3.2. Эмбриогенез мозга в норме и патологии

Внутриутробное развитие мозга, как известно, зависит от соотношения двух основных факторов: во-первых, потенциальной способности первичного зачатка нервной ткани начать, правильно и своевременно завершить метаболические процессы, необходимые для формирования органа в конечном виде; во-вторых, совершенства генетического контроля морфогенеза.

Формирование нервной системы (НС) начинается на 3-й неделе геста-ции, когда двухслойный эмбриональный диск входит в фазу гаструляции. Перед гаструляцией эмбриональный диск содержит два листка: эпибласт и гипобласт. Первичные эпибластные клетки вовлекаются между двумя листками и образуют эндобласт. Клетки эпибласта, которые инвагинировались во вторую очередь, разъединяются и образуют мезобласт между эпи- и эндобластом на уровне средней линии, а неразъединившиеся клетки формируют хордальный канал, который простирается вперед, проникая между эпибластом и эндобластом и затем превращаясь в хорду. Прехордальная пластинка — это зона непосредственного контакта между листками эпибласта и эндобласта, перед которой хордальный канал заканчивает свое продвижение по вектору сзади наперед. Хордальный канал оканчивается в зоне контакта с прехордальной пластинкой, областью — где слияние эктобласта с эндобластом в свою очередь останавливает продвижение мезобластных клеток. На этой стадии в формировании НС принимает участие две структуры: эктобласт (будущая нервная ткань) и мезобласт; такая тесная связь объясняет частое сочетание пороков развития мозга и аномалий лица и черепа. Мезобластные клетки развиваются в сомиты, а затем в мышцы по обе стороны от средней линии.

Развитие НС разворачивается в два последовательных этапа. Первый этап — невральная индукция — первичный индуктивный процесс, который регулируется клетками — организаторами эмбриональной индукции. Эти первичные организаторы определяют положение оси нервной трубки и побуждают другие ткани действовать как вторичные и третичные организаторы и т.д., пока не завершится формирование всех органов и систем на нормальных местах. Структуры или клетки, распределившиеся на необычном месте, называются атопическими (например, глиомы при факоматозах). Эмбриональная индукция дает рождение нервной пластинке, а затем нервной трубке — на этом этапе функционируют общие гены.

Второй этап — регионарная специфическая дифференциация, которая оканчивается формированием переднезаднего и дорсовентрального полюсов. Таким образом, основные участники формирования будущей НС: на поверхности — эктобласт и узел Хенсена (краниальное окончание первичной линии), в глубине — прехордальная пластинка спереди и хорда сзади. Невральная индукция эктобласта в мезобласт осуществляется из узла Хенсена и распространяется вдоль плоскости невральной пластинки, а вертикальные импульсы распространяются через хорду и по ходу нее к нижележащей эктодерме.

В настоящее время известно большинство мезобластных протеинов-индукторов: фоллистатин, хордин и др. Эти протеины, являющиеся антагонистами протеинов семейства transforming growth factor beta (TGF-p), обладают эффектом прямых ингибиторов нейрональной дифференцировки путем подавления эпителиальной. Таким образом, фоллистатин ингиби-

рует действие активина — протеина, вырабатываемого мезодермой, который отвечает за мезобластную дифференцировку. Хордин ингибирует действие ВМР-4, другого репрессора нейрональной дифференцировки.

Эти белки вырабатываются в процессе развития сначала в узле Хенсена, затем в срединных структурах мезобласта, образующихся в процессе гаструляции, — хорде и хордальной пластинке. Таким образом, в процессе развития мезодерма осуществляет длительный контроль над формированием и организацией центральной нервной системы. Эта периферическая дифференцировка является результатом совместных действий мезобласта и экспрессии генов, отвечающих за клеточное деление. Мезобластные факторы индукции также детерминируют формирование у невральной трубки переднезадней и дорсовентральной полярности.

В месте контакта со структурами мезобласта происходит дифференциация клеток эктобласта в предшественники нейроглии и формирование невральной пластинки. Невральная пластинка — место интенсивной клеточной пролиферации, особенно в головной части. Именно в ней из невральной пластинки сформируется головной мозг, а именно передний, средний и ромбовидный мозг. Вторично вследствие роста нижележащих сомитов и привязанности невральной пластинки к хорде края невральной пластинки поднимутся, в то время как ее центр образует углубление — невральную борозду. Во время отклонения передней части невральной борозды до уровня головного и шейного изгибов ее края смыкаются дорсально, чтобы образовать невральную трубку, в то время как клетки наружного края борозды отделяются, мигрируют латерально и вглубь, чтобы образовать невральные гребни и плакоды. Нейруляция начинается на 4-й неделе гестации на уровне будущего шейного отдела и затем распространяется одновременно кпереди и кзади (рис. 3.1).

Переднезадняя полярность невральной трубки образуется в два этапа. На первом этапе импульсы — индукторы — исходят из узла Хенсена и пре-хордальной пластинки и стимулируют появление в нервной ткани маркеров «переднего» типа. На втором этапе импульсы, называемые «трансформера-ми», испускаемые хордой во время ее переднезаднего вытяжения, постепенно трансформируют нервную ткань, находящуюся спереди, в ткань — индуктор развития задних отделов нервной трубки!

Ретинола ацетат считается «трансформерным» импульсом, поскольку, во-первых, он синтезируется на уровне узла Хенсена, во-вторых, распространяется по эмбриону соответственно градиенту «спереди назад», в третьих, содействует развитию задних отделов мозга, в четвертых, влияет на экспрессию гена Нох-2, отвечающего за сегментацию ромбовидного мозга. Ретинола ацетат активирует механизмы нейрональной дифференцировки. Этим объясняется увеличение числа краниофациальных и церебральных аномалий головного мозга при введении гипердоз витамина А в процессе беременности.

Эффектом «трансформеров» могут также обладать протеины семейства Fibroblast growth factor (FGF), которые стимулируют также появление нервной ткани «заднего» типа, но не влияют на развитие среднего и переднего отделов мозга.

Специфическим индуктором структур передних отделов мозга является протеин Cerberus, который регулируется двумя генами — Lim-1 и ОТХ-2. Их инактивация приводит к агенезии всех структур передних отделов: переднего мозга, среднего мозга и передней части ствола мозга, в то время как структуры задних отделов не затрагиваются. Так же, как и протеин Сегеbrus, эти 2 гена сначала выявляются в узле Хенсена, а затем в прехордальной пластинке. В итоге выявляется, что структуры мезодермы осуществляют контроль за организацией нервной

Рис. 3.1. Эмбриогенез мозга.

а — стадия первичной индукции. 1 — нервная пластинка: 1 — эктодерма; 2 — мезодерма; 3 — энтодерма; 4 — нервная пластинка; II — нервный желобок: 1 — хорда; 2 — эктодерма; 3 — нервный желобок; 4 — сомиты; III — нервная трубка: 1 — хорда; 2 — центральный канал; 3 — нервная трубка; б — стадия образования мозговых пузырей: 1 — спинной мозг; 2 — миелэнце-фалон; 3 — метэнцефалон; 4 — телэнцефалон; 5 — диэнцефалон; 6 — мезэнцефалон; в — стадия формирования желудочков мозга и ликворопроводящих путей.

ткани в два этапа: под влиянием узла Хенсена устанавливается первичное, грубое соотношение «передний—задний» — первый этап, затем это соотношение становится более тонким за счет комбинированного эффекта переднезаднего развития хорды и импульсов — индукторов, специфических для передних церебральных структур, — второй этап.

На протяжении нейруляции локальные выбухания, появляющиеся на не-вральной пластинке, отражают активность пролиферативного процесса. Их можно разделить на два вида.

Сегментарные, транзиторные выбухания, выстроенные в длину по пе-реднезадней оси, которые тянутся от глазного выпячивания спереди (будущий передний мозг) до каудальной части невральной трубки (будущий спинной мозг). Их называют невромерами. На уровне ромбовидного мозга их шесть, здесь они наиболее выражены и носят название «ромбомеры». Два выбухания вытянутой формы разделены дорсальным и вентральным тяжами и пограничной бороздкой, которые тянутся от каудального конца спинного мозга до переднего мозга (каудальной его части, будущего промежуточного мозга). Вентральный тяж превращается в базальную пластинку — место формирования двигательных волокон спинальных и черепных нервов; дорсальный тяж образует крыловидную пластинку — место формирования чувствительных волокон. Эти образования участвуют в формировании будущего среднего мозга, и, непрерывно продолжаясь в передний мозг, вентральный тяж участвует в формировании гипоталамуса и вентральной части таламуса.

Хорда необходима для возникновения вентральной части невральной трубки и мотонейронов. Хордальная индукция осуществляется с помощью секреции протеина Sonic HedgeHog (Shh), который способствует формированию дна невральной трубки.

Протеин Shh, секретируемый в хорде, действует путем прямого контакта, подавляя факторы транскрипции Рах-3, Рах-7, Msx-1 и Msx-2 в клетках, расположенных в центре нервной пластинки. Таким образом, под влиянием постоянного выделения протеина Shh, который распространяется в стенках нервной трубки, устанавливается дорсовентральный градиент концентрации протеина. Соответственно концентрации Shh клетки вентрального отдела дифференцируются на различные типы нейронов (мотонейроны, вентральные вставочные нейроны и клетки дна). Таким образом, протеин Shh выполняет функцию не только регуляции градиента развития, но и факторы дифференцировки.

На уровне вентральной поверхности ствола мозга хорда параллельно с индукцией формирования мотонейронов образует еще и серотонинер-гические и дофаминергические нейроны.

Дорсальная эпителиальная эктодерма действует на дорсальную нервную ткань непосредственно при посредничестве выделения протеинов семейства TGF-p, особенно BMP. Воздействие BMP на невральную пластинку активирует экспрессию генов, таких как Рах-3 и Рах-7, которая была подавлена протеином Shh, индуктором дифференцировки дорсального типа.

Контроль за развитием мозга осуществляется в несколько последовательных этапов, которые постепенно расставляют по местам признаки, позволяющие со все большей и большей точностью указать местоположение каждого сегмента нервной трубки по отношению к двум осям — переднезадней и дорсовентральной, позиции которых в свою очередь детерминируют становление нервных клеток, содержащихся в каждом сегменте.

Этот принцип построения НС базируется на пространственно-временном контроле экспрессии генов, отвечающих за ее развитие, факторами индукции, содержащимися в мезобластах.

Нейруляция заканчивается формированием невральной трубки в конце 4-й недели гестации. Таким образом, в конце 4-й недели гестации большая часть переднего конца невральной трубки занята главным образом ромбовидным мозгом (будущий ствол мозга). Впереди имеется узкая полоска невральной ткани, из которой впоследствии разовьются промежуточный и конечный мозг. Она закрыта спереди зоной слияния двух прозэнцефа-лических оптических полей (torus opticus), из которых сформируется перекрест зрительных нервов, зона перекреста волокон мозолистого тела и базальная часть таламуса. Полушария большого мозга в этот период еще не развиваются.

На этой I стадии развития НС формируются два изгиба нервной трубки: шейный (каудальный) — в месте соединения спинного и ромбовидного мозга и мезэнцефальный (краниальный), располагающийся между ромбовидным и будущим промежуточным мозгом. Перешеек находится между ромбовидным и средним мозгом.

На 5-й неделе гестации появляется понтинный изгиб позади перешейка, в результате чего сближаются головной и каудальный края IV желудочка мозга, и начинается рост мозжечка с его головного края. В передней части мозга церебральные пузыри образуют латеральные выпячивания, которые постепенно растут кпереди, распространяясь за терминальную пластинку ла-теральнее и назад, постепенно прикрывая промежуточный мозг. На их базальной части в дальнейшем появится зона клеточной пролиферации, в результате чего произойдет локальное утолщение их стенки — ганг-лионарный бугорок или будущее полосатое тело.

Таким образом, эмбриогенез мозга регулируется последовательным включением групп генов, контролирующих развитие отделов мозга на различных этапах его формирования. Это ранние гены роста, в большинстве своем материнские (мРНК). Они детерминируют различные типы эмбриональных клеток и переднезаднюю и дорсовентральную оси.

Гены сегментации происходят из зиготы. Их активность определяется суммацией сигналов, происходящих из ранних генов. Сочетание экспрессии каждого из этих генов приводит к образованию парасегментов, которые позволяют основывать породы клеток, присущих каждому из них. Эти гены кодируют гликопротеины — белки межклеточного взаимодействия. Они принимают участие в формировании границ между каждым из парасегментов и таким образом влияют на формирование клеточных слоев. Мутация этих генов приводит к нарушению сегментарной полярности.

Гомеотические гены, активирующиеся генами сегментации, представлены в глубине парасегментов и детерминируют дифференциацию находящихся там клеточных слоев. Гомеотический ген придает каждому парасегменту его индивидуальность. Эти гены выражены во многих типах тканей (эпителиальная эктодерма, нервная эктодерма и мезодерма) и проявляются на достаточно ранних сроках развития, что делает возможной в равной степени контролировать экспрессию ранних генов.

Каждый из отделов НС (передний, средний, ромбовидный и спинной мозг) в процессе ее развития находится под разным генетическим контролем:

• ромбовидный мозг, так же как и спинной, в процессе своего развития очень зависим от экспрессии генов сегментации, а влияние местных индуктивных факторов мезодермы не так значительно;

• граница между ромбовидным и средним мозгом находится в зависимости от последовательной экспрессии генов сегментарной полярности. Все гены находятся на одной нити ДНК, и их локализация на хромосоме коррелируется с их точкой приложения по переднезадней оси. Так, гены, находящиеся на передних позициях, проявляются в более ранние сроки, и транскрипция их осуществляется передними отделами, а в задних отделах — в более поздние сроки. Таким образом, осуществляется временно-пространственное развитие.

Считается, что гены группы Нох кодируют длину аксонов и идентичность каждого из ромбомеров, возможно, является результатом совместной экспрессии генов Нох.

Зоны клеточной сегрегации сохраняются до окончания нейрогенеза. Множественные типы нейронов, которые находятся в ромбомерах, имеют метамерную организацию. Двигательные нейроны черепных нервов (V, VII, IX) возникают в каждом из двух соседних ромбомеров и иннервируют соответствующие метамеры, (они начинают формироваться на 5-й неделе и созревают гетерохронно). Ганглии чувствительных черепных нервов повторяют ту же метамерную организацию, что и двигательные нервы.

В дальнейшем, на II стадии после образования мозговых пузырей, начинается стадия образования желудочков, ликворных пространств. Очагом зарождения и миграции нервных клеток уже будет являться терминальный матрикс, расположенный по латеральным поверхностям боковых желудочков.

Двигательные нейроны спинного мозга могут быть разделены на функциональные классы по локализации их клеточных тел в вентральной пластинке спинного мозга и расположению зоны их проекции. Двигательные нейроны представляют собой столбы, вытянутые вдоль переднезадней оси и занимающие различное положение относительно дорсовентральной оси (медиальные, срединные и латеральные). В глубине каждого столба все нейроны отбрасываются на одну и ту же мишень, которая устанавливается за счет положения столба вдоль двух осей. Контролируется на разных уровнях теми же генами.

Гомеотические гены типа Нох, находящиеся в каудальной зоне экспрессии, контролируют экспрессию генов Lim. Они обладают четкими границами экспрессии по ходу переднезадней оси, которые могут выделять совпадение экспрессии генов Lim. Между тем перенос фрагментов невральной трубки изменяется соответственно шаблону экспрессии генов Нох, что вызывает вмешательство локальных импульсов.

Парааксиальная мезодерма, окружающая нервную трубку после фазы гаструляции, из которой разовьются будущие сомиты и тела позвонков, выступает как наиболее вероятный источник локальных импульсов и, следовательно, источник приобретения периферической идентичности мотонейронами спинного мозга.

Таким образом, в спинном мозге аксиальная мезодерма, действуя на ранних этапах развития, обеспечивает специфичность нейронов по их расположению (вентральные, срединные и дорсальные), в то время как пара-аксиальная мезодерма вторично будет участвовать в формировании подтипов мотонейронов.

Средний мозг находится за областью экспрессии генов Нох. Речь идет о несегментированной части мозга, в которой полярность выражается в цитоархитектуре (пластинка крыши) и в пространственной конструкции ретинотектальных кругов. Появление у среднего мозга полярности зависит от экспрессии двух генов — Еп-1 и Еп-2, продукт деятельности которых распределяется в крыше соответственно градиенту, который руководит построением синаптических сетей и пластинки крыши.

Мутация гена En-1 приводит к агенезии покрышки ствола мозга и мозжечка, а мутация гена Еп-2 — к атрофии и аномалии дифференцировки клеточных слоев полушарий мозжечка.

Экспрессия этих генов взаимозависима от таковой у Wnt-1-гена, выраженного непосредственно перед перешейком, за счет чего результатом мутации является агенезия крыши и мозжечка.

В двух случаях пороков полушарий большого мозга можно провести связь с аномалией генов, отвечающих за развитие конечного мозга. Первая мальформация — шизэнцефалия может быть связана с мутацией гена Shh. Вторая мальформация — это голопрозэнцефалия, которая может быть связана с мутациями гена Етх-2. Кроме этого, известны мутации генов, вызывающие аномальную миграцию нейронов с остановкой их в субкортикальных отделах белого вещества, что приводит к гетеротопии в форме ленты — синдром «двойной» коры. Клонировано две группы мутаций в генах XLIS/DX, DCX, кодирующих аномальный белок даблкортин. Даблкортин функционирует как сигнальная молекула, влияя на формирование слоев кортикальной пластины, преимущественно лобной доли, промежуточной зоны и зоны желудочков. Зоны фокальной корковой дисплазии и перивентрикулярной гетеротопии образуются в тех случаях, когда подгруппа нейронов в развивающемся мозге прекрашает миграцию. Генетический локус, отвечающий за формирование перивентрикулярной гетеротопии, картирован в хромосоме Xq28. Здесь расположен ген FLN1, кодирующий синтез белка филамина 1. Филамин 1 является актинсвязывающим белком цитоскелетных регуляторов и играет важную роль в процессах миграции различных типов. Эта аномалия наблюдается только у женщин, так как плоды мужского пола погибают внутриутробно. Аномалиям клеточной миграции уделяется большое внимание как причинам, не поддающихся терапевтическому лечению парциальных форм эпилепсии, в последнее время.

Таким образом, мозг человека проходит ряд стадий органогенеза, т.е. макроскопически видимого формирования структур мозга, куда входит ряд стадий:

• стадия нейруляции;

• стадия образования мозговых пузырей;

• стадия образования желудочковой системы, цистерн и оболочек мозга;

• стадия образования полушарий большого мозга;

• стадия образования борозд и извилин:

1) латеральной борозды мозга;

2) вторичных борозд;

3) третичных и четвертичных борозд (в постнатальном периоде).

Большинство структурных аномалий образуется в течение 8 нед эмбрионального развития, при этом, чем на более ранних этапах повреждается мозг, тем более грубо нарушается его развитие или этот процесс прекращается вовсе. Это известное положение с давних пор формализовано теорией «критических периодов», гласящей о том, что данный конкретный порок развития головного мозга не может быть инициирован вне конкретного, соответствующего только ему периода нейроонтогенеза.

Аномалии мозга классифицируются как гистогенные и органогенетиче-

ские. Поводом для подобной дифференциации послужили явные различия и полиморфизм в выраженности церебральных аномалий, в их распространенности, изолированности или сочетанности и т.д. При гистогенных аномалиях структуры мозга не нарушены, однако аномальные клетки продолжают презумптивную миграцию, пролиферацию и дифференциацию, создавая определенные интракраниальные патологические структурные комплексы (церебральные ангиомы при ангиоматозе, фиброматозные бляшки при нейрофиброматозе, кортикальные туберсы и субэпендимальные узлы при туберозном склерозе и т.д.). Такие формы дисморфогенеза имеют наследственный характер и обусловлены наследственной передачей патологического гена, детерминирующего развитие той или иной аномалии. Органогенетические аномалии отражают этап развития мозга в момент воздействия вредного фактора, сохраняя эмбриональную форму определенной стадии развития без клеточной пролиферации. Эти виды патологии определяются нарушением функции общих генов и мультифакториальны по своей этиологии.

Патологию мозга, сформированную на ранних этапах онтогенеза, можно обозначить термином «дисгенезия» — нарушение нормального развития мозга под влиянием генетических или средовых факторов. Принципиально важным является отличие таких форм церебральных аномалий от различных (имеющих некоторые визуализационные и патоморфологические сходства) деструктивных (энцефалокластических) постнатальных процессов. Таким образом, основой дисгенезии является невозможность эмбрионального зачатка осуществить потенциальную схему развития в долженствующем конечном виде.

Начиная с 19-го дня развития эмбриона воздействие генетических или средовых факторов, может привести к нарушению смыкания нервной трубки. По сути, именно 19-й день гестации является отправной точкой в хронологии образования церебральных аномалий. По своему характеру патология смыкания нервной трубки является прекращением потенциально нормального процесса развития из-за воздействия активных стресс-факторов извне. Клиническим следствием патологии смыкания трубки часто является расщепленный позвоночник с неразвитым спинным мозгом, подобным по структуре первичной нервной пластинке, или диастематомиелия.

С 24-го по 28-й день происходят важнейшие изменения сначала заднего, а затем и переднего конца нервной трубки. Воздействие вредных факторов в это время может привести к прекращению дальнейшего развития мозга и возникновению анэнцефалии, одного из самых грубых пороков головного мозга. «Анэнцефалия» — термин собирательный. В широком смысле он объединяет группу различных полных или частичных дефектов головного мозга и черепа.

Сохранные фрагменты мозга в случаях анэнцефалии, как правило, представлены геморрагическими, фиброзными и дегенеративными массами нейронов и глии, объединенных в недифференцированные структуры.

Анэнцефалией (как клиническим термином) обозначают отсутствие большей части головного мозга при частично сохранном черепе, мозжечке и продолговатом мозге.

Учитывая тяжесть клинических проявлений анэнцефалии и практически полную несовместимость с жизнью этого порока развития, становится ясной важность своевременной диагностики указанного патологического состояния. Очевидно, что такая диагностика должна проводиться пренаталь-но. В настоящее время возможности современного ультразвукового исследования представляются вполне достаточными для внутриутробной диагностики анэнцефалии в период II триместра беременности.

Из закрытых дефектов черепа хорошо известен и описан внутричереп-

ной кожный синус, представляющий собой дермоидную кисту в полости черепа, имеющую связь с кожей. Как правило, маленький дефект кости расположен ниже наружного затылочного выступа. Иногда встречается другая, более редкая локализация кожного синуса в носовой области. Дер-мальный синус в затылочной области часто проникает в большую цистерну и IV желудочек или в полушарие мозжечка. Обладая всеми присущими объемному образованию признаками, интракраниальная дермоидная киста может вызывать симптомы опухоли мозга. Дермальный синус может также быть причиной рецидивирующего менингита; при этом даже массивная антибактериальная терапия бывает безуспешной и приходится прибегать к хирургическому лечению.

Аномалии, в основе которых лежат нарушения процессов смыкания нервной трубки, объединяются под термином «краниошизис» (cranium — череп и schizis — расщелины). При тотальном краниорахишизисе отсутствуют все тканевые составляющие дорсального шва — и кожные покровы, и мышцы, и костные структуры позвоночника, обнажая центральную нервную систему (ЦНС), словно на препаратах анатомического музея.

Особый интерес представляют кистозные формы краниошизиса, которые можно разделить на 4 формы согласно содержимому грыжевого выпячивания.

1. Менингоцеле.

2. Энцефаломенингоцеле.

3. Энцефалоцеле.

4. Менинговентрикулоэнцефалоцистоцеле.

Говоря об энцефалоцеле в нейроонтогенетическом аспекте, нужно уточнить, что энцефалоцеле — это результат нарушения формирования нервной трубки, топографически ограниченного ее передним отделом.

По локализации энцефалоцеле подразделяются на две группы — заднее, или затылочное, энцефалоцеле и переднее, или фронтальное, энцефалоцеле, которое локализуется в месте сочленения лобной и носовой костей.

Переднее энцефалоцеле встречается реже по сравнению с задним и, по нашим наблюдениям, имеет наилучший прогноз при хирургическом лечении.

Грыжевое выпячивание в месте сочленения лобной кости и носового хряща — наиболее частая локализация фронтальных грыж, так как это сочленение является слабой точкой из-за различной скорости роста фронтальной кости и носового хряща. Все случаи дизрафии имеют географические и расовые различия. Отношение расщепления черепа — 1/₁₅-1/₁₀ по отношению к расщеплению позвоночника, и частота от 1 на 3000 до 1 на 100 000 рождений. Затылочное энцефалоцеле встречается чаще у девочек, а другие виды превалируют у мальчиков.

Из всех нарушений смыкания нервной трубки наибольшее распространение имеет миеломенингоцеле — результат ограниченного нарушения формирования задних отделов нервной трубки. Тот факт, что более чем в 80 % случаев миеломенингоцеле локализуется на уровне пояснично-крестцовых сегментов позвоночника, отражает достаточно поздние сроки инициации этого порока относительно других дефектов нейруляции. Анатомически миеломенингоцеле представляет собой дорсальную протрузию невральных масс, благодаря которой формируется так называемый дорсальный мешок, содержимое которого (в случае истинного миеломенингоцеле, а не менингоцеле) составляют структуры спинного мозга и мозговые оболочки. Дефекты костных структур позвоночника включают недостаточное развитие или полное отсутствие дуг позвонков, латеральное смещение суставных отростков и расширение спинномозгового канала. Следует отметить, что распространенность костных дефектов в значительной степени превышает распространенность непосредственно грыжевого выпячивания. Характерными являются форма и структура пораженного фрагмента спинного мозга: вместо полагающейся трубчатой структуры с оформленным спинномозговым каналом имеет место примитивная в нейроонтогенетическом понимании этого слова невральная масса в виде пластинки. Срок инициации соответствует 4-й неделе гестации и времени смыкания складок нервной пластинки.

Частота миеломенингоцеле — 1—2 случая на 1000 рождений. До 6—8 % семейных случаев обусловлено генетическими факторами. Более высокая частота у пожилых матерей позволяет предположить, что старение яичников и гормональный дисбаланс могут играть роль предрасполагающего фактора. Имеются указания на инициирующее воздействие тератогенных факторов, в перечне которых указываются краснуха, вирусная инфекция, грипп. Во всяком случае, совершенно очевидным является факт мультифактори-альности этиологии этих состояний.

Как и в случае анэнцефалии, можно выделить некоторые расовые и географические приоритеты в распространенности миеломенингоцеле: гораздо чаще по сравнению с другими областями этот порок развития встречается в Ирландии, Уэлсе и Шотландии.

Основные клинические симптомы миеломенингоцеле определяются глубиной и локализацией поражения. Как правило, в клинической картине доминируют неврологическая симптоматика (сопряженная с уровнем поражения позвоночника) и гидроцефалия.

Специфика неврологических симптомов напрямую зависит от уровня локализации миеломенингоцеле. В основном поражаются моторные, сенсорные функции, а также функции тазовых органов.

Можно выделить некоторые наиболее общие закономерности коррелятивной зависимости неврологической симптоматики от уровня поражения: при локализации миеломенингоцеле ниже уровня Sj больные,как правило, способны ходить без посторонней помощи, в то время как при локализации выше L₁₁ самостоятельное передвижение невозможно. Некоторые исследователи отмечают, что при локализации дефекта выше уровня L₁₁ у пациента постепенно формируется сколиоз, в то время как при локализации ниже указанного уровня сколиоза не отмечается. Особую настороженность в случаях миеломенингоцеле следует иметь в отношении возможного развития гидроцефалии: по разным данным, вероятность развития обструктивной гидроцефалии у новорожденных с миеломенин-гоцеле составляет от 65 до 90 % случаев. Средством своевременной диагностики этого грозного осложнения (а своевременность здесь чрезвычайно важна) является простейший мониторинг роста окружности головы у новорожденных.

Таким образом, расщепленный позвоночник является сложной аномалией, или, правильнее, сложнокомбинированной аномалией ЦНС, вызванной множественными пороками нервной трубки, инициированными на различных уровнях нейроонтогенеза.

Только в небольшом числе случаев рахишизиса возможна эффективная хирургическая коррекция, так как аномалия в 80 % случаев локализуется в поясничном или пояснично-крестцовом отделе, а по структуре почти в 70 % представляет собой миеломенингоцеле; в грыжевой мешок включены не только оболочки, но и непосредственно структуры спинного мозга. Это, естественно, ставит под сомнение безопасность и эффективность хирургического иссечения грыжевых тканей и существенно повышает угрозу тяжелой постоперационной инвалидизации. Кроме того, рахишизис иногда сочетается с другими пороками мозга, развивающимися на других уровнях ЦНС (гидроцефалия, аномалия Арнольда—Киари и др.). В этих случаях хирургическая операция выполняется

в качестве паллиатива, подобного вентрикулоперитонеальному шунтированию при рахишизисе и гидроцефалии или декомпенсированнои трепанации задней черепной ямки при рахишизисе, ассоциированном с аномалией Арнольда—Киари.

Особенности патогенеза дизрафизма черепа и позвоночника до настоящего времени не выяснены.

Если большая часть изолированных дисгенезий мозга представляет собой по сути «застывшую» эмбриональную форму, так как под влиянием тератогенных факторов или нарушения генетического контроля эмбриогенеза дальнейшее развитие мозга переходит на простейший путь формирования, то уже и на этой стадии возможно появление сложного комплекса аномалий. Возникший анатомический дефект на стадии эмбрионального развития может обусловливать цепь патогенетических механизмов: дислокация мозга - возникновение ликвороциркуляционных нарушений - развитие последовательности пороков.

К таким аномалиям относятся аномалия Арнольда—Киари и синдром Денди—Уокера.

Различают три типа аномалии Арнольда—Киари, причем I и II типы правильнее называть аномалией Киари.

При аномалии Киари I типа продолговатый мозг смещен вниз в шейный отдел спинномозгового канала и его дорсальная часть покрыта языко-образным выступом миндалин мозжечка и полусфер.

Порок Киари II типа — сложная аномалия. Задняя черепная ямка мала, а мозжечковый намет прикрепляется близко к увеличенному большому затылочному отверстию. Мозжечок меньше нормальных размеров и имеет дегенеративные изменения, серповидный отросток и намет мозжечка гипопластичны. Нижний отдел моста мозга и верхний отдел продолговатого мозга меньше нижнего в поперечном сечении. Миндалины мозжечка и червь имеют арахноидальные спайки к тыльным и боковым сторонам продолговатого и спинного мозга, которые не видны в грыже из-за сдавле-ния мозжечком. Нижний отдел продолговатого мозга имеет тенденцию к сгибанию с тыльной стороны и складывается на уровне тонкого и клинообразного бугорков; IV желудочек располагается в нижней тыльной части продолговатого мозга и деформирован. Удлинение и смещение вниз нижней части моста и продолговатого мозга более заметны в тыльной, а не в вентральной части.

Порок Киари III типа встречается наиболее часто, и именно его правильно называть аномалией Арнольда— Киари. Этот тип аномалии сопровождает миеломенингоцеле с развитием в последующем гидроцефалии. Характерный отличительный признак на аутопсии — наличие гетеротопиро-ванных узелков серого вещества в стенке бокового желудочка. Определяется также гипоплазия мозжечка и намета. Мост удлинен, его нижняя четверть расположена ниже уровня большого затылочного отверстия, уплощена в переднезаднем направлении. Продолговатый мозг смещен в шейный отдел спинномозгового канала, черепные нервы растянуты.

Завершить тему дефектов смыкания нервной пластинки, вероятно, следует разделом, посвященным пренатальной диагностике этих нарушений. Мы уже упоминали выше, что вопросы своевременной и, по сути, прена-тальной диагностики нарушений нейруляции имеют неоспоримое значение в прогнозе беременности и правильной ориентации родителей в отношении будущих проблем. Естественно, при идентификации достоверных признаков открытого дефекта нервной трубки предпочтительно вести речь об искусственном прерывании беременности. И при такой ситуации становится понятной ценность точной пренатальной диагностики, ложнопозитивные и ложнонегативные результаты которой должны быть сведены к минимуму.

В современной медицине пренатальная диагностика дефектов нервной трубки базируется преимущественно на определении уровня фетального а-фетопротеина. Этот протеин является основным компонентом белковой системы сыворотки эмбриона и может быть определен на 30-й день гестации. Пиковые значения сывороточного а-фетопротеина отмечаются в период от 10-й до 13-й недели гестации. Повышение уровня а-фетопротеина в амниотической жидкости является облигатным признаком наличия открытого дефекта нервной трубки. Механизм попадания белка в амнио-тическую жидкость очевиден: происходит его элементарная транссудация через мембранозные структуры, покрывающие область дефекта.

Однако считать, что уровень а-фетопротеина играет роль маркера, жестко коррелирующего с наличием открытого дефекта нервной трубки, было бы неоправданно. Только комплексная пренатальная диагностика способна представить более или менее достоверную информацию о рахиши-зисе. И второй диагностической составляющей этого комплекса является ультразвуковое исследование. Постоянное техническое совершенствование современных ультразвуковых методик дает неплохие возможности для четкой (при желании даже трехмерной) визуализации анатомических структур плода. Кроме ультразвуковых исследований, в единый диагностический комплекс открытых дизрафий включают и определение уровня а-фетопротеина в материнской сыворотке. Оптимальным сроком для подобного рода измерений считается период с 16-й по 18-ю неделю беременности.

Подводя промежуточный итог проблеме пренатальной диагностики открытых дефектов нервной трубки, можно представить этот комплексный процесс в следующей схеме. Алгоритм пренатальной диагностики аномалий нервной трубки.

Кроме указанного выше, существует устойчивое мнение о существенной превентивной роли витаминов, необходимых для предотвращения развития открытых дефектов нервной трубки. Речь, прежде всего, идет о фолатах и мультивитаминных комплексах, принимаемых матерью непосредственно с момента зачатия (комплексы прегнавит и матерна).

Рассмотрев проблемы грубых дефектов нервной трубки, сопряженных, как правило, с тяжелыми и часто несовместимыми с жизнью структурными изменениями головного и спинного мозга, необходимо остановиться на скрытых дизрафических состояниях.

Скрытые дизрафические состояния представлены нарушениями формирования каудальной части нервной трубки — преимущественно крестцового и копчикового сегментарного уровня. Основное отличие скрытых дизрафических состояний от открытых дефектов нервной трубки кроется не только в исключительно каудальной локализации, но и в относительной сохранности кожных покровов, покрывающих область дефекта. Именно поэтому в названии этой группы пороков эксплуатируется термин «скрытые»: они скрыты от окружающих, но прозрачны для пристрастного взгляда исследователя. Несмотря на то, что скрытые дизрафии не обладают той степенью клинического выражения, присущего и миеломенингоцеле, и анэнцефалии, и краниорахишизису, тем не менее, у более 4 % потомства от родителей, имеющих скрытые дизрафические состояния, отмечаются открытые дефекты нервной трубки.

Топографически структурные дефекты при скрытых дизрафических состояниях локализуются на уровне конуса и терминальной нити. Как правило, конус удлинен по сравнению с нормой, а терминальная нить резко утолщена. Больше того, часто отмечается весьма специфичный для скрытых дизрафических состояний феномен «привязанной хорды», когда терминальная нить фиксируется эмбриональными спайками к костным или фиброзным структурам центрального канала. Кроме того, терминальная нить может быть фиксирована фиброзными стяжками, липомами или распространяющимся внутрь дермальным синусом. Подобная фиксация создает серьезные препятствия для нормальных флюктуирующих движений терминальной нити, что проявляется в клинике затруднениями в двигатель-ных актах позвоночного столба — прежде всего форсированных флексиях (сгибаниях) и экстензиях (разгибаниях).

Кроме изменений в позвонках (от 85 до 90 % случаев скрытых дизрафи-ческих состояний), у таких больных отмечаются, расширение спинального канала и различной степени искривления крестца и копчика. Кожные изменения обнаруживаются у 80 % пациентов и локализуются преимущественно в пояснично-крестцовой области. Они могут быть представлены аномальными Скоплениями волос, кожными ямками и подкожными эмбриональными ходами, кожными гемангиомами, скоплениями подкожных жировых масс и т.д.

Перечисленные выше структурные элементы, составляющие группу нарушений формирования каудальных отделов нервной трубки, нуждаются в более подробном рассмотрении с морфоклинической точки зрения:

Миелокистоцеле представляет собой локализованное кистозное расширение каудальных отделов нервной трубки. Оно часто сочетается с экстрофией мочевого пузыря, омфалоцеле, отсутствием ануса, тяжелыми дефектами позвоночника и другими изменениями, что делает его одной из наиболее тяжелых в клиническом отношении мальформаций. Сроки инициации этого нарушения соответствуют приблизительно 28 сут гестации.

При диастематомиелии спинальная хорда раздвоена. Элементами, раздваивающими ее, часто являются аномальные фиброзные, костные или хрящевые пластинки, распространяющиеся вглубь от дорсальной поверхности тел позвонков. В случаях, когда разделяющая патологическая пластинка отсутствует, и каудальная часть спинного мозга раздвоена «сама по себе», используется термин «дипломиелия». Считается, что и диастемато-миелия и дипломиелия являются непосредственным результатом нарушения процессов канализации нервной трубки.

Менингоцеле формируется только дуральными элементами, и в грыжевой мешок включены только мозговые оболочки. Это (в сравнении с миеломенингоцеле или энцефалоцеле) весьма позитивный момент, так как он обусловливает нормальную циркуляцию ЦСЖ и препятствует формированию гидроцефалии. Некоторые случаи менингоцеле ассоциируются с включением в грыжевой мешок фиброзно-жировой ткани, и при таких ситуациях целесообразно именовать их липоменингоцеле.

Подкожная липома люмбосакральной области часто встречается изолированно, и единственным основанием для включения ее в группу скрытых дизрафий является интрадуральное распространение. Помимо липом, могут иметь место следующие гистологические типы опухолей (в порядке убывания по частоте): тератомы, нейробластомы, ганглионевромы, гемангиобластомы, примитивные недифференцированные клеточные ассоциаты и артериовенозные мальформаций.

Врожденный дермальный синус обычно состоит из кожной ямки в люмбосакральном или копчиковом регионе и соединенным с ней наружным (часто точечным) отверстием подкожным синусовым ходом, распространяющимся вглубь и вперед. Подкожный тракт может быть дилатирован в дермальную или эпидермальную кисту (в зависимости от локализации). Худший для прогноза вариант дермального синуса, когда эмбриональный ход проникает в спинномозговой канал, создавая тем самым условия для инфицирования, рубцово-спаечных осложнений или вторичной компрессии спинного мозга.

Само название скрытых дизрафий предопределяет, что для их своевременной и правильной диагностики необходимо тщательное визуальное исследование пояснично-крестцово-копчикового отдела спины у новорожденного. Необходимо обращать внимание на наличие даже небольших кожных ямок, открытых синусовых ходов, пигментных и депигментиротатых пятен, гемангиом, атипично расположенных скоплений волос, липом, папиллом и т.д. Кроме того, следует оценивать форму позвоночника на предмет исключения поясничного сколиоза. Пальпаторное исследование позволяет выявить специфичные для дизрафических состояний подкожные скопления жира и фиброзной ткани, туморозные образования, деформацию позвонков. Следующим этапом после обнаружения тех или иных изменений из перечисленных выше следует обязательная визуализация соответствующих сегментов позвоночного столба (рентгенография, КТ, МРТ). В случаях, когда имеется подозрение на сообщение дермального синуса со спинномозговым каналом, обязательной является МРТ или (если она недоступна) миелография.

Следующей важнейшей фазой в развитии мозга является формирование прозэнцефалона, которое происходит в результате индуктивного взаимодействия структур нервной трубки и прехордальной мезодермы. Результатом взаимодействия указанных зачатков является появление вентрально расположенного неврального «новообразования» на позиции рострального конца нервной трубки. Именно вентральная локализация позволяет именовать этот процесс «вентральной индукцией».

Развитие прозэнцефалона является по своей характеристике процессом довольно плавным, однако для более четкого представления его сути оно разделяется на три составляющие: формирование прозэнцефалона, расщепление прозэнцефалона и развитие срединных прозэнцефалических структур. Формирование прозэнцефалона, как уже было сказано, начинается на ростральном конце нервной трубки приблизительно в конце 1-го и начале 2-го месяца гестации, непосредственно сразу после закрытия переднего невропора. Первичная прозэнцефалическая сфера начинает дифференцироваться (стадия расщепления прозэнцефалона) на 5—6-й неделе гестации, и эта дифференцировка включает следующие основные проекционные плоскости: горизонтальную (основа для формирования двух оптических пузырьков и ольфакторных трактов), поперечную, отделяющую конечный мозг от промежуточного, и сагиттальную (основа для формирования конечного мозга, мозговых гемисфер, боковых желудочков и подкорковых ядер). Третья, она же последняя, стадия формирования прозэнцефалона дебютирует во второй половине 2-го месяца гестации и продолжается вплоть до конца 3-го месяца. При этом формируются церебральные ножки и первичные пластинки нервной ткани — комиссуральные (дающие начало формированию мозолистого тела), хиазма-тические (основа формирования зрительного перекреста) и гипоталами-ческие (базис развития гипоталамо-гипофизарной области). Наиболее глобальным с точки зрения количества задействованных невральных элементов представляется формирование мозолистого тела, первые зачатки которого можно обнаружить у эмбриона на сроках 9 нед гестации. Завершается же развитие мозолистого тела приблизительно к 20-й неделе гестации. Сложность прозэнцефалического формирования требует, вероятно, более подробного изложения этого процесса с позиций событийного наполнения такого неспецифического понятия: приблизительно на 35—36-й день гестации из ростральной части нервной трубки образуются две полости (телэнцефалические пузыри), которые в будущем формируются в полушария большого мозга (конечный мозг). Дебютирует стадия формирования мозговых пузырей и желудочков мозга. На 40-й день телэнцефалические полости (будущие боковые желудочки) соединяются с полостью примитивного III желудочка отверстиями. Диэнцефалон составляет среднюю, неразделенную часть прозэнцефалона и образует соединения между передним мозгом и остатком невральной оси. Сзади он ограничивается рудиментом шишковидной железы и мамиллярными телами, а спереди — прозрачной перегородкой и межжелудочковыми отверстиями. Латеральные стенки развивающегося промежуточного мозга составляют зрительные бугры и гипоталамус.

Зрительные бугры, проникая в желудочки, разделяют его стенки на дорсальную таламическую и вентральную гипоталамические области. Зрительные бугры вдаются в III желудочек и часто соединяются между собой передним межталамическим соединением. Крыша диэнцефалона в ходе эмбрионального развития становится тоньше и образует сосудистое сплетение, которое затем относится к III желудочку. Каудальная часть крыши становится толще и образует шишковидное тело. Ядра черепных нервов образуются из клеточных колонок на 5-й неделе гестации при расщеплении крыловидной и базальной пластинок в продольном направлении в момент образования мостового изгиба и формирования сплетения IV желудочка. Двигательные ядра тройничного и лицевого нервов берут свое начало из передней части продолговатого мозга и далее в процессе слияния каудаль-ного отдела заднего мозга и рострального отдела дна IV желудочка они перемещаются в задний мозг. Таким образом, конечное положение этих ядер определяется в процессе созревания и дифференцировки.

При росте мозга область базальной пластинки, включающая ядра блокового нерва, передвигается рострально. В возрасте эмбриона 9 нед ядро блокового нерва уже лежит в среднем мозге, а перекрещивающиеся волокна находятся в перешейке заднего мозга. Исходя из известных данных нормального эмбриогенеза, можно предположить, что недоразвитие ядер черепных нервов обусловлено нарушением процесса смещения базальной и крыловидной пластинок (во всяком случае, при диффузном типе нуклеарной дисплазии), так как нередко наблюдается сочетание поражения III, IV, VI, V и VII черепных нервов. Чаще других наблюдаются параличи VII (синдром Мебиуса) и VI нервов (синдром Грефе). Могут быть и сочетанные поражения черепных нервов, в частности VII и VI, VII и III, III и V. Недостаточная дифференцировка отдельных связей черепных нервов клинически приводит к синкинезиям. Наличие межъядерных связей между мышцей, поднимающей веко, и жевательными мышцами вызывает приподнимание века при движении нижней челюсти (феномен Маркуса—Гуна). В ряде случаев у детей раннего возраста наблюдается симптом зеркальных движений рук, что свидетельствует о недоразвитии пирамидного пути (недостаточная миелинизация, наличие межпроводниковых связей или синаптической передачи импульса).

Таким образом, в конце 2-го месяца внутриутробной жизни все внутренние структуры мозга различимы, хотя гемисферы имеют свой эмбриональный вид с широкими желудочками, объемистыми сосудистыми сплетениями и тонкими стенками. Внутренняя капсула широкая и хорошо идентифицируется к концу 3-го месяца. В течение 4-го месяца боковые желудочки уменьшаются в размерах в результате увеличения хвостатого ядра и утолщения стенок полушарий большого мозга, но развитие желудочков продолжается в процессе последующей жизни плода. На 3-м месяце внутриутробной жизни появляются спайки мозга; первая — передняя комис-сура в нижней части конечной пластинки. На дне продольной щели мозга появляется мозолистое тело, как утолщение стенок полушарий большого мозга, и из него развивается передняя часть спайки. На 4-м месяце она дает начало межполушарной спайке, нижняя поверхность которой соединена с прозрачной перегородкой. Свод лежит под мозолистым телом и над зрительным бугром и образует верхний край III желудочка. Его передние столбы, которые являются утолщенной частью конечной пластинки, появляются на 4-м месяце жизни плода.

Прозрачная перегородка развивается из общих рудиментов двух предыдущих спаек на 4-м месяце жизни плода, и с этого времени формируются ее окончательный вид и соотношения с соседними структурами.

Нарушения формирования прозэнцефалона приводят к возникновению весьма грубых в своих клинических проявлениях пороков развития головного мозга. В полном соответствии с разделением прозэнцефалического развития на три стадии делят и указанные выше расстройства на нарушения формирования прозэнцефалона, расщепления прозэнцефалона и формирование срединных прозэнцефалических структур. Спектр мор-фоклинических проявлений таких нарушений варьирует от тотальных (апрозэнцефалия) до среднетяжелых (агенезия мозолистого тела). Следует отметить, что в данной группе, по определению, отсутствуют «легкие» нарушения, если только такая оценка выраженности уместна по отношению к пороку развития.

Апрозэнцефалия и ателэнцефалия являются результатом наиболее тяжелых расстройств прозэнцефалической организации. При апрозэнцефалии глубина нейроонтогенетических нарушений такова, что практически полностью отсутствуют конечный и промежуточный мозг. При вскрытиях обнаруживаются лишь прозэнцефалические остатки, локализованные в ростральном конце рудиментарного церебрального ствола. При ателэнце-фалии аномалия менее тяжелая, так как может быть почти полностью представлен промежуточный мозг. Частое обнаружение при ателэнцефалии кальцифицированных сосудистых фрагментов и остатков рудиментарных тканей позволяет предположить эмбриокластический механизм разрушения тканевых основ конечного мозга вскоре после завершения процессов ней-руляции. Важно отметить, что и апрозэнцефалия и ателэнцефалия (несмотря на общее для них фактическое отсутствие головного мозга) существенно отличаются от анэнцефалии, прежде всего отсутствием у последнего состояния структур черепа и кожных покровов. По срокам инициации апрозэнцефалия и ателэнцефалия формируются примерно на 2-м месяце гестации.

Клинический фенотип апрозэнцефалии и ателэнцефалии включает значительно уменьшенные размеры черепа и объема супраорбитального пространства головы. Достаточно типичными являются лицевые аномалии (анорбитизм, анофталъмия, циклопия), причем более характерные для апрозэнцефалии, чем для телэнцефалии. Для апрозэнцефалии также более типичной является ассоциация с аномалиями строения наружных гениталий и конечностей. Очевидно, что апрозэнцефалия полностью несовместима с жизнью, тогда как некоторые новорожденные с ателэнцефалиями могут иметь сохранными основные жизненные функции (дыхание и кровообращение). Следующими по срокам инициации являются голопрозэнцефалическая и голотелэнцефалическая группы пороков. Эти аномалии являются результатом нарушения расщепления прозэнцефалона.

В случае нарушения взаимодействия мезодермы с энтодермой и эктодермой процесс билатерального развития телэнцефалона и нормального формирования диэнцефальной части мозга невозможен. Следовательно, развивается голопрозэнцефалия и такие лицевые аномалии, как циклопия, эт-моцефалия, цебоцефалия, «заячья губа» и «расщепленное небо». На стадии от 3 до 5 мозговых пузырей может прекратиться развитие телэнцефалона и диэнцефалона, что определяет тип аномалии и ее форму.

Голопрозэнцефалия — это нарушение образования гемисфер мозга и медиального скелета лица, которое нейроонтогенетически происходит из не-вральной трубки и лобно-носового выступа. Выделяют 3 формы голопроз-энцефалии: алобарную, полулобарную и лобарную. Алобарная форма голопрозэнцефалии наиболее тяжелая, так как при ней не происходит разделения прозэнцефалона на гемисферы мозга, поэтому мозг представляет собой единую полость: боковые и III желудочки не дифференцированы, III желудочек часто покрыт мембранозной «крышкой», таламус и полосатое тело не разделены, отсутствуют обонятельные луковицы, мозолистое тело и серп. Отмечается гипоплазия оптических нервов (может быть представлен один-единственный гипопластичный зрительный нерв). Из-за облигатного отсутствия обонятельных луковиц и трактов в ряду терминологических аналогов голопрозэнцефалии уместным представляется изредка использующийся термин «аринэнцефалия». По сути, голопрозэнцефалия представляет собой невральный мешок, стенки которого образованы низкодифференцированной церебральной мантией, а содержимое — единой центрэнцефалической ликворосодержащей полостью. Примитивная церебральная мантия не имеет нормального цитоархитектонического развития, в ее толще очень часто обнаруживаются гетеротопированные нейроны, свидетельствующие о разноуровневых миграционных нарушениях.

Несмотря на то, что для алобарной голопрозэнцефалии наиболее типичной является уменьшение размеров головы (микроцефалия), описаны случаи голопрозэнцефалии, сочетающейся с макроцефалией и даже с внутренней гидроцефалией.

При семилобарной голопрозэнцефалии мозг небольших размеров, имеются рудиментарные остатки затылочных долей, единая псевдожелудочковая сфера, серповидный отросток и межполушарная щель идентифицируются только в области затылочных долей, отсутствуют мозолистое тело, обонятельные луковицы; часто отмечаются аномалии развития лицевого скелета в виде срединной расщелины верхней губы.

Лобарная голопрозэнцефалия — наименее тяжелая степень голопрозэнцефалии. При ней мозг имеет относительно нормальные объемные показатели; обе гемисферы хорошо отделены друг от друга, исключая ростральную часть. Боковые желудочки соединены между собой широкой апертурой, отсутствует прозрачная перегородка; височные и затылочные рога хорошо различимы. Мозолистое тело может быть нормальным или наблюдается его гипоплазия. Базальные ганглии и зрительные бугры часто бывают спаяны. Аномалии лица, как правило, отсутствуют.

Стертые формы голопрозэнцефалии могут быть ошибочно приняты за агенезию мозолистого тела, межполушарную кисту, связанную с агенезией мозолистого тела, гидранэнцефалию. Частота голопрозэнцефалии приблизительно составляет 1 на 15 000 новорожденных, родившихся живыми. Если же частоту этого порока оценивать по результатам анализа всех преждевременно прервавшихся беременностей, то она окажется в 60 раз выше указанной частоты; основное количество плодов с голопрозэнцефалией не доживают до положенного срока, и беременность прерывается самопроизвольным выкидышем.

Голопрозэнцефалия может быть вызвана экспериментальным путем: воздействия химических агентов (магнезия, индол-бутировая кислота, вин-бластин); физических факторов (травма и облучение), а также гипоксемии и гиперкапнии могут являться стимулами, предопределяющими появление этой аномалии. Описаны случаи рождения детей с голопрозэнцефалией при сахарном диабете у матери.

Клиническая картина у новорожденных с голопрозэнцефалией неспецифична, но симптомы дебютируют в течение первых часов после рождения. Прежде всего, отмечаются частые эпизоды апноэ, эпилептические приступы. Патогенетические исследования в большинстве случаев не выявляют изменений кариотипа, но притрисомии по 13-й, 15-й, 18-й хромосом этот порок встречается в 1/3 случаев. Кроме того, описаны случаи голопрозэнцефалии у детей с кариотипом 47 XXY, 18р, при триплодии 69 XX. В группе больных с наследственными формами голопрозэнцефалии отмечаются различные типы наследования порока — аутосомно-до-минантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Следует учесть, что в достаточно большом проценте случаев голопрозэнцефалия регистрируется у пациентов с нормальным кариотипом.

После пренатальной ультразвуковой диагностики этого тяжелого порока развития должна следовать рекомендация, искусственно прервать беременность. В связи с этим понятно, что диагностика должна быть максимально достоверной и любая возможность ошибки должна быть исключена.

Важными представляются и нарушения развития центральных отделов прозэнцефалона. В понятие «центр-прозэнцефалическая дифференциация» включают нейроонтогенез комиссуральных, хиазматических и гипотала-мических структур мозга. Все нарушения этих процессов в соответствии со сроками их инициации можно представить следующим образом.

Регион поражения	Характер аномалии
Комиссуральная область Комиссуральная и хиазматическая области Комиссуральная, хиазматическая и гипоталамическая области	Агенезия мозолистого тела и прозрачной перегородки Септооптическая дисплазия Септооптогипоталамическая Дисплазия

Эмбриологические аспекты формирования мозолистого тела таковы: начиная с 6-й недели гестации, образуются ядра перегородки. Мозолистое тело формируется в концевой пластинке непосредственно над комиссурой. Гиппокамп и первые его волокна появляются кпереди от Монроева отверстия на 12-й неделе жизни плода. В дальнейшем аксоны добавляются в виде лент, распространяющихся сзади через срединную борозду телэнцефалона. Развитие мозолистого тела вверх и сзади приводит к смещению в каудальном направлении комиссуры свода, а поперечный парус вызывает сложение субарахноидального пространства, формируя цистерны промежуточной перегородки. Во время развития мозолистого тела прозрачная перегородка формируется из сложенной части концевой пластинки (части вещества между мозолистым телом и гиппокамповой щелью) в течение 12— 19 нед, она вытягивается между мозолистым телом и столбами свода, становится тоньше и в дальнейшем отгораживается полностью от межполушарной щели посредством сращения рострума с конечной пластинкой. Однако имеются гистологические исследования, указывающие, что кисты прозрачной перегородки формируются посредством клеточного некроза центральной части комиссуральной пластинки, что несколько меняет устоявшееся представление об истинных механизмах их генеза. Ростральная часть мозолистого тела формируется первой, при этом часто происходят сбои в эмбриогенезе, что объясняет частое сочетание агенезии мозолистого тела, и липомы локализуются в его колене. К 17-й неделе развития плода мозолистое тело полностью оформлено, но продолжает утолщаться по мере того, как созревает кора. Утолщение мозолистого тела начинается с колена, постепенно распространяясь каудально. Именно в результате утолщения мозолистого тела формируется крыша боковых желудочков. Дисгенезия мозолистого тела (или частичная агенезия) обычно ярче выражена в средней части, но иногда бывает, видна только в переднем сегменте. Таламус при агенезии мозолистого тела почти всегда разделен и обычно более широко расходится в стороны, чем в норме. В этом состоит существенное отличие от состоянияталамусов при голопрозэнцефалии, при которой они представляются спаянными. Кроме того, даже при тяжелых формах агенезии мозолистого тела, когда общая картина мозга при визуализации может напоминать лобарную голопрозэнцефалию, наличие свода исключает этот диагноз. При голопрозэнцефалии мозолистое тело отсутствует, но это не ведущий дефект голопрозэнцефалии, т.е. голопрозэнцефалия не является следствием агенезии мозолистого тела. При полной агенезии мозолистого тела на аутопсии обнаруживают перетяжки Пробста, которых не бывает при голопрозэнцефалии.

Аксоны коры, которые в норме должны перекрещиваться в мозолистом теле, при его агенезии не формируются и соответственно не идентифицируются при аутопсии или нейровизуализации.

Агенезия мозолистого тела позволяет боковым желудочкам распространиться вверх, во фронтальное и париетальное белое вещество. Это состояние именуется верхней транспозицией боковых желудочков в лобно-теменные регионы мозга. Аналогичное смещение вверх претерпевает и III желудочек, что, кстати, является одним из нейрорадиологических маркеров агенезии мозолистого тела. Вероятно, отсутствие поддерживающей функции мозолистого тела является основой для типичной черты дисгенезии мозолистого тела — расширения полушарий, III желудочка и Монроева отверстия.

Агенезия мозолистого тела может быть полной или частичной. При полной агенезии боковые желудочки сформированы, но не окантованы, как в норме, окружающими тканями, и III желудочек дистопирован вверх.

Существуют изолированные формы агенезии, но в некоторых случаях она может сочетаться с липомами, гидроцефалией, спинномозговыми грыжами, аномалиями Арнольда—Киари, межполушарными кистами, различными вариантами краниовертебральных аномалий, синдромом Денди— Уокера, голопрозэнцефалией, септооптической дисплазией и гипоплазиями других структур центральной нервной системы. Агенезия мозолистого тела часто сопровождается аномалиями лица, черепа и пальцев рук и ног, входя в фенотипический комплекс множественных пороков развития (синдромы Айкарди, Рубинштейна— Тейби и др.). Были описаны случаи агенезии мозолистого тела у больных с туберозным склерозом.

Этиология этого порока неясна, описаны наследственные случаи у близнецов. Причиной агенезии мозолистого тела может быть нарушение кровообращения в передней мозговой артерии, которая не полностью дифференцирована в тот момент, когда начинает образовываться мозолистое тело (энцефалокластическая форма). Дисгенезии мозолистого тела встречаются примерно в 25 % случаев и при трисомии 18-й хромосомы. Полная агенезия мозолистого тела наблюдалась в случаях трисомии 8-й хромосомы, связанной в одном случае с липомой, а в другом — с гетеротопией серого вещества. Имеются сообщения о возможной роли вируса краснухи в этиологии синдрома агенезии мозолистого тела. Полимикрогирия, пахигирия и микроцефалия могут быть связаны со всеми формами дефектов миграции нейронов или встречаться только с дисгенезией мозолистого тела. Уменьшение числа эфферентных волокон может обусловить гипоплазию моста мозга. Возможно, что во многих случаях приостановка развития приводит к частичной дисгенезии мозолистого тела (аплазия, гипоплазия). Этот процесс иногда отличается от процесса, вызывающего полную дисгенезию, однако встречаемость как полной, так и частичной дисгенезии в эксперименте (в той же линии мышей и в одной паре сиблингов) позволяет предположить, что и полная и частичная дисгенезии, вероятно, обусловлены аналогичными наследственными факторами. Доминантно наследуемый Х-сцепленный синдром Айкарди включает дисгенезию мозолистого тела (тоталъную или парциальную агенезию), задержку психического и моторного развития, варьирующую от средних до тяжелых степеней, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов и пигментную дегенерацию сетчатки, которая при офтальмологическом исследовании напоминает признаки врожденного токсоплазмоза. Кроме того, для синдрома Айкарди характерны гетеротопированные субэпендимальные узелки серого вещества, арахноидальные кисты задней черепной ямки, аномалии позвоночника и синдром Денди—Уокера.

Еще один тип нарушений формирования комиссуральных структур мозга — патология прозрачной перегородки. Агенезия прозрачной перегородки нередко сочетается с агенезией мозолистого тела, но еще чаще встречается в качестве изолированного нарушения.

Прозрачная перегородка хотя и связана с мозолистым телом топографически, но образуется из другого нейроонтогенетического зачатка, и об этом всегда нужно помнить, учитывая нейроонтогенетический принцип рассмотрения всех церебральных аномалий.

Патология формирования прозрачной перегородки часто сочетается с другими (и по уровням, и по срокам инициации) церебральными аномалиями. Так, например, отсутствие прозрачной перегородки является характерным признаком голопрозэнцефалии, и при этом совершенно очевидно, что эти нарушения являются вторичными: в основе их появления лежат более глобальные расстройства формирования центральных прозэнцефалических структур.

Частичное разрушение прозрачной перегородки с образованием в ней своеобразных «окон» наблюдается при хронической гидроцефалии. В данном случае причина фокальной деструкции (эмбриокластический процесс) тканей прозрачной перегородки, вероятно, кроется в трофических нарушениях из-за постоянной (а порой и возрастающей) компрессии. De Mosier описал синдром, включающий порок зрительного нерва, септооптическую дис-плазию, которая характеризуется гипоплазией дисков зрительных нервов и отсутствием прозрачной перегородки. При этом структуры мозолистого тела истончены и в верхней части свода слиты воедино. Автор предполагал, что синдром возникает в результате агенезии нейроглиального угла в эмбриональном периоде, срок которого объединяет образование мозолистого тела и передней комиссуры.

Этиология и патогенез септооптической дисплазии до сих пор неясны. Возможно, что этот порок развития возникает тем же путем, что и голо-прозэнцефалия, — через дефект прехордальной мезодермы. Хиазма при этом поворачивается на 90° и образует вертикальную, а не горизонтальную связь двух оптических путей и перекреста. Часто также наблюдаются гипопитунтаризм и задержка роста.

Полость прозрачной перегородки обнаруживается почти у всех недоношенных младенцев. Она постепенно исчезает, начиная зарастать с задней своей части. Частота встречаемости полости прозрачной перегородки у 6-месячных детей достигает 10 % случаев, что примерно соответствует частоте встречаемости у взрослых.

Клинические симптомы агенезии прозрачной перегородки не проявляются, однако высокая частота сопряженности дисплазии прозрачной перегородки с другими аномалиями развития мозга может обусловливать наличие тех или иных неврологических симптомов, связанных именно с со-четанными пороками.

Завершая тему эмбриогенеза срединных структур мозга, необходимо коснуться одной из самых важных для врача-невролога и нейрохирурга проблем. Речь идет о врожденной гидроцефалии, которая очень часто при несвоевременной диагностике приводит к тяжелым и даже необратимым последствиям для развития ребенка.

Врожденная гидроцефалия представляет собой прогрессирующее расширение желудочковой системы, по срокам инициации берущее начало еще во внутриутробном периоде. В связи с этим многими эмбриологами делается терминологическое различие между фетальной и неонатальной врожденной гидроцефалией. Спектр этиологических факторов, лежащих в основе развития врожденной неонатальной гидроцефалии, достаточно широк, включая стеноз водопровода мозга, миеломенингоцеле, синдром Денди— Уокера, а также менингоэнцефалит у новорожденных детей, причем чем ниже гестационный возраст ребенка, тем выше риск развития гидроцефалии. Другие причины включают, прежде всего, токсоплазмоз или цитомегаловирусную инфекцию, туморозные образования (преимущественно папилломы сосудистых сплетений), интравентрикуляные геморрагии и маль-формативные изменения церебральных вен (особенно часто большой вены мозга — вены Галена). Этиологические факторы фетальной гидроцефалии в целом аналогичны факторам неонатальным, однако можно отметить, что в основе фетальной гидроцефалии гораздо чаще лежат грубые мальформативные изменения головного мозга (такие как голопрозэцефалия, энцефалоцеле и др.).

По срокам инициации врожденная гидроцефалия обычно развивается на 6-й неделе гестации. Выделяют несколько нейроонтогенетических событий этого периода, критичных по возможному развитию врожденной гидроцефалии.

1. Развитие секретирующего эпителия в сосудистых сплетениях.

2. Перфорацию крыши IV желудочка.

3. Формирование субарахноидальных пространств.

Нейроонтогенетические «сбои» во время любого из этих процессов могут приводить к развитию врожденной гидроцефалии. Кроме того, нарушения последних двух событий могут быть причиной развития синдрома Денди—Уокера, ассоциированного с врожденной гидроцефалией, а также сообщающейся гидроцефалией.

Критические сроки для развития стеноза водопровода мозга отмечаются несколько позднее сроков указанных выше нейроонтогенетических вех. Приблизительно между 15-й и 17-й неделями эмбриогенеза имеют место период быстрого удлинения среднего мозга и эволюция водопровода мозга.

На 5-й неделе эмбрионального развития начинает развиваться мозжечок путем клеточного деления вокруг углов и над боковыми выворотами желудочка. Таким образом, формируются две мозжечковые массы: первая — внутри, вторая — снаружи желудочка. Распространяясь к средней линии и объединяясь, они образуют червь мозжечка. Развитие начинается спереди и продолжается в краниокаудальном направлении, в связи с этим частичная агенезия червя определяется снизу и сзади.

Из-за того, что мозжечок образуется путем слияния двух церебеллярных зачатков в крыловидных пластинках метэнцефалона в начале 2-го месяца гестации, частичное или полное отсутствие червя встречается чаще, чем дефекты полусфер. При частичных дефектах передневерхняя часть обычно не страдает. Путь развития структур задней черепной ямки объясняет частичную или полную агенезию червя как дефект в развитии крыши IV желудочка.

Существует несколько типов пороков мозжечка, кроме известных аномалий Киари и кисты Денди—Уокера. В их число входят агенезия, гипоплазия (ограниченное развитие) и эктопия.

Эти пороки могут быть частью более сложных синдромов. Часто трудно отличить первичные пороки развития от вторичной атрофии или дегенерации структур мозжечка, которая может наблюдаться одновременно. Пороки мозжечка вызываются экспериментальным заражением определенными линиями вирусов, которые имеют специфические свойства. Описана мозжечковая гипоплазия при врожденной цитомегалии у детей. Клетки мозжечка и особенно гранулярные клетки при миграции и пролиферации наиболее чувствительны к воздействию аноксии, химических или физических факторов. Кроме того, имеются описания семейных случаев; аплазия и гипоплазия мозжечка также могут наблюдаться при хромосомных аберрациях 13-й, 18-й и 21-й хромосом. Если аномалии полушарий мозжечка можно топографически сопоставить с зоной кровоснабжения мозжечковыми артериями, то этиологическим фактором аплазии червя можно признать дизрафический статус.

Пороки мозжечка классифицируют согласно филогенетическим принципам на нейроонтогенетически более поздние пороки неомозжечка (аномалии гемисфер и мостомозжечковые) и относительно ранние пороки палеомозжечка (полная или частичная аплазия червя).

Аплазия и гипоплазия червя встречаются как изолированный порок, но могут быть частью аномалий средней линии (дизрафический статус большого мозга и мозжечка). Кроме того, аплазия червя часто сочетается с агенезией мозолистого тела. Помимо указанных сочетаний, иногда структурная дисгенезия мозжечка является составной частью сложной аномалии мозга под названием киста Денди— Уокера. Аплазия или гипоплазия червя мозжечка, киста IV желудочка и гидроцефалия — эти симптомы составляют классическую триаду синдрома Денди—Уокера; они были впервые описаны в 1987 г.

Структурный порок мозжечка (именуемый кистой Денди—Уокера) возникает на шестой неделе из-за патологически сохраняющегося разделения зародышевых листков после разрыва нервной трубки (нейрошизиса).

Подтверждение этому — гистопатологические исследования, обнаруживающие фиброзные рубцы на крыше IV желудочка. Гипоплазия червя сочетается с абсолютно непроницаемой (не имеющей отверстий) крышей IV желудочка, так как мозжечковые листки сливаются еще до появления отверстия Мажанди. Другой причиной кисты Денди—Уокера может быть незакрытие нервной трубки заворотом медуллярного паруса. Киста Денди— Уокера может вызываться теми же факторами, что и порок Арнольда— Киари, несмотря на различные по структуре аномалии. Так как при этом типе порока наблюдается полидактилия, возможный срок формирования аномалии — 4-я неделя эмбрионального развития. Передняя мембранная область IV желудочка, которая потом превратится в задний заворот, выпячивается из-за накопления первичной желудочковой жидкости в результате неполной мембранной проницаемости.

Этиологические факторы разнообразны. Порок может быть вызван генетическими, химическими, физическими, инфекционными факторами и их комбинациями. Семейный анализ дает основание предполагать наследственный характер этого порока, так как во многих случаях отмечают аутосомно-рецессивный тип наследования.

Киста Денди—Уокера встречается в сочетании с другими аномалиями ЦНС — микроцефалией, голопрозэнцефалией, пороками нижней оливы, аномалиями мозжечка и гетеротопией его слоев, стенозом сильвиевого водопровода, липомами моста и продолговатого мозга, сирингомиелией, агенезией мозолистого тела, аплазией пирамидного тракта, бляшками, рассеянными в белом веществе, как при рассеянном склерозе, черепно-мозговыми грыжами затылочной локализации, агенезией передней комиссуры и цингулярной борозды, микрогирией, а также аномалией черепа и позвоночника типа Клиппеля—Фейля, наличием лишних поясничных позвонков.

В число сопутствующих пороков других частей тела входят полидактилия и синдактилия, незаращение неба, двусторонний поликистоз почек, врожденные кисты почек, грыжи диафрагмы, дивертикул Меккеля и пороки сердца, а также киста Денди— Уокера, являющаяся частью синдрома Корнелия де Ланж.

Вентрикулоцистерналъное развитие (II стадия). В течение 7-й и 8-й недель эмбрионального развития мозга происходит формирование хорио-идального сплетения и начинает секретироваться цереброспинальная жидкость. Вмешательство в развитие субарахноидального пространства в этот период приводит к формированию арахноидальной кисты и сообщающейся гидроцефалии. К концу 7-й недели развития (20—22 дня) полностью сформированы большая цистерна и части листков твердой мозговой оболочки, которые станут мозжечковым наметом к 10-й неделе жизни плода. В это же время формируется верхний продольный, прямой и латеральные синусы. На 8-й неделе каудальный кончик IV желудочка рвется и ЦСЖ проникает в оболочки и формирует субарахноидальное пространство. Воздействие вредных факторов на этой стадии может привести к гидроцефалии с аномалией Арнольда— Киари и гидроцефалии в результате стеноза водопровода мозга.

Боковые желудочки и их сосудистые сплетения по мере развития плода уменьшаются в размере и окончательно сформировываются в период после рождения. Водопровод мозга уменьшается с развитием мезэнцефалона и к 6-му месяцу внутриутробной жизни несколько расширяется. Относительно большие размеры желудочков редуцируются с развитием коры и белого вещества мозга. Нарушения в развитии желудочковой системы мозга и сосудистых сплетений приводят к гидроцефалии, стенозу водопровода мозга. Некоторые из них вовлекают субарахноидальные пространства с образованием арахноидальных кист.

Арахноидальные кисты заполнены прозрачной или ксантохромной жидкостью. Они могут развиваться в любой области, однако чаще всего локализуются в области латеральной (сильвиевой) щели на конвекситальной поверхности, в межполушарной щели, супраселлярной области, параколликулярной области, церебеллярно-понтинной и ретроцеребеллярной областях. Они могут быть единичными и множественными. На КТ они легко определяются в виде очагов различных величины и формы, имеющих плотность ЦСЖ.

Кисты области вырезки мозжечкового намета располагаются позади III желудочка и, увеличиваясь в размерах, могут привести к гидроцефалии с дальнейшим вдавливанием ствола мозга или диэнцефальной области. Кроме того, дифференциальный диагноз необходимо проводить с хронической субдуральной гематомой. Причинами развития арахноидальных кист являются разделение и удвоение арахноидальной мембраны, как правило, без сообщения с субарахноидальным пространством.

На этом этапе возникновение гидроцефалии может быть связано с усиленной продукцией ЦСЖ, нарушением процессов резорбции, препятствием на пути движения ЦСЖ из-за стеноза водопровода мозга, наличием мембран внутри желудочка. Гидроцефалия бывает открытой и закрытой — окклюзионной; внутренней, с увеличением ЦСЖ в желудочковой системе, и наружной, при которой количество ЦСЖ увеличивается в субарахноидальном пространстве. Кроме того, бывает гидроцефалия с нормальным давлением ЦСЖ.

Неврологические симптомы могут варьировать в зависимости от вида гидроцефалии. Наиболее характерны различные варианты глазодвигательных нарушений — сходящееся косоглазие, феномен «падающих глаз», симптом «заходящего солнца». Открытая гидроцефалия сопровождается спастическими парезами, нарушением координации движений. Для окклюзи-онной гидроцефалии характерны приступы головной боли, головокружения, рвоты, вегетативные симптомы. В тяжелых случаях могут наблюдаться дислокационные симптомы стволовых нарушений.

Клеточная пролиферация (гистогенез) — III стадия, во время которой пролиферирующие клетки мигрируют из эпендимного слоя недифференцированных клеток в промежуточную зону и наружный краевой слой. Она особенно интенсивно выражена с 16-й недели внутриутробного развития, когда формируется терминальный матрикс. Процесс гистогенеза состоит из 5 стадий. Это зарождение клетки, миграция клетки, дифференциация, созревание и гибель нервной клетки. Зарождение клетки происходит тогда, когда из эпендимного слоя возникают нервные и гли-альные клетки центральной нервной системы. Зачатковая клетка делится на две дочерние, одна из которых мигрирует в мантийный слой, а другая остается в терминальном слое. В мантийном слое клетка претерпевает ряд превращений, созревая в нейрон.

I стадией является пролиферация клеток-предшественников (нейробластов), которые дают начало всем клеткам мозга, включая 3 вида глиальных клеток (астроциты, олигодендроциты и клетки микроглии), клетки оболочек и даже хромаффинные клетки надпочечников образуются из невробласта. Они под влиянием генов-организаторов делятся и приобретают специализацию, включая нейроны специфического типа.

Общий принцип развития нервной системы — миграция — II стадия, т.е. возникшие нейроны не остаются на месте появления, а перемещаются на свои окончательные позиции. В результате миграции нервная система из тонкой нервной трубки развивается в крупный орган, имеющий выраженные отделы, называемые долями.

С. Рамон-и-Кахалем установлены небольшие утолщения на концах волокон — «конусы роста». Конус роста перемещается с помощью амебоидных движений. Исследования последнего времени открыли особые свойства конуса роста. Его движение происходит с помощью микрошипов — тонких отростков, отходящих от более крупных выпячиваний (филоподий); они прикрепляются к окружающим структурам и тянут конус роста.

На процессы роста нейронов могут оказывать влияние многие химические агенты, которые воздействуют на мембрану или на органеллы нервной клетки. Кроме того, имеются некоторые специфические факторы, которые ускоряют рост определенных типов нейронов (ФРН). ФРН — это белок с молекулярной массой 130 000. Его главная нейроактивная субъединица — полипептид, у которого аминокислотная последовательность сходна с установленной для инсулина. Это позволяет предположить, что у этих двух веществ в процессе эволюции был один общий предшественник. ФРН обычно секретируется производными нервного гребня и стимулирует рост аксонов соответствующих клеток. Он играет существенную роль в росте и созревании нейронов спинальных и симпатических ганглиев.

III стадия развития нейрона заключается в дифференцировке специфических структур, свойств и связей. Эта стадия перекрывается с другими; в ряде случаев дифференцировка происходит до начала миграции. Термин «дифференцировка» обозначает процесс последовательных делений клеток — предшественников нейробластов, а также тех явлений, которые происходят на стадии приобретения нейронами окончательной формы.

IV стадия — созревание — это процесс, в результате которого нейроны образуют кортикальные сети. Для их формирования на апикальных поверхностях дендритов нейронов появляются шипики, которые затем превратятся в синапсы. Образование синапсов начинается во внутриутробном периоде, но особенно интенсивно в постнатальном. Процесс синаптогенеза регулируется генетическими и стимулируется внешнесредовыми факторами. Чем интенсивнее стимулирующее воздействие внешних факторов, тем более сложны синаптический аппарат и нейронные сети. Синапсы очень чувствительны и к отрицательным воздействиям внешней среды. Они разрушаются под воздействием угарного газа, ряда лекарств, алкоголя и наркотиков. Важной стадией созревания является приобретение миелиновой оболочки. Миелинизация — это один из заключительных этапов созревания. Она обычно начинается на поздних стадиях эмбриогенеза или в самом начале постнатального развития, после того, как все проекционные нейроны займут свои места, и продолжается длительный период времени (у человека период детства). В результате миелинизации мозг человека значительно увеличивается в размерах. В периферической нервной системе миелин образуется леммоцитами, а в головном мозге — олигодендроцитами. Благодаря миелинизации электрические импульсы проводятся с большой скоростью и точно достигают конечной цели.

Последней, V стадией является гибель определенных клеток, волокон и синаптических терминалей — неотъемлемая часть процесса развития; это так называемый апоптоз, который не всегда связан с вредными факторами. Процессы развития управляются генетически во временной последовательности, и нейроны, не включенные в локальные сети или распределенные системы, отмирают. Возникающие на этой стадии нарушения могут привести к формированию факоматозов кисты Денди—Уокера, гипоплазии мозжечка, полушарий и мозолистого тела. Симметричное нарушение клеточной миграции приводит к развитию гидранэнцефалии, порэнцефалии или шизэнцефалии. При невозможности для невробластов достичь конечной цели формируется гетеротопия серого вещества.

При гидранэнцефалии полушария мозга представляют две громадные кисты, содержащие ЦСЖ. При КТ-исследовании характерным дифференциально-диагностическим признаком этой аномалии являются разделенные серповидным отростком твердой мозговой оболочки большие полушарии. При алобарной форме голопрозэнцефалии серповидный отросток отсутствует. Подкорковые структуры, как правило, сохранены. Встречается иногда гидранэнцефалия одного полушария.

Частота гидранэнцефалии 2 : 1000 новорожденных. В случаях гидранэнцефалии дети рождаются мертворожденными или умирают в первые месяцы жизни. На аутопсии в сохранившейся части гемисферы часто обнаруживается 4 пласта клеток и содержится много неразвившихся нейронов. Боковые желудочки отсутствуют, однако III желудочек бывает частично различим. Хориоидальные сплетения развиты. Мост, мозжечок, продолговатый мозг, мозжечковый намет и черепные нервы гипопластичны.

Патогенез гидранэнцефалии недостаточно выяснен. В качестве этиологических факторов указываются следующие: врожденная инфекция, интоксикация окисью углерода, аноксия и гипоксия плода. Однако в последнее время эту патологию стали рассматривать как следствие окклюзии внутренней сонной артерии, возникающей на 6-й неделе внутриутробного развития, с последующим инфарктом мозга. Этот патогенез подтвержден экспериментальными, патологоанатомическими и клиническими исследованиями.

Порэнцефалия — это ликворная полость в паренхиме мозга, которая может быть обусловлена генетически аноксией мозга, воспалительными и травматическими процессами (во время внутриутробной жизни и после рождения). Величина порэнцефалической полости может быть различной. Она может соединяться с субарахноидальным пространством или желудочками мозга, а также может быть замкнута.

Порэнцефалия — собирательный термин, объединяющий различные варианты патологии коры большого мозга и желудочков, характеризующиеся наличием в мозге полостей, распространяющихся от подпаутинных пространств до полостей желудочков. Развивается в результате дефекта миелинизации, который приводит к нарушению формирования клеточных слоев коры, пролиферации глии и разрастанию рубцовой соединительной ткани. Существование дефектов в мозге без соединения с ликворпроводящим пространством может быть названо закрытой порэнцефалией (рис. 3.2).

Шизэнцефалия (настоящая порэнцефалия) — это существование билатеральных (часто симметричных полостей), которые обычно соединены с желудочком и с субарахноидальными пространствами (двойная симметричная порэнцефалия). Шизэнцефалия, описанная Яковлевым и Уодсворот, по своей сути — диспластическая форма порэнцефалии. Стенки пузырей состоят из соединительной ткани, глиальной мембраны, серого вещества, других тканей и «пиаэпидермальной ткани». Выделено два особенных типа порэнцефалии, так называемая кольпоцефалия: две кисты соединяются с задними рогами боковых желудочков и кисты, которые развиваются как острая гидроцефалия. Шизэнцефалия часто сочетается с гетеротопией серого вещества, агенезией прозрачной перегородки, мозолистого тела, атрофией латерального коленчатого тела и увеличением полосатого тела.

Наиболее частый тип порэнцефалии — это ложная порэнцефалия, которая развивается как деструкция ткани мозга и часто называется инт-ранатальной энцефаломаляцией.

Энцефалокластинеская форма порэнцефалии. Порэнцефалические кисты этого типа соединены с желудочками и субарахноидальным пространством.

Рис. 3.2. КТ головного мозга. Порэнцефалическая киста в левом полушарии большого мозга

Энцефаломаляция как начальная стадия порэнцефалии является следствием некроза. Центральные извилины и островковая доля (островок Рейля) — это наиболее частая локализация поражения. Порэнцефалия сочетается с гидроцефалией, которая часто развивается в ткани мозга вследствие ишемии, из-за нарушений мозгового кровотока, вследствие снижения давления в ликворопроводящих путях.

Шизэнцефалия — двусторонняя порэнцефалия выглядит как расщелина мозгового плаща, проходящая параллельно малым крыльям основной кости, соединяющаяся с желудочковой системой. На КТ четко определяется поперечный дефект мозговой ткани, заполненный ЦСЖ.

На 11 —12-й неделе оформляются полушария мозга. К 16-й неделе можно различить латеральную, шпорную и опоясывающие борозды. На 20-й неделе кортикальное плато утолщается для формирования первичных борозд. Центральные борозды появляются в 20 нед, ольфакторные борозды становятся видимыми в 24—26 нед, а на 28-й неделе появляются верхние

Рис. 3.3. Формирование борозд и извилин мозга в эмбриогенезе.

височные борозды на латеральной поверхности мозга. Воздействие на развитие борозд мозга приводит к формированию лиссэнцефалии, пахи-гирии, агирии, микрогирии, олигогирии, мегалоцефалии (рис. 3.3).

Лиссэнцефалия является редким пороком развития, при котором телэн-цефалон остается в зачаточной форме без извилин из-за нарушения бороз-дообразования и миграции клеток.

Поверхность мозга гладкая (агирия) или с широкими и мягкими бороздами и аномально широкими извилинами (пахигирия). Патогистоло-гические исследования обнаруживают повышенную плотность коры больших полушарий при лиссэнцефалии, с увеличением серой массы и уплотнением белого вещества. Неокортекс при лиссэнцефалии без извилин и состоит из IV слоев: 1 — молекулярный слой; 2 — поверхностный клеточный слой с пирамидными клетками, представляющими слой III, IV, VI нормального неокортекса; 3 — слой с рассеянными клетками (губчатый); 4 — глубокий клеточный слой, содержащий пирамидные и непирамидные нейроны, которые не завершили миграцию. Мозг при лиссэнцефалии внешне аналогичен мозгу 3—4-месячного плода. Таламус, базальные ганглии и мозжечок внешне выглядят нормально. Ствол мозга обычно аномален, во многих случаях описывается гетеротопия олив, пирамидный путь и другие проводящие пути обычно недоразвиты, мозолистое тело и ножки мозга гипопластичны.

От 24-й до 40-й недели происходит вторичное развитие борозд, и вмешательство извне может привести к их аномалиям.

Пахигирией обозначают широкие большие извилины, сочетающиеся с утолщенными, недостаточно дифференцированными клетками. Количество мозговых борозд меньше по сравнению с нормой. Борозды обычно мелкие, реже отсутствуют. Белое вещество мозга недоразвито. При микроскопическом исследовании обращают на себя внимание гетеротопии, нарушение в распределении кровеносных сосудов.

Агирия — отсутствие извилин большого мозга, возникает до 3-го месяца внутриутробного развития.

Макрогирия — увеличение объема и уменьшение числа извилин. Мак-рогирии свойственны большие широкие извилины и недостаточно дифференцированные клетки серого вещества. Число борозд умеренно уменьшено, и объем головного мозга увеличен.

Микрогирия — уменьшение объема и увеличение числа извилин. Микроскопически при микрогирии извилины тонкие, узкие. Микроскопически в молекулярных и подкорковых слоях обнаруживаются ганглиозные клетки, имеющие эмбриональный характер. Прогноз жизни относительно благоприятный. Аномалии не представляют угрозы для жизни. Клинически пороки развития извилин проявляются слабоумием, спастическими парезами, параличами, судорогами.

На 36-й неделе внутриутробного развития до 60-й недели постнаталь-ного происходит третичное развитие борозд, которое также может быть подвержено влияниям извне, но не имеет грубого характера и может быть не диагностировано методом КТ. Этиологические факторы невозможно выявить более чем в 50 % случаев дисгенезий мозга.

В настоящее время установлено, что и патогенез аномалий, запущенный наследственным агентом, может быть идентичен таковому при воздействии тератогенного агента окружающей среды. Генные мутации, хромосомные аберрации — этиологические факторы дисморфогенеза. Обнаружена схожесть фенотипических признаков пороков развития при генетических дефектах и их фенокопиях.

Известно, что каждый локус гена или аллельные гены влияют на синтез определенного полипептида или энзима. Поэтому возникновение энзимного дефекта, действующего в определенное время и на определенное место в морфогенезе, оказывает влияние на последовательность процессов фазности и биохимии развития. Следовательно, дефект одного гена или нескольких контролирующих тот или иной этап морфогенеза (а при хромосомных аномалиях их число гораздо больше) приводит к запуску патологического механизма порока развития точно таким же образом, как тератогенный фактор внешней среды, воздействуя на данный этап развития органа, нарушает эту стадию его развития. Этим объясняется, в частности, морфологическая схожесть пороков развития при разных этиологических факторах, так как механизм формирования порока идентичен.

Под влиянием тератогенных факторов возникают нарушения клеточной агрегации и возникают ассоциации клеток через наличие связи между поверхностями клеточных антигенов и других молекул, в частности стероидов, которые могут оказывать сильное влияние на избирательную сегрегацию клеток в тканях, приводя к грубому нарушению морфогенеза. Эти ассоциации клеток играют решающую роль на стадии интенсивной пролиферации. Клиническим подтверждением этих лабораторных факторов можно считать данные о перерождении коры надпочечников у анэнцефалов.

Основой приложения этих этиологических факторов, «запускающих» механизм патогенеза и определяющих конечный результат формирования органа, является так называемый период максимальной чувствительности, или критический период, в изучении которого приоритетное значение имеют работы отечественных ученых. Именно в этот период регенерация клеток становится неадекватной или задерживается в такой степени, что нарушается стратегический план всего онтогенеза.

Дифференциация клеток происходит на дискретных стадиях развития. В результате этого процесса клетки становятся высокодифференцированными по природе и активности. Индуктивные взаимодействия играют важную роль в дифференциации клеток. После того как индуктивные стимулы передаются линии клеток, дифференциация может продолжаться без постоянного присутствия индуцирующей ткани. Даже если состояние дифференциации меняется, маловероятно, что оно играет важную роль в патогенезе дисгенезий. Более вероятно, что механизмы пороков развития влияют на дифференциацию клеток вследствие дефектов в индуцирующей ткани или в тканях-индукторах.

Не подлежит сомнению, что многие экзогенные факторы могут воздействовать на дифференцирующиеся ткани и гормоны играют несомненную роль. Многие изменения, индуцированные гормонами, характеризуются экстенсивным синтезом необходимых протеинов. Вероятно, аберрации при действии гормонов могут индуцировать механизмы, которые ведут к извращенной дифференциации и в конечном итоге к врожденной аномалии развития.

Предлагаемая классификация нарушений морфогенеза основывается на рекомендациях Международной рабочей группы в соответствии с патогенетическими процессами, лежащими в основе аномальной формы и структуры организма и его органов. Выделяют 4 типа ДМ — аномалий формы и структуры органа.