). Акантоциты представляют более чем 50 % всех красных клеток и описаны у больных с

а-в-липопротеинемией, с болезнью Галлервордена—Шпатца.

При наличии гипобеталипопротеинемии, акантоцитов, пигментного ретинита и паллидарной дегенерации в первую очередь можно думать о синдроме HARP, который появляется в первом десятилетии жизни и представлен дистонией, дизартрией и нарушением походки, и состоянии под названием хореоакантоз.

Хореоакантоз начинается на втором десятилетии жизни или позже и проявляется хореей, орофациальной дискинезией с дизартрией и угнетением или отсутствием рефлексов. Также наблюдаются судороги, деменция и аутоагрессия. Диагноз нейроакан-тозиса основывается на выявлении акантоцитов в высушенных мазках крови или во влажном препарате с добавлением изотонического раствора натрия хлорида. При

нейровизуализации отмечается атрофия хвостатых ядер и на МРТ повышение сигнала в хвостатых и чечевицеобразных ядрах. При SPECT можно увидеть выраженное снижение дофаминовых D₂-рецепторов. Это указывает на избирательную дегенерацию дофаминерги-ческих путей от черного вещества к скорлупе.

Лечение. В настоящее время не существует эффективного лечения хореи Гентингтона. Симптоматическая терапия препаратами холина, резерпина и фенотиазина снижает выраженность хореиформных гиперкинезов, а леводопа, бромокриптин или амантадин могут облегчить выраженность ригидности.

Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона, болезнь Вильсона-Коновалова) — системное заболевание, возникающее вследствие нарушения метаболизма меди, передающееся аутосомно-рецессивным путем. Характеризуется сочетанием цирроза печени с дегенеративными изменениями базальных ганглиев (преимущественно чечевицеобразных ядер).

Распространенность болезни в США составляет 1 случай на

50 000—100 000 (точных данных по РФ нет).

Этиология и патогенез. Ген болезни расположен на длинном плече 13-й хромосомы (13ql4.3). Он кодирует медьтранспортирующую АТФазу, участвующую в превращениях церуллоплазмина. Этот ген экспрессирован в печени и почках. Описано большое число мутаций этого гена. Для развития заболевания ребенок должен рецессивно унаследовать 2 патологических гена (один от матери, другой от отца), т.е. типичная клиническая картина разворачивается только у гомозигот. Для гетерозигот (при одном нормальном гене и одном патологическом) характерно субклиническое течение. Гетерозиготы являются носителями патологического гена и могут передать его своим детям. Для ранних дебютов характерны большие делеиии и полное разрушение гена; при менее тяжелых формах транспорт меди страдает частично. Генетические мутации вызывают необратимые нарушения обмена меди: страдает экскреция металла с желчью и нарушается образование церуллоплазмина. Медь начинает откладываться в печени. Будучи прочно связана с белками (металлопротеинами, супероксидисмутазой, церуллоплазмином), медь не может причинить вреда окружающим тканям, однако при распаде этих веществ реализуется высокая цитотоксичность меди, при этом в первую очередь страдают митохондрии и пероксисомы гепатоцитов. Ионы меди проникают в кровь и разносятся по всем тканям организма, включая мозг. Поражение печени с распадом ее ткани и снижением барьерной функции ведет к аутоинтоксикации продуктами гепатолиза и чужеродным белком.

Патологическая анатомия. Печень уменьшена вследствие атрофического цирроза, под микроскопом участки нормальной ткани чередуются с участками некроза и островками регенерации. При электронной микроскопии включения меди можно видеть расположенными диффузно по всей цитоплазме гепатоцитов. На поздних стадиях болезни избыток меди в лизосомах катализирует окисление лизосомальных липидов, происходит отложение липофусцина. В почках выявляется дегенерация эпителия канальцев, его цитоплазма также содержит включения меди. Селезенка обычно увеличена. В мозге наибольшие изменения затрагивают базальные ганглии. Они имеют кирпично-красный цвет, отмечается размягчение чечевицеобразных ядер, особенно скорлупы, с образованием мелких кист и сморщиванием.

Страдают и другие образования, располагающиеся по степени поражения примерно следующим образом: хвостатое тело, бледный шар, глубокие слои коры, зубчатые ядра мозжечка, субталамические ядра. Микроскопически заметны гибель нейронов, аксональная дегенерация, наличие протоплазматических астроцитов. Особенно характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов: крупные, лишенные цитоплазмы, «голые» ядра и клетки с очень большим телом, порой со сморщенным ядром (клетки Опальского).

Сосуды атоничны, их стенки изменены (размножение клеток адвентиции и эндотелия с отложением в них липидов, разрастание аргирофильных волокон, гиалиноз капилляров), множественные стазы, распространенный периваскулярный отек. Часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина. Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно течет, тем более диффузны изменения в мозге.

Медь откладывается также в роговице с образованием колец Кайзера— Флейшера. Их цвет может варьировать между желтым, зеленым и коричневым.

Клиническая картина. Заболевание начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы обычно задолго предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспепсические явления). Порой возникает развернутый гепатолиенальный синдром. Чем сильнее страдает печень, тем раньше начинается и быстрее течет заболевание; 90 % больных умирают до 30 лет. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройства психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаше отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена. По Н.В. Коновалову, выделяют следующие 5 форм гепатолентикулярной дегенерации:

• брюшная форма — тяжелое заболевание печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети;

• ригидно - аритмогиперкинетическая, или ранняя, форма. Отличается быстрым течением (2—3 года), начинается в детском возрасте. В клинической картине заболевания преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетозные или торсионные насильственные движения; лицо амимично, часто искажено застывшей гримасой. Обычны расстройства речи (дизартрия) и глотания (дисфагия), судорожные смех и плач, нередки эпилептические приступы, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта;

• дрожательно-ригидная форма встречается чаще других. Начинается в юношеском возрасте, течет медленнее (в среднем 5—6 лет), с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой. Характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и типичного ритмичного (2—8 дрожаний в 1 с) тремора, который резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении (в покое и во сне он исчезает), захватывает конечности, голову и туловище. Иногда к нему примешиваются атетоидные и хореиформные насильственные движения; наблюдается также дисфагия и дизартрия;

• дрожательная форма. Начинается в возрасте 20—30 лет, течет довольно медленно (10 лет и больше). В неврологическом статусе преобладает тремор; ригидность появляется лишь в конце болезни, нередко отмечаются гипотония, амимия, медленная, монотонная речь (брадилалия), брадикинезия, тяжелые изменения психики; часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептические приступы;

• экстрапирамидно-корковая форма. Встречается реже других форм, длится 6—8 лет; начинается обычно как одна из описанных выше форм. Типичны экстрапирамидные нарушения; в дальнейшем при этой форме они осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептическими приступами и слабоумием (обширные размягчения в коре полушарий большого мозга).

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера—Флейшера — отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь, по периферии роговой оболочки; оно более выражено при поздних формах. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей.

Диагностика. Патологические изменения печени выявляются отчетливо в 30 % случаев. При биопсии печени обнаруживается увеличение содержания меди в сухом веществе. Обычны лейкопения и тромбоцитопения, наблюдаются гипохромная анемия, явления геморрагического диатеза, купрурия (более 100 мг меди в суточной моче) и аминоацидурия. В крови снижен уровень церуллоплазмина. Офтальмологически выявляется роговичное кольцо. Из-за большого количества мутаций пренатальная диагностика не разработана.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, протекающими с экстрапирамидными симптомами.

Лечение направлено на профилактику отложения меди, поэтому является пожизненным. Д-пенииилламин (купримин, делен) назначают в стартовой дозе 600—3000 мг в день. Этот препарат образует с медью прочное соединение, которое экскретируется почками. К побочным эффектам препарата относятся: утяжеление неврологической симптоматики у 25 % больных, кожная сыпь, желудочно-кишечные нарушения, облысение, апластическая анемия, гломерулонефрит. Отмена препарата производится при тяжелой лейкопении и тромбоцитопении, выраженной протеинурии. Иногда побочные эффекты можно предупредить назначением пиридоксина (25 мг в день). В некоторых случаях из-за выраженности побочных эффектов Д-пеницилламин заменяют аммониевой солью тетратиомолибдена (60—300 мг в день в 6 приемов).

Триэтилентетрамина дигидрохлорид (триэнтин) 250 мг 4 раза в день за 1 ч до еды или через 2 ч после еды также увеличивает выделение меди с мочой.

Ацетат цинка (50 мг 3 раза в день) уменьшает всасывание меди в желудочно-кишечном тракте, так как цинк вытесняет медь из соединения с металлопротеинами.

Диета не играет большой роли в лечении заболевания, тем не менее ее обычно рекомендуют (исключение из рациона богатой медью пищи — какао, шоколад, грибы, орехи).

Как правило, на фоне лечения наблюдается положительная динамика. Через 12—24 мес от начала лечения уменьшаются неврологические симптомы, через 1 мес восстанавливаются исходные значения слуховых вызванных потенциалов ствола, через 6— 8 мес исчезает кольцо Кайзера—Флейшера. Динамическая нейровизуализация выявляет значительное уменьшение таламуса и подкорковых образований.

Прогноз в отношении выздоровления остается тяжелым.

Торсионная дистония (G24.1) и дистонические синдромы. Торсионная дистония представляет собой генерализованный вариант большой группы заболеваний рубрики МКБ-10 «Дистония» (G24). Характеризуется постоянным мышечным спазмом, вызывающим продолженные выкручивающие стереотипные движения, которые формируют патологические позы, поэтому ее часто называют «деформирующая мышечная дистония». Впервые описана Швальбе в 1908 г. как вариант истерии, а окончательное определение болезни дано Оппенгеймом в 1911 г.

Подразделяется на наследственные (первичные), спорадические случаи и вторичные (приобретенные). В настоящее время очевидно, что торсионная дистония (генерализованная, первичная) представляет собой генетически гетерогенное состояние, отличное от разнообразных приобретенных дистоний, которые могут быть следствием перинатальной асфиксии, травмы, интоксикации или сосудистых заболеваний. Объединяются они общими клиническими проявлениями.

Распространенность составляет 3— 4 случая на 100 000 для генерализованной формы и 30 случаев на 100 000 — для фокальных форм.

Генетика. При различных наследственных дистониях поражаются несколько генов. В настоящее время установлено около 10 форм, с различным типом наследования, причем у 6 форм ген картирован. Клинический вариант болезни, наиболее часто дебютирующей в возрасте 6—9 лет с дистонии конечностей и последующей генерализацией, называют дистопией с ранним началом. Именно этот вариант с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью был описан Оппенгеймом. Ген был картирован на 9-й хромосоме (9q34.1). Он кодирует белок с названием торзин А. Этот аденозинтрифосфатсодержащий белок является структурным белком, сходным с медиаторами лихорадки. Почти у всех больных выявляются точечная мутация, делеция пары с тремя основаниями в последовательности гена. Генетические мутации зарегистрированы у пациентов различной этнической принадлежности, но чаще всего встречаются в популяции евреев восточноевропейской ветви.

В детском возрасте также дебютирует дистония 5-го типа с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ген картирован на хромосоме 11р11.5, кодирует фермент тирозингидролазу. Это заболевание клинически гетерогенно, характеризуется генерализованной дистонией и положительным ответом на L-дофу. Различают два варианта: дистония с паркинсонизмом и дистония с миоклонусом, поэтому она получила название «дистония-плюс».

Детская форма дистонии передается по аутосомно-доминантному типу наследования, характеризуется медленным течением, генерализованной дистонией с первого года жизни, нормальным интеллектом. Ген данной формы не установлен.

Патофизиология первичной дистонии неизвестна, она, по-видимому, является функциональным нарушением работы базальных ганглиев, никаких анатомических аномалий в этой области не обнаруживается ни при нейровизуализации, ни при аутопсии.

Клинические и электрофизиологические наблюдения показывают, что дистонические движения и позы являются результатом функционального дисбаланса базальных ядер. В частности, возникает функциональный дисбаланс полосатого тела, бледного шара и ретикулярной части черной субстанции. В ходе стереотаксической операции с погруженными микроэлектродами было установлено снижение активности внутренней и внешней частей бледного шара, вероятно, вследствие увеличения его торможения со стороны полосатого тела. Кроме этого, была выявлена нерегулярная спонтанная нейрональная активность. Таким образом, нарушается корковый контроль планирования и выполнения движений и расторможение таламуса, который не может подавить активность ствола и спинного мозга. Результатом этого становятся длительные патологические сокращения группы мышц агонистов и антагонистов, которые в свою очередь оказывают ненормальное влияние на более дистальную мускулатуру. Возможно, что нарушение реципрокного (взаимного) торможения в спинном мозге связано с дефектом пресинаптических тормозных механизмов в спинном мозге. Функциональный дисбаланс характеризует динамичность проявлений дистонии: степень ее проявлений меняется от эмоционального состояния, позы, времени суток (уменьшается после ночного сна).

Клиническая картина. Заболевание начинается в возрасте от 4 до 16 лет и характеризуется быстрым прогрессированием. Первые признаки включают патологические движения или позы в одной части тела. Наиболее часто первые дистонические движения появляются в стопе, что отражается на походке. Сначала симптомы носят интермиттирующий характер и усиливаются под влиянием стресса. Часто в таких случаях выставляется ошибочный диагноз, например истерические реакции. Однако через некоторое время симптомы становятся постоянными. По мере прогрессирования болезни вовлекаются сгибатели и разгибатели кистей и, наконец, появляются ярко выраженныеторсионные спазмы шеи и туловища. Эти дистонические движения возникают в ответ на активность мышц в любой другой части тела, а в конечном счете могут появляться спонтанно. В результате этого неправильная поза фиксируется постоянно и в конечностях наблюдаются периодические атетоидные движения. При исследовании мышцы сопротивляются пассивным движениям и после насильственного растяжения имеют тенденцию возвращаться к своему первоначальному положению.

В некоторых случаях насильственные движения захватывают мышцы лица, в том числе оромандибулярную мускулатуру, и тогда нормальная речь становится невозможной и вместо нее появляется мычание. Была описана дистония висцеральной мускулатуры, в частности пароксизмальное диспноэ. Как правило, все движения прекращаются во время сна. Интеллект остается нормальным во всех случаях заболевания.

Детская форма болезни имеет тенденцию к неуклонному

прогрессированию. Отмечено, что чем раньше появились признаки заболевания, тем быстрее их прогресс; если непроизвольные движения возникли до 11-летнего возраста, то позже обязательно разовьется генерализованная дистония. Примечательно, что в родословной у некоторых представителей одной семьи может присутствовать только 1 симптом заболевания (гипотония в сочетании с интенционным тремором, писчий спазм или тортиколлис). Вероятно, эти случаи представляют собой варианты частичной экспрессивности болезни.

При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, проводимой у больных вне двигательной активности, выявляется существенное увеличение мозгового метаболизма глюкозы в хвостатых и лентиформных ядрах, мозжечке и тех областях лобных долей, которые связаны с медиально-дорсальным ядром таламуса.

Другие формы дистонии классифицируются по трем категориям: этиология, возраст дебюта и локализация патологических движений. Наиболее частой формой у детей является генерализованная дистония, кроме нее встречаются локальные с вовлечением какой-то одной части тела (писчий спазм), сегментарные, мультифокальные, гемидистонические формы. При сегментарной дистонии вовлекаются две или больше смежных областей, например блефароспазм и оромандибулярная дистония, спастическая

дисфония и спастическая кривошея. Локальная и сегментарная дистонии — редкие явления для первых двух десятилетий жизни. Тортиколлис, который часто выявляется у младенцев и детей раннего возраста, не имеет ничего общего с первичной дистонией.

Миоклоническая дистония. Описана С.Н. Давиденковым в 1926 г. Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, но описаны и спорадические случаи. Начало заболевания в первые два десятилетия жизни, с мягким течением и умеренным прогрессированием. Торсионная дистония сочетается с мио-клонусом, преимущественно мышц шеи, туловища и дистальных отделов рук. Миоклонические подергивания меньше выражены в покое, беге, быстрой ходьбе и усиливаются при постуральной нагрузке, провоцируются испугом и волнением. Во сне миоклонии исчезают. Миоклонус и дистония значительно более выражены после приема алкоголя или при комбинации тригексифенидилгидрохлорида и вальпроевой кислоты. Специфического лечения не существует.

Гемидистония всегда имеет симптоматическую вторичную природу и указывает на органическое поражение контралатерального полушария. Она относится к вторичным дистониям, возникает как последствие энцефалитов, рассеянного склероза, а также эффектов воздействия нейролептиков — нейролептического синдрома. Дифференциальный диагноз. Первичную дистонию следует с дифференцировать с дистонией, возникающей вследствие документированного поражения ЦНС (симптоматическая или вторичная дистония) или других наследственных неврологических нарушений. У детей дистонические симптомы наиболее часто являются результатом перинатальной асфиксии. При таких обстоятельствах расстройства движения главным образом появляются в возрасте до 3 лет жизни, хотя (в виде исключения) непроизвольные движения могут появиться не раньше, чем в 5—15 лет или даже позже, у ребенка с минимальной мозговой дисфункцией. В отличие от других симптомов дистонические — не статичны, а продолжают прогрессировать всю жизнь. При вторичных (симптоматических) дистониях нередко можно увидеть на КТ или МРТ в Т2-режиме патологию базальных ганглиев, особенно таламуса или скорлупы.

Дистонические движения также могут развиться после острого вирусного энцефалита, отравления угарным газом и различными лекарствами, особенно фенитоином, карбамазепином, фенотиазином, бутирофенонами, бензаминами (Tigan), трициклическими антидепрессантами, хлороквином, антигистаминными (Benadryl), кетамином и литием, церукалом. Причем те дети, которые ранее имели перинатальное поражение мозга, имеют больший риск развития медикаментозной дистонии.

Вторичные гиперкинезы особенно часто встречаются в педиатрической практике при применении нейролептиков, фенотиазинов, бутиферонов или дифенилбутилпиперидина (Pimozide), особенно в комбинации с другими психоактивными препаратами. Помимо этого, гиперкинезы входят во множество различных синдромов. Распространенность их в популяции неизвестна, однако у подростков, получающих лечение в психиатрических стационарах или потребляющих нейролептики без контроля врача, экстрапирамидные двигательные нарушения развиваются в 50 % случаев. В этих случаях двигательные расстройства преходящие, чаще они наблюдаются у детей, получающих высокие дозы нейролептиков в течение нескольких месяцев или лет. Однако у некоторых детей даже прием низких доз за короткий период также может спровоцировать двигательные расстройства. Выраженность этих нарушений движений значительно варьирует. Характерным является орофациальный характер дискинезий, особенно примечательно стереотипное непроизвольное высовывание языка, смыкание губ и жевание. Наблюдаются и другие разнообразные непроизвольные движения. Через несколько месяцев после прекращения лечения может наступить улучшение (исчезновение дискинезий) или, напротив, расстройство может персистировать. Дискинезия на отмену препарата обычно исчезает через несколько недель или месяцев.

Персистирующая дискинезия связана с постоянным применением нейролептиков. Клинические проявления этого состояния отличаются от вторичной дискинезий отсутствием орофациальных дискинезий. Назначение антихолинергических препаратов не предрасполагает к появлению вторичной дискинезий, но и не предотвращает ее. Вероятно, вторичная дискинезия является результатом наследственной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, индуцированной нейролептической терапией, так как в семейном анамнезе регистрируются случаи локальных дистонии.

Также необходимо дифференцировать вторичную дискинезию от

хореиформных движений детей с гиперкинетической формой церебрального паралича. В последнее время особенно часто можно наблюдать специфические движения молодых людей, использующих для общения особые манеры, напоминающие движения больных хореей и дистонией. Причина их появления неизвестна, отчасти этоподражание репперам или отражение движений и жестов лиц уголовного мира, длительно злоупотреблявших алкоголем, наркотиками и нейролептиками.

Дистония может быть последствием черепно-мозговой травмы. В таком случае типично возникновение одностороннего поражения (гемидистония).

Типичная дистония может развиться и в результате травмы периферической нервной системы, но только у детей старшего возраста и взрослых. Механизмы ее неясны.

Злокачественный нейролептический синдром — неврологическое расстройство, которое возникает после назначения нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы. Основные клинические особенности этого состояния — гипертермия, тахикардия, артериальная гипертония, а также ригидность мышц затылка, судороги и спутанность сознания. Это состояние угрожает жизни больного и требует проведения неотложной помощи. С этой целью назначают до 1,5 мг/кг дантролена — препарата, эффективного при злокачественной гипертермии, и агониста рецепторов дофамина Д₂ — бромокриптина.

Дистонические движения характерны для синдрома Лея и

гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона—Коновалова). В последнем случае всегда присутствует кольцо Кайзера— Флейшера, в плазме снижен церулоплазмин, а излюбленные места, подверженные дистонии — речевая и лицевая мускулатура.

Другие наследственно-дегенеративные заболевания, клиническую картину которых дополняют дистонические симптомы, включают различные липидозы (GM1- и ОМ2-ганглиозидоз, ювенильный нейрональный цероидный липофусциноз, болезнь Нимана—Пика, тип С), метахроматическую лейкодистрофию и глютаровую ациде-мию 1-го типа.

Дистонические симптомы могут быть вызваны отравлением марганцем, однако нет данных, что этот тяжелый металл, как и любой другой, является причиной первичной дистонии.

Лечение. Для уменьшения симптомов дистонии используют два способа лечения — фармакологический и нейрохирургический. Приблизительно у половины пациентов, получающих медикаментозную терапию, отмечено существенное улучшение состояния. Тригексифенидил (артан) больше подходит больным детской формой дистонии, в то время как применение только леводопы или ее сочетания с ингибитором декарбоксилазы (синеметом), по-видимому, наиболее благоприятно действует на пациентов с поздним началом дистонии. Тригексифенидил назначают детям в чрезвычайно больших дозировках (80 мг в день и больше). Начальная доза составляет 2—4 мг в день, затем ее постепенно увеличивают до появления максимального эффекта или возникновения тяжелых побочных эффектов. Тетрабеназин (дофамин-редуцирующий препарат) можно давать в дозе от 50 до 200 мг в день. Его действие потенцируется при комбинации с литием (приблизительно до 900 мг в день). Особенно эффективной является комбинация тригексифенидила, декстраамфетамина и тетрабеназина. Дополнительное назначение баклофена (40—120 мг в день) повышает эффективность проводимой медикаментозной терапии.

Улучшают состояние больных также карбамазепин (финлепсин, тегретол), вальпроевая кислота (депакин), бромокриптин и бензодиазепины (валиум, седуксен). Клоназепам в начале лечения может дать хороший эффект, а затем ухудшить состояние, поэтому его применение нецелесообразно.

Для фокальных форм препаратом первого выбора является ботулинический токсин A (Botox), который обладает эффективностью в отношении блефароспазма и других краниоцервикальных дистоний.

Методы так называемой функциональной нейрохирургии показанылишь взрослым больным. Односторонняя или двусторонняя паллидотомия — серьезная хирургическая процедура, являющаяся методом выбора при выраженной дистонии.

В целом пациенты с ранней формой наследственной дистонии лучше реагируют на медикаментозную терапию, в то время как больным с локальными или сегментарными формами более показано хирургическое лечение.

Для лечения вторичных гиперкинезов используют большое количество препаратов. Детям старшего возраста и взрослым назначают монотерапию тетрабеназином или его комбинацию с литием; благоприятный результат отмечается в 85 % случаев. Показаны и другие лекарственные средства — резерпин, клонидин, клозапин.

Болезнь Галлервордена—Шпатца (G23.0) — редкое семейное заболевание, получившее имена авторов, впервые описавших клинические проявления этой болезни в 1922 г. Характеризуется ранним дебютом (до 10-летнего возраста) и начинается с деформации стоп, более поздней деформации кистей, постепенно нарастающей неподвижности всех конечностей и ригидности туловища, нарушением речи и деменцией.

Генетика. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген болезни Галлервордена—Шпатца был картирован на хромосоме 20р12.3—13, но до сих пор основа биохимического дефекта остается неизвестной.

Патоморфология. При болезни Галлервордена—Шпатца развиваются следующие патологические явления в мозговой ткани.

1. Внутриклеточное и внеклеточное отложение железа в бледном шаре, черном веществе и красном ядре, реже — коре полушарий большого мозга. При микроскопии обнаруживается коричневый гранулированный пигмент, расположенный в ткани нейронов и глиальных клетках, в нейропилях, особенно вокруг больших кровеносных сосудов. Гистохимическими исследованиями установлено, что пигмент представляет собой железо, связанное с нейромеланином. Кроме этого, тот же пигмент содержится в цитоплазме почечных канальцев. Пока не ясно, из-за чего возникает это накопление. Возможно, оно является результатом псевдоперекисной реакции превращения липофусцина в ней-ромеланин, которую железо катализирует, т.е. представляет собой болезнь накопления липофусцина, или возникает при патологии аксонального метаболизма. Если последнее верно, то болезнь Галлервордена—Шпатца — это специфическая форма первичной аксональной дистрофии с избирательным поражением черного вещества в виде накопления липидов с избыточной пигментацией. В таком случае заболевание родственно другим типам первичных аксональных дистрофий, например цистофиброзу, дефициту витамина Е, инфантильной нейрональной дистрофии и отравлению органическими цианидами

2. Отмечаются различная степень гибели нейронов, двусторонний симметричный глиоз бледного шара и ретикулярной части черного вещества. Эта хорошо видно при МР-исследовании в особом режиме — феномен «тигрового глаза».

3. Выявляются распространенные по всему веществу мозга округлые структуры, определяемые как аксональные сфероиды, с большей концентрацией их в базальных ганглиях, которые рассматриваются как отечные фрагменты аксонов.

4. Наблюдается миелинопатия с разрастанием глиальной ткани, в которой встречаются клетки, напоминающие клетки Альцгеймера.

Клиническая картина. Время дебюта клинических проявлений и ведущие симптомы болезни Галлервордена—Шпатца весьма вариабельны. При классической форме болезни очевидные симптомы появляются в конце первого и начале второго десятилетия жизни. Среди них можно отметить прогрессирующее ухудшение походки, вызванное эквиноварусной деформацией стоп и спастикой в ногах, замедлением и ограничением всех произвольных движений, дизартрией и снижением интеллекта. Кроме этого, почти у 50 % больных наблюдаются хореиформные и атетоидные гиперкинезы. В одних случаях более выражена спастичность, в других — дистальная атрофия мышц или судороги. Пигментный ретинит отмечается у 20 % больных и при этом развивается атрофия зрительных нервов, ведущая к снижению зрения, затем появляется снижение слуха, нарушения психики. Течение болезни медленно прогрессирующее. К указанным выше неврологическим расстройствам присоединяются миоклонии, генерализованные судороги, а в терминальной стадии развиваются псевдобульбарный синдром и децеребрационная ригидность. От дебюта болезни до смертельного исхода проходит 10—20 лет.

Отмечается полиморфизм болезни Галлервордена—Шпатца. При сходной клинической картине в периферической крови у некоторых больных выявляется акантоцитоз. В некоторых случаях он сопровождается пигментным ретинитом и гипобеталипопротеинемией. В других вариантах в костном мозге обнаруживаются гистиоциты цвета морской волны. Это явление указывает на наличие комплекса липидов в липосомах гистиоцитов и описано при многочисленных неврологических заболеваниях, в том числе GM-ганглиозидозе, болезни Фабри, болезни Нимана—Пика. Подобные клетки также определяются при хроническом миелолейкозе, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и гиперлипопротеинемии 1-го типа. Пока не ясно — это варианты одного и того же заболевания или самостоятельные нозологические формы.

Диагностика. Методы нейровизуализации оказывают значительную помощь в диагностике болезни. На КТ визуализируются двусторонние высокоплотные очаги, ограниченные бледными шарами. Наличие железа в базальных ганглиях лучше обнаруживается при МРТ в высоком силовом поле (1,5 Tesla) Т2-взвешенной последовательности пульсации спин-эха. Видна значительно сниженная плотность бледных шаров, и эту область с низким сигналом ограничивает ореол высокого сигнала, поэтому получается феномен «глаза тигра» (рис. 20.1).

Рис. 20.1. MPT больного с болезнью Галлервордена— Шпатца (а). На фоне снижения интенсивности сигнала в области бледного шара (что связано с избыточным накоплением железа в этой области) обнаруживается небольшая зона повышенной интенсивности сигнала (гибель нейронов, глиоз, демиелиниза-ция) — «глаз тигра» (показано стрелкой;; дистоническая деформация кисти при болезни Галлервордена—Шпатца (б).

Лечение не разработано. Симптоматическая терапия включает препараты бензодиазепина (клоназепам, антелепсин) и баклофен.

Наследственная кальцификация базальных ганглиев (болезнь Фара) представляет собой не одно заболевание, а несколько генетически и клинически разнородных расстройств, которые имеют общую характеристику — отложение кальция в области базальных ганглиев. Мозг с кальцификатами в области базальных ганглиев впервые был описан Бармбергером в 1856 г. В 1930 г. немецкий патолог К. Фар сообщил о случае идиопатической кальцификации кровеносных сосудов головного мозга взрослого человека с прогрессирующими неврологическими нарушениями. В большинстве спорадических случаев выявляется расстройство функции паращитовидных желез (гипо- или гиперпаратиреоз), что приводит к расстройству функции кальциево-фосфорного обмена. Позднее было описано несколько генетических заболеваний, которым присваивалось название «болезнь Фара».

Патоморфология. При аутопсии находят симметричную неатеросклеротическую кальцификацию вокруг капилляров и сосудов среднего калибра головного мозга. Свободный кальций в наибольшем количестве откладывается в нервной ткани базальных ганглиев, зубчатом ядре мозжечка, а также лучистом венце и в коре большого мозга.

Эти изменения могут сочетаться с демиелинизацией. Кальцификация базальных ганглиев может наступать вторично вследствие некоторых хорошо изученных состояний. Наиболее часто это всевозможные расстройства кальциевого обмена, включая гипопаратиреоидизм, псевдогипопаратиреоидизм, гиперпаратиреоидизм. К тому же кальцификация базальных ганглиев встречается при наследственных и врожденных заболеваниях: туберозном склерозе, токсоплазмозе, цитомегалии, синдроме Кокейна и синдроме Дауна. В некоторых случаях кальцификация мозга является результатом перинатальной асфиксии и возникает на месте внутримозгового кровоизлияния. В этих случаях петрификаты чаще всего одиночные и никогда не бывают симметричными.

Клиническая картина у детей и взрослых различна. У детей симптоматика проявляется олигофренией, эпилептическими припадками, тетанией и гиперкинезами. Приводим характерный пример.

Ребенок 13 лет, диагноз: болезнь Фара.

История болезни: родился от 3-й физиологической беременности 3-х срочных родов. На первом году жизни отмечались врожденный стридор, задержка темпов психомоторного развития, общая диффузная гипотония. В дальнейшем развилось ожирение I степени; часто болел ОРВИ. В 5 лет впервые было проведено биохимическое исследование крови, выявлено снижение уровня кальция в крови в 2 раза по сравнению с нормой (ранее анализы не проводились). Позже стал жаловаться на боли в ногах, особенно при ходьбе, появились тетанические судороги ног, признаки снижения когнитивных функций. На КТ головного мозга выявлены симметричные кальцификаты в базальных ганглиях. На основании клинической картины (мышечные боли, тетанические судороги), данных дополнительных методов (хроническая гипокальциемия, изменения на КТ) был поставлен диагноз «болезнь Фара».

У взрослых возможны парезы по центральному типу, паркинсонизм, эпилепсия и нарушения интеллектуально-мнестических функций. Одна из форм наследственной кальцификации базальных ганглиев описана Мельхиором у двух родных братьев и получила название по имени автора (синдром Мельхиора). Тип наследования — аутосомно-рецессивный. В клинической картине отмечаются микроцефалия, умственная отсталость, судороги и хореоатетоидные гиперкинезы, возникающие в первые 2 года жизни. При офтальмоскопии выявляется кальцификация сосудов глазного дна.

Другая форма заболевания определена как синдром Айкарди. Это прогрессирующая энцефалопатия с дебютом в детском возрасте,

с аутосомно-рецессивным типом наследования. Синдром описан впервые в 1984 г. Клинические проявления включают микроцефалию; больные дети постепенно утрачивают приобретенные навыки, развивается раздражительность, нарастает спастичность мышц, а также возникают трудности при приеме пищи.

Диагностическим критерием является обнаружение на КТ симметричных кальцификатов в базальных ганглиях. На МРТ наблюдается повышение сигнала в парасаггитальной области от белого вещества.

При спинномозговой пункции выявляются умеренный, но персистирующий лимфоцитоз в цереброспинальной жидкости, высокий уровень белка и а-интерферона.

Описаны формы кальцификации базальных ганглиев у взрослых с аутосомно-доминантным типом наследования. Некоторые из них протекают бессимптомно и диагноз устанавливается на основании данных рентгенографии черепа или КТ. У других развиваются хорея и деменция на 3— 4-м десятилетии жизни.

Течение болезни медленно прогрессирующее. Специфического лечения не существует.

Семейный (эссенциальный) тремор Минора (G25.0). Наследственный (семейный) тремор описал впервые в 1863 г. врач Мост, но только в 1929 г. дана подробная клиническая и генетическая характеристика заболевания отечественным неврологом Л.С. Минором.

Распространенность в популяции высокая и составляет 5:1000.

Генетика. Заболевание передается по аутосомно-доминантному

типу; возможны и спорадические случаи. На настоящий момент картированы два гена. Один находится на хромосоме 2р22—р25 (FET2), другой — на хромосоме 3ql3 (FET1). Все это позволяет предположить, что ответственной за развитие болезни в некоторых семьях, вероятно, является увеличенная тринуклеотидная ЦАГ-последова-тельность. Несомненно, в ближайшие несколько лет будут найдены другие генные локусы.

Патогенез семейного тремора до сих пор неясен. На аутопсии не находят существенных нарушений. Известны две формы. К первой относится физиологический эссенциальный тремор с частотой от 8 до 12 Гц, который зависит от периферических рефлексов. Этот тремор возможен у здоровых людей как проявление гиперадренерги-ческого состояния и зависит от состояния периферических р-адреноре-цепторов. При этом возникает перевозбуждение рецепторных структур мышечных веретен, нарушение деятельности дуги миотатического рефлекса. Препараты из группы

р-2-адреноблокаторов значительно уменьшают тремор, он немедленно исчезает после внутривенного введения про-пранолола. Тремор резко усиливается при повышении адренергрической активности: тревоги, состояниях аффекта, гипогликемии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, а также при приеме лекарственных средств — кофеина, тиреоидных гормонов, антидепрессантов и фенотиазинов. Всем изестен абстинентный тремор.

Вторая форма представляет собой патологический эссенциальный тремор с частотой от 4 до 7 Гц, который возникает вследствие нарушения взаимодействия денторубрального пути и сегментарной двигательной иннервации (нарушение в спинальном аппарате у- и а-сопряжения). Эта гипотеза подтверждается данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), выявляющей усиление метаболизма в продолговатом мозге, что свидетельствует о гиперактивности этого пути; возможна также низкая активность олив и нарушение кровоснабжения мозжечка. В отличие от физиологического тремора внутривенное введение пропранолола не влияет на патологический тремор.

Клиническая картина. Симптомы обычно становятся выраженными в пубертатный период, но известны случаи заболевания в 5-летнем возрасте и ранее. Чаще встречается у лиц мужского пола. Тремор ритмичный, медленноамплитудный с частотой колебания в среднем 4—8 Гц. Нарастание тремора при движении становится более значительным по мере того, как рука при выполнении пальценосовой пробы или попытки схватить молоточек приближается к цели, и (за исключением наиболее серьезных случаев) отсутствует в покое. Во сне тремор прекращается.

Первоначально тремор выражен в руках, что никак не влияет на координацию. Нижние конечности в тремор не вовлекаются. При этом дети с эссенциальным тремором могут прекрасно рисовать, вышивать, играть в бирюльки, собирать и склеивать игрушки. Однако по мере прогрессирования у больного могут появиться кивательные движения головой. В детском возрасте редко наблюдаются тремор век и эпизоды дрожания или напряжения всего тела, связанные с волнением. В 50 % случаев выявляется феномен «зубчатого колеса», причем он может быть обнаружен еще в грудном или раннем детском возрасте. Такое состояние можно рассматривать как предрасположенность к наследственному тремору.

Речь и интеллект не нарушаются. Также не изменяются походка и мышечная сила. Симптомы прогрессируют на ранних стадиях, но у взрослых клиническая картина стабилизируется, и тремор не оказывает значительного влияния на повседневную деятельность. В более позднем возрасте состояние может внезапно ухудшиться, снизится частота и нарастет амплитуда тремора, и эссенциальный тремор перейдет в сенильный. При динамическом наблюдении отмечено, что у 10 % больных с эссенциальным тремором и дистонией развивается болезнь Паркинсона.

При ЭНМГ обнаруживаются синхронные вспышки в мышцах-антагонистах.

Диагноз эссенциального тремора базируется на исключении других заболеваний базальньгх ганглиев и влияния лекарственных средств. Тремор может сопровождать деформирующую мышечную дистонию, спастическую кривошею и писчий спазм. Эти состояния, вероятно, являются частичной экспрессией первичной дистонии. Тремор описан также при болезни Вильсона—Коновалова и болезни Гентингтона. В любых случаях тремора необходим тщательный семейный анамнез и обследование родителей и других членов семьи.

Лечение. В большинстве случаев тремор не требует лечения. Тем не менее уменьшает проявление семейного тремора пропранолол — неселективный антагонист р-адреноре-цепторов. Его можно использовать и при лечении атак тремора. Для взрослых приемлема суточная доза от 120 до 240 мг, деленная на 3 приема, так как эффект препарата длится только около 6 ч. Не существует корреляции между уровнем пропранолола плазмы крови и тремором. У детей в большинстве случаев нет необходимости применять пропранолол или селективные р-блокаторы. Однако при ярко выраженном треморе можно назначать малые дозы примидона (гексамидина) от 12,5 до 50 мг в сутки. Суточную дозу можно принимать однократно на ночь.

Синдром беспокойных ног (G25.8) описан в 1861 г. Виттмааком и Экбомом. Наблюдается у 2—5 % населения. Приблизительно у '/з пациентов существует семейный анамнез, предполагающий аутосомно-доминантное наследование.

Патогенез. Причина этого состояния неясна. Вероятно, оно обусловлено дисфункцией структур экстрапирамидной системы и лимбико-ретикулярного комплекса. В результате этого возникает растормаживание ствола, который активизирует спинальные механизмы, и появляются непроизвольные движения конечностей. Подтверждением этого могут быть случаи злоупотребления психотропными средствами, в особенности нейролептиками.

Клиническая картина. Начальные признаки появляются в возрасте до 10 лет приблизительно у 20 % пациентов. Однако своевременный диагноз обычно не ставится, и это состояние чаще рассматривается как ростовые боли или расстройство дефицита внимания с гиперактивностью.

Заболевание представляет собой особую форму акатизии — состояния психического и двигательного беспокойства. Характеризуется мучительными парестезиями на передненаружной поверхности голени и гиперпатией в стопах (ощущением ползанья мурашек, боли в обеих ногах), из-за чего возникает потребность все время перемещать ноги. Иногда движения захватывают и верхние конечности. Симптомы чаще появляются ночью или перед сном. Иногда взрослые испытывают облегчение, когда встают и ходят. Кроме того, может отмечаться краткое непроизвольное сгибание нижних конечностей во сне.

Диагноз лучше устанавливать с помощью полисомнографии или видеосъемки, которая демонстрирует периодические движения конечностями в течение сна.

Дифференциальный диагноз должен проводиться с полиневропатиями, уремией, железодефицитной анемией, злоупотреблением кофеином, передозировкой блокаторов кальциевых каналов.

Лечение. Весьма эффективно применение клоназепама или леводопы.

Ювенильная форма болезни Паркинсона (G20). Согласно общему положению, ювенильной считается форма болезни Паркинсона, если ее симптомы появляются до 20-летнего возраста. В этом состоит различие между ювенильной болезнью Паркинсона и болезнью Паркинсона с ранним дебютом (появление симптомов в возрасте от 20 до 40 лет). Первое сообщение о ювенильной болезни Паркинсона сделал Хант в 1917 г.

Генетика. Генетический анализ подтверждает клинические данные о гетерогенности этого заболевания. Описаны как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования.

Один из генов аутосомно-доминантной формы картирован на 4-й хромосоме (4q21—23). Он кодирует а-синуклеин, нейроспецифический белок пресинаптической мембраны, который является компонентом телец Леви, фиброзных цитоплазматических включений, обнаруживаемых в

дофаминергических нейронах черного вещества у больных со взрослой формой болезни Паркинсона. На настоящий момент известны 2 мутации гена для синуклеина. Второй локус ауто-сомно-доминантной формы с ранним дебютом картирован на 2-й хромосоме (2р13).

Ген аутосомно-рецессивной формы ювенильной болезни Паркинсона картирован на 6-й хромосоме (6q 15.2—27) и клонирован. Он кодирует белок под названием паркин, который в избытке встречается во всех отделах мозга, включая черное вещество. Предположительно патологическое отложение паркина связано с убиквитинзависимой протеолитической реакцией. Белок по своему строению напоминает убиквитиновое семейство протеиназ, компонентов филаментов при болезни Альцгеймера, телец Леви при взрослой форме болезни Паркинсона и внутринейронных включений при болезни Гентингтона. Различные мутации гена, в том числе делеции и точечные мутации, могут вести к клиническому проявлению ювенильной болезни Паркинсона. Патоморфология. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается гибель нейронов и глиоз в компактной части черного вещества. В средней ее части можно заметить гибель нейронов и снижение миелинизации. Телец Леви не находят ни при аутосомно-доминантной, ни при аутосомно-рецессивной форме.

Клиническая картина обеих форм ювенильной болезни Паркинсона имеет много общего. Аутосомно-рецессивная форма с большой частотой описана в Японии. Симптомы появляются уже во второй половине первого десятилетия жизни. Первыми признаками заболевания являются нарушение походки с ретропульсией, выраженный тремор, гиперрефлексия и дистоническая установка ног. Парки нсонические симптомы уменьшаются во сне. Интеллектуально-мнестических расстройств при этой форме не описано.

Дифференциальный диагноз. Ювенильную болезнь Паркинсона дифференцируют с болезнью Вильсона—Коновалова, дофа-зависимой дистонией и оливопонто-церебеллярной атрофией или других системных дегенеративных заболеваний.

Лечение. Отмечен хороший эффект при назначении леводопы. Однако у некоторых больных через несколько месяцев от начала лечения возникает побочный эффект — дофаиндуцированная дискинезия.

Пароксизмальные гиперкинезы (гиперэксплексия) — редкие неврологические расстройства, полиморфные клинически; они проявляются парадоксальными движениями в ответ на внешние средовые раздражители и рассматриваются как промежуточные состояния между судорогами,

миоклонусом и экстрапирамидными нарушениями. Между этими феноменами много общего: в частности, большинство из них возникает в ответ на испуг. Первое наблюдение принадлежит Берду, который в 1880 г. выявил несколько семей (канадцев французского происхождения) с необычным эндемическим заболеванием, дебютирующим у детей (4—5 лет), характеризующимся резким непроизвольным подпрыгиванием в ответ на громкий звук или испуг. У них отмечались явления эхолалии и атоматизмы. Затем О'Брайен в 1883 г. описал синдром «Лата» и отметил стереотипные реакции на неожиданный раздражитель в виде автоматизированных движений, подпрыгивания или оцепенения, которые возникают чаще у женщин. В 1885 г. Жилль де ля Туретт сделал первые попытки классифицировать такие состояния и в результате описал заболевание, которое носит его имя. В 1940 г. Маунт и Рибок свидетельствовали о болезни, характеризующейся пароксизмальными двигательными атаками хореиформного, атетоидного, дистонического или тонического характера длительностью от нескольких секунд до нескольких минут; сознание при этом сохранено. С 1966 г. несколько ученых независимо друг от друга описали у детей раннего возраста резкое мышечное напряжение и миоклонии в ответ на сильный раздражитель, например хлопок в ладони или шум проезжающей машины. Это состояние очень полиморфно — от приступов апноэ и вздрагивания до падений; оно получило название «гиперэксплексия».

Этиология. Причина пароксизмального гиперкинеза неизвестна. Некоторые авторы считают, что гиперкинез родствен эпилепсии, однако во время двигательных атак на ЭЭГ отсутствует эпилептиформная активность. Более вероятно, по аналогии с пароксизмальной атаксией, состояние в последующем будет отнесено к одной из разновидностей каналопатий.

В настоящее время установлено, что аутосомно-доминантный тип наследования характерен только для первичной гиперэксплексии с геном, локализованным на длинном плече хромосомы 5 (5q33—q35). Как результат разнообразных мутаций имеется дефект а-субъединицы тормозного глицинового рецептора. Описаны также случаи рецессивного наследования дефектной а-1-субъединицы глицинового рецептора, находящегося в гетерозиготном состоянии.

В наследственных случаях некине-зиогенного пароксизмального гиперкинеза с аутосомно-доминантным типом наследования ген картирован на хромосоме 2q34. Другой ген аутосомно-доминантного некинезиогенного гиперкинеза был картирован на коротком плече 1-й хромосомы.

Патогенез. Морфологических нарушений при гиперэксплексии не обнаруживается. Заболевание рассматривается как задержка редукции филогенетически древнего оборонительного рефлекса. При задержке созревания высших тормозных механизмов у детей появляется удлиненный по амплитуде избыточный полисинаптический рефлекс четверохолмия. В результате функциональной гипервозбудимости мезэнцефалических отделов ретикулярной формации возникает растормаживание оборонительного рефлекса. Возбуждение передается по тектоспинальному пути.

Клинические проявления оборонительного рефлекса гротескны, полиморфны и индивидуальны. Они представляют собой избыточные и вычурные движения, такие как прыжки, замирания, гримасы. Напоминают физиологические движения высших животных, например кошки, которая в ответ на неожиданный звук резко прыгает, причем амплитуда ее прыжка изменяется в зависимости от степени возбуждения или торможения специфических зон коры, ответственных за восприятие.

Эти симптомы встречаются в стертой форме и у здоровых людей при эмоциональной реакции, чрезмерном эмоциональном напряжении, недосыпании, а также при неврозах (в рамках посттравматического стрессового расстройства), при резкой отмене бензодиазепиновых препаратов и как феномен насильственной нормализации при лечении эпилепсии. Роль особого состояния психики у таких больных отметил еще В.М. Бехтерев. Он подчеркнул ведущую роль повышенной внушаемости, боязливости и пугливости этих пациентов.

Заболевание классифицируется на семейные и приобретенные симптоматические формы. В свою очередь семейные формы делятся на два типа.

К первому типу гиперэксплексии — кинезиогенному пароксизмальному гиперкинезу — относятся атаки, спровоцированные движениями, особенно теми, которые возникают после длительной неподвижности. Атаки обычно продолжаются менее 5 мин. Движения наиболее часто сходны с дистоническими, но у некоторых больных могут содержать хореиформный и даже баллический компонент. Пароксизмы почти всегда дебютируют в детстве, чаще в возрасте от 6 до 16 лет. Только в редких случаях существует семейный анамнез с наличием подобных состояний.

При положительном семейном анамнезе с известной долей вероятности прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования. Эти случаи характеризуются транзиторным генерализованным оцепенением, чувствительным к неожиданному громкому звуку или внезапной тактильной стимуляции. Больные могут подавить старт-рефлекс, если способны предчувствовать раздражение. Прыгающие французы из штата Мэн, вероятно, и представляли семью с таким состоянием. ЭЭГ и электромиография (ЭМГ) обычно в пределах нормы. Возможно, это состояние сходно с кортикальным или ретикулярным рефлекторным миоклонусом. Атаки быстро купируются антиконвульсантами, особенно карбамазепином или фенитоином. Уровень препарата в крови, достаточный для контроля атак, от 4 до 5 мг/мл — значительно ниже, чем терапевтический диапазон для лечения судорожных приступов. Менее эффективны клоназепам и вальпроаты.

Второй тип гиперэксплексии — некинезиогенный пароксизмальный

гиперкинез — атаки возникают спонтанно или провоцируются усталостью. Они появляются до 5-летнего возраста и наиболее часто принимают гиперкинетическую форму, но могут проявляться и в виде смешанного двигательного расстройства. Длительность атак более 5 мин. Между атаками ребенок полностью здоров, хотя у некоторых детей заметны умеренные хореиформные движения. Значительно реже встречается гиперкинез, вызванный напряжением, или гиперкинез, связанный со сном. Эффективность антиконвульсантов в этой группе ниже, чем при кинезиогенных состояниях.

Приобретенные симптоматические пароксизмальные гиперкинезы — частое явление у детей, перенесших перинатальную асфиксию или имеющих другую энцефалопатию, например, при эпилепсии, дисметаболических расстройствах, особенно идиопатическом гиперпаратиреоидизме. Имеются описания пароксизмального гиперкинеза у больных с рассеянным склерозом.

У младенцев и детей раннего возраста это состояние обозначается как вторичная гиперэксплексия и представляет собой транзиторную форму дистонии с возникающими эпизодами опистотонуса и дистонической установкой верхних конечностей при пробуждении, резком звуке, длительностью не более нескольких минут. Гиперэксплексия может быть спровоцирована резким взятием ребенка на руки или при пассивном резком разгибании нижних конечностей. Наблюдается в течение нескольких месяцев. Семейный анамнез не отягощен. При этом состоянии в периоде между эпизодами гиперкинезов наблюдается картина спастической параплегии. В одних случаях атаки хорошо купируются дифенидрамином, в других — клоназепамом или ацетазоламидом.

Имеются и семейные случаи с неотягощенным перинатальным анамнезом, когда у детей выявляется повышенный рефлекс на растяжение с рождения (синдром «жесткого» ребенка). Это состояние ошибочно диагностируется как спастический тетрапарез. Приступы повышения тонуса могут сочетаться с апноэ. Мышечный тонус нормализуется к 1—2 годам, но могут сохраняться внезапные вздрагивания при испуге.

Психогенная форма пароксизмальной гиперэксплексии эффективно лечится плацебо, гипнозом и внушением или небольшими дозами нейролептиков.

Синдром де ла Туретта (F95.2) относится к пограничной области между неврологией и психиатрией; как было указано выше, его клиническая характеристика была дана в 1885 г. Жилем де ла Туреттом. До него существовали и более ранние описания людей с подобными явлениями. В частности, этим заболеванием страдал выдающийся английский писатель Сэмюэл Джонсон.

Хронически протекающее заболевание начинается в детском или юношеском возрасте, чаще наблюдается у мальчиков. Характеризуется множественными неконтролируемыми мышечными и вокальными тиками, в классическом варианте — выкриками непристойного содержания (копролалия).

Тики варьируют по тяжести течения, периодически меняют свою форму и продолжаются по времени не менее 1 года. Часто сопровождаются манерностью и вычурными гримасами. Попытки подавить тики усилием воли ведут к нарастанию эмоционального напряжения, а их «высвобождение» приносит временное эмоциональное облегчение.

В популяции заболевание встречается редко — 1:1 000 000. Наблюдается у представителей всех национальностей и всех слоев населения. У мальчиков встречается в 3 раза чаше. Средний возраст дебюта — 7—12 лет. У '/з больных наблюдаются семейные случаи, причем у родственников выявляются множественные тики, обсессивно-компульсивные расстройства или классический синдром де ла Туретта. Этиология. Синдром носит семейный характер, однако до сих пор не доказано его генетическое наследование. Риск заболевания до некоторой степени возрастает, если синдром де ла Туретта или тики наблюдаются у нескольких родственников.

Причины возникновения неизвестны. Наиболее состоятельной является теория об избыточной дофаминергической активности.

Патогенез. Патогенез синдрома де ла Туретта (СТ) все еще неизвестен. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования болезни, однако генетическими методами это не подтверждено. Анализ сцепления генов, кодирующих рецепторы к дофамину или его переносчику, не дает положительного ответа. Продолжают выдвигаться гипотезы о том, что при СТ возникает гиперчувствительность к дофаминовым рецепторам. Однако нарушения системы дофаминовых рецепторов не выявляются при ПЭТ и методах функциональной визуализации.

Наблюдались случаи возникновения синдрома после отравления угарным газом, что доказывало наличие повреждения базальных ганглиев.

Попытки обнаружить структурные изменения в базальных ганглиях с помощью морфологических исследований потерпели неудачу. Однако в некоторых случаях обнаруживают гипоплазию полосатого тела, а также описывают экстенсивный рост веретеноподобных нейронов в скорлупе и хвостатом ядре без признаков глиоза.

Некоторые авторы обнаруживают значительное повышение антител против клеток скорлупы, что указывает на аутоиммунный характер расстройства. Другие исследователи выявляют взаимосвязь между предшествующей стрептококковой инфекцией и двигательными расстройствами, исключающими хорею Сиденгама. Однако такая корреляция остается недоказанной.

Биохимические исследования показали у некоторых больных снижение содержания дофамина и 5-гидрокситриптамина в головном мозге.

Клиническая картина. Первые признаки заболевания появляются в возрасте от 5 до 10 лет, а затем, несмотря на наличие периодов ремиссии, заболевание персистирует всю жизнь. Начальная клиническая картина состоит только из мультифокальных тиков; обычно наблюдается частое моргание или подергивание головы. Затем двигательное поведение ребенка заполняют бесчисленные мышечные подергивания, постоянно меняющие свою форму и интенсивность. Вокальные тики появляются спустя год или два от начала заболевания. Постепенно присоединяются такие симптомы, как хрюканье, кашель, чиханье, гавканье, а в более серьезных случаях — копролалия или компульсивная эхолалия. Некоторое время тики можно произвольно подавить, но при этом возрастает внутреннее напряжение, что в конечном счете заканчивается так называемой симптоматической разгрузкой. В значительном числе случаев отмечается навязчивое членовредительство. Для мальчиков больше характерна копролалия, а для девочек —

обсессивно-компульсивные проявления. Копролалия — один из самых серьезных симптомов, ведущих к нарушению социальной адаптации. Она развивается обычно в подростковом возрасте, возникает вне адекватного стимула; ругательства выкрикиваются громко и отрывисто, иногда в отличие от обычной произвольной брани с неточным произношением фонем.

Эхосимптомы появляется на более поздних стадиях болезни — в юношеском или взрослом возрасте, характеризуются у некоторых больных повторением целых предложений во время разговора, у других — повторением ключевых слов. Многие больные имитируют звуки, издаваемые животными, или голоса телеведущих.

Манерность встречается очень часто, делая вид больных эксцентричным. Можно отметить такие движения, как приседания, в том числе на колени, подпрыгивания, притоптывания, повороты кругом, раскачивание из стороны в сторону, выбрасывание предметов, принюхивание, наклоны туловища, «хруст» пальцами или их выкручивание, поднимание согнутой в коленном суставе ноги вверх, сгорбливание, прыжки в сторону. Наблюдаются непроизвольные прикосновения к предметам или людям, к различным частям своего тела и волосам. Аутоагрессия отмечается у '/з больных, причем чаще у лиц женского пола.

Поведенческие нарушения. У детей часто отмечаются эмоциональные расстройства и трудности в социальной адаптации. Многие родители сообщают о том, что их дети с самого раннего детства отличались от своих братьев и сестер капризным, беспокойным характером и повышенной ранимостью.

У некоторых детей развивается реактивная депрессия с повышенной раздражительностью и периодическими вспышками ярости и агрессии; депрессия может сменяться периодами бодрого, энергичного и нередко веселого настроения. Из-за беспокойного поведения, невнимательности, сложных межличностных взаимоотношений и проблем, связанных с обучением, больные дети испытывают значительные трудности в школе.

Клинические данные свидетельствует о частых нарушениях нормального функционирования мозга у таких детей. При неврологическом осмотре у многих больных определяются нерезко выраженные неврологические симптомы. По данным неврологов США, в 15 % случаев СТ провоцируется лечением психостимуляторами (метилфенидат, риталин, пимолин, цилерт, амфетамины).

Течение заболевания. Клинические симптомы сохраняются всю жизнь, но проявления несколько стихают у взрослых. У '/₄ пациентов может наступить ремиссия на несколько лет, и только у незначительного числа больных наблюдается полная ремиссия заболевания.

Дополнительные методы исследования. Данные ЭЭГ неспецифичны и полиморфны; выявляется дезорганизация фоновой активности с региональным замедлением и наличием пароксизмальных разрядов острых волн. В единичных случаях отмечается типичная эпилептическая активность.

У больных часто нарушен сон: в III и IV стадиях продолжительность сна увеличена, число пробуждений выше нормы, и количество быстрых движений глаз во сне снижено. На ЭЭГ выявляются медленные высокоамплитудные волны при пробуждении и незрелый паттерн пробуждения.

Лечение. Препаратами первого выбора для лечения СТ являются антагонисты дофаминовых рецепторов. Большинство клиницистов рекомендуют галоперидол или пимозид. Галоперидол (1,5—2 мг в день) улучшает состояние у 80 % детей, хотя побочные эффекты у большинства больных не позволяют использовать препарат длительное время.

Пимозид является почти столь же эффективным средством, как галоперидол, вызывая улучшение у 70 % пациентов с меньшим количеством побочных эффектов. Стартовая доза пимозида для детей составляет 1 мг на ночь, с постепенным увеличением дозы на 1 мг каждые 5—7 дней до уменьшения симптоматики или до появления неблагоприятных побочных эффектов. Терапевтический коридор 0,5—9 мг в день.

Другие группы препаратов, которые применяют для лечения СТ, включают тетрабеназин, клонидин, флюфена-зин. Побочные эффекты схожи у всех перечисленных средств, но реже отмечаются у пимозида.

Острая дистония развивается приблизительно у 5—9 % пациентов, получающих пимозид; акатизия — приблизительно у 25 %, но обычно эти побочные эффекты исчезают в течение первых 3 мес терапии. Вторичнаядискинезия чаще характерна для галоперидола, чем для пимозида. Другие побочные эффекты включают увеличение массы тела и гинекомастию, а иногда неспецифические изменения на ЭКГ.

Кроме указанных выше препаратов, применяют клонидина гидрохлорид (альфа-2-адренергический агонист) в дозах от 0,05 до 0,9 мг в день. Однако эффект его отсроченный (не ранее 3 мес от начала лечения). Заметно уменьшает частоту тиков агонист дофаминовых рецепторов эглонил.