19.4. Пероксисомные болезни

Пероксисомы — это внутриклеточные микроорганеллы, которые впервые описаны в почке мыши Rhodin в 1954 г. Они участвуют в окислительных реакциях, так как содержат быстродействующий фермент каталазу, разлагающий пероксид водорода — побочный продукт окислительных процессов. Он очень токсичен, поэтому должен удаляться немедленно. Пероксисомы присутствуют во всех органах и играют основную роль в окислениижирных кислот. Нарушения пероксисомных ансамблей могут встречаться в головном мозге, сетчатке, лицевом черепе, почках и скелете. Они связаны с нарушением структуры и функции ферментов пероксисом. Генетический анализ показал, что 11 различных генов могут формировать фенотип, характерный для пероксисомных заболеваний. Мутации в нескольких генах пероксисомного ансамбля, по данным исследователей, являются причиной синдрома Целльвегера. Изменение пероксисомных ансамблей с последующей деградацией многочисленных ферментов может являться биологической основой для пероксисомных болезней. По составу и морфологии пероксисомы обладают способностью к эмбриональному дифференцированию в различных тканях. Клинические проявления пероксисомных болезней коррелируют с воздействием мутации на структуру пероксисомы и часть матричных ферментов. К пероксисомным болезням относятся: синдром Целльвегера, акаталаземия, неонатальная

адренолейкодистрофия и Х-сцепленная адренолейкодистрофия (см. главу 20).

Синдром Целльвегера. Синдром носит имя Ханса Целльвегера, который совместно с P. Bowen и С. Lee описал в 1964 г. редкое аутосомно-рецессивное заболевание, с началом в раннем детстве как комплекс множественных врожденных пороков. Распространенность синдрома Целльвегера 1 на 100 000.

Этиология. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и, несмотря на то что заболевание является результатом единичных мутаций гена, при нем происходят многочисленные метаболические нарушения, в том числе обусловливающие нарушение морфологического развития.

Патологическая анатомия включает как нарушения нейроонтогенеза, которые по данным аутопсии представлены пахимикрогирией, гетеротопиями или нарушениями процессов миелинизации, гипоплазией мозолистого тела, аномально сформированными обонятельными долями и нарушением образования борозд и извилин коры большого мозга. Наряду с этим отмечаются нарушение миелинизации вещества головного мозга, аномалии глаза. Патология внутренних органов включает гепатомегалию, фиброз печени, микроузелковый цирроз печени, холестаз. Биопсия печени выявляет депонированное железо и воспалительные изменения вокруг воротной вены. В почках имеются кисты коркового слоя. Сердечные аномалии встречаются часто: обнаруживаются дефекты межжелудочковой перегородки, аномалии аорты.

Клиническая картина. Синдром Целльвегера имеет характерный фенотип. Голова большая, как бы сдавлена с боков, с большим родничком и высоким лбом. Лицо необычное, с широким основанием носа, нос маленький, характерна гипоплазия надбровных дуг. Рот открыт, его углы загнуты вниз. Двусторонняя эквиноварусная деформация стоп. Аномально сформированы половые органы — может быть крипторхизм, гипоспадия, клиторомегалия. В некоторых случаях возникает сложность клинически различить синдром Целльвегера и синдром Дауна. При рождении у детей с синдромом Целльвегера бывает нормальная масса тела, но дети плохо поправляются и в дальнейшем отмечается задержка физического развития.

Неврологические нарушения включают судороги, резистентные к терапии, мышечную гипотонию. Офтальмологически выявляются пигментный ретинит, а также аномалии глаза, в том числе помутнение хрусталика (катаракта), глаукома, гипоплазия дисков зрительных нервов, что отражается аномальной электроретинограммой. Развивается нейросенсорная глухота. Со стороны внутренних органов выявляются сердечные шумы из-за дефекта межжелудочковой перегородки и симптомы сердечной недостаточности, а также гепатоспленомегалия с высокими уровнями ферментов печени с дальнейшим развитием печеночной недостаточности и ДВС-синдрома. Нарушение функции почек выражается в аминоацидурии и протеинурии. Из-за снижения функции надпочечников дети подвержены инфекционным заболеваниям.

Диагностика. МР-исследование часто выявляет нарушения

миелинизации и неправильно сформированные борозды коры большого мозга. На рентгенограмме костей выявляется задержка костного возраста с типичными точечными кальцифк-катами в надколенниках. Характерны гипопластическая анемия и повышение в плазме крови жирных кислот с очень длинной цепью — это наиболее диагностически значимый признак при всех пероксисомных болезнях. В моче — высокий уровень пипеколиновой кислоты. Дополнительные скрининг-тесты обнаруживают низкий уровень плазминогена в культуре фибробластов, изменение каталазы от взвешенного состояния до выпадения осадка и дефицит пероксисомно-зависимых ферментов (дигидроацетон-фосфата, ацилтрансферазы и фитановой оксидазы). Вызванные зрительные и слуховые потенциалы, МР-исследование, КТ головного мозга, рентгенограмма скелета, анализ мочи, оценка ферментов печени и биопсия печени в совокупности позволяют установит диагноз с большой точностью.

Прогноз. В течение заболевания могут появиться желудочно-кишечное кровотечение из-за коагулопатии, а также недостаточность надпочечников и остеопатия. В среднем смерть наступает в 12—13 нед от печеночной недостаточности и пневмонии.

Дифференциальный диагноз. Пероксисомные заболевания следует дифференцировать с глютаровой ацидемией, синдромом Прадера—Вилли и некоторыми врожденными миопатиями. Установить диагноз помогают дополнительные методы исследования.

Лечение не разработано. Применяют диету с ограничением жирных кислот с очень длинной цепью. Однако бесспорных доказательств улучшения состояния при этом получено не было.

Пренатальная диагностика с исследованием хориона или амнионической жидкости должна применяться в тех случаях, если у матери уже однажды родился ребенок с пероксисомным заболеванием. Риск повторного рождения составляет 25 %. Пренатальная диагностика основывается на определении уровня полиненасыщенных жирных кислот в амниотической жидкости. В случаях, если беременная женщина жалуется на уменьшение шевеления плода, то также можно заподозрить пероксисомное заболевание.

Болезнь Рефсума обусловлена нарушением обмена липидов и накоплением фитановой кислоты в крови и тканях организма. Эта медленно прогрессирующая лейкодистрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и относится к группе пероксисомных болезней. 3. Рефсум в 1946 г. описал триаду патогномоничных для клинической картины неврологических расстройств: пигментный ретинит, атаксия, полиневропатия.

Этиология. Ген болезни картирован на хромосоме 10. Он кодирует фермент фитанол-СоА-гидроксилазу, который участвует в перекисном окислении липидов в пероксисомах.

Патогенез. В результате нарушения окисления и расщепления фиуановой кислоты происходит ее накопление в лизосомах.

Морфология. Отложение фитановой кислоты вызывает дегенеративные изменения преимущественно в мозжечке и оливах, а также демиелинизацию периферических нервов.

Клиническая картина. Основные симптомы: пигментный ретинит, атаксия, сенсомоторная полиневропатия. Приводим характерное наблюдение.

Ребенок 10 лет, диагноз: болезнь Рефсума.

История болезни. Ребенок от 1-й беременности 1-х срочных родов, масса при рождении 3100 г, рост 52 см. Родная сестра отца страдает умственной отсталостью и полиневропатией. С рождения отмечался крупноразмашистый тремор покоя. Психомоторное развитие происходило с задержкой. Самостоятельно стал ходить к 2 годам, походка была неустойчивой, часто падал. При осмотре отмечаются множественные стигмы дизэмбриогенеза, на волосистой части головы — участок депигментации около 3 см в диаметре. Кожные покровы шелушащиеся, жесткие (ихтиоз). В неврологическом статусе: диффузная мышечная гипотония, сухожильные рефлексы — коленные и ахилловы — отсутствуют, на руках — резко снижены; брюшные рефлексы отсутствуют, патологические не вызываются. В позе Ромберга неустойчив (падает), координаторные пробы выполняет с интенцией, промахивается. При движениях, особенно тонких действиях руками (завязывание шнурков, застегивание пуговиц и т.д.), атаксия резко нарастает, усиливается тремор. По заключению психиатра — у ребенка умственная отсталость средней степени. При электромиографии выявлены признаки поражения периферических нервов в сочетании с нарушением надсегментарных отделов. По данным электроэнцефалографии отмечаются диффузная низкоамплитудная активность. На МРТ головного мозга выявлена диффузная атрофия коры.

В ЦСЖ наблюдается белково-клеточная диссоциация. Клиническую картину могут дополнять ихтиоз, снижение обоняния, нейросенсорная тугоухость, деформация костей скелета, аномалии сердца. Заболевание всегда дебютирует до 20 лет, чаще в возрасте 4—7 лет жизни, характеризуется медленно прогрессирующей периферической полиневропатией и снижением интеллекта. Течение интермиттирующее. В ЦСЖ, крови и моче обнаруживается высокое содержание белка и фитановой кислоты. При обострении процесса в крови выявляются диспротеинемия и лейкоцитоз.

Лечение. Фитановая кислота не вырабатывается в организме человека, а поступает исключительно с пищей. Диета с ограничением продуктов, богатых фитановой кислотой (тунец, треска, морской окунь, баранина и говядина, белый хлеб, белый рис, вареный картофель, яичные желтки), предупреждает появление неврологической симптоматики и стабилизирует состояние при текущем заболевании: приостанавливается прогрессирование периферической полинейропатии и исчезает ихтиоз. Определенный эффект на фоне диетотерапии оказывает плазмаферез.