Глава 6

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ МОЗГА

Биохимический состав мозга включает:

аминокислоты:

• глутамат участвует в цикле Кребса, детоксикации аммония, синтезе пептидов и белков, нейромедиатор;

• аспартат нейромедиатор;

• ГАМК наиболее распространенный нейромедиатор тормозного действия;

• глицин участвует в биосинтезе белков, пуринов, креатинина; тормозной нейромедиатор;

• таурин слабый агонист …-адренорецепторов, активирует высвобождение норадреналина из коры головного мозга, активизирует синтез дофамина и норадреналина;

• триптофан предшественник тирозина, моноаминов. При дефекте фермента, превращающего триптофан в тирозин, развивается ФКУ;

• тирозин источник катехоламинов. Последовательная цепь превращений: тирозин — ДОФА — дофамин — норадреналин;

• гистидин предшественник гистамина, нейромедиатора;

• лизин при нарушении метаболизма лизина начинаются демиелинизи-рующие процессы;

• аргинин источник N0 (сосудорасширяющий фактор и нейромедиатор). При нарушении метаболизма — цитруллинемия, аргининемия, которые связаны с повышением концентрации токсичного вещества иона аммония, что приводит к нарушению миелинизации и правильному развитию слоев коры;

белки (нейроспецифические белки, НС Б)

— обязательно присутствуют в ЦНС;

— взаимосвязаны с функцией ЦНС.

Нейроспецифические белки прямо или косвенно участвуют в осуществлении всех функций нервной системы — генерации и проведении нервного импульса, процессах переработки и хранения информации, синаптической передаче, клеточном узнавании, рецепции и др.

По локализации в ткани нервной системы различают исключительно или преимущественно неирональные и глиальные НСБ. По субклеточной локализации они могут быть цитоплазматическими, ядерными или мемб-ранно-связанными.

Особую группу НСБ составляют сократительные белки нервной ткани (нейротубулин, нейростенин, актиноподобные белки), которые обеспечивают ориентацию и подвижность цитоструктурных образований (микротрубочек и нейрофиламентов), активный транспорт ряда компонентов нейрона и участвуют в нейромедиаторных процессах в синапсах.

К группе НСБ, связанных с гуморальной регуляцией, осуществляемой головным мозгом, относятся некоторые гликопротеины гипоталамуса, а также нейрофизины и подобные им белки, являющиеся носителями пептидных регуляторов.

Разнообразные нейроспецифические гликопротеины участвуют в формировании миелина, в процессах клеточной адгезии, нейрорецепции и взаимном узнавании нейронов в онтогенезе и при регенерации.

Кальцийсвязывающие НСБ регулируют концентрацию кальция, воздействуя на каналы. Появление их в онтогенезе совпадает с началом биоэлектрической активности мозга. Концентрация увеличивается при обучении, тренировках, формировании условных рефлексов (метод меченых аминокислот). Синтезируются в пирамидных клетках гиппокампа. При введении в желудочки мозга антител к белку способность к обучению временно нарушается. Концентрация коррелирует со скоростью обучения индивидуума.

Кальмодулин — регулятор кальция. Активность белка подавляется хлор-промазином (нейролептиком, успешно применяющимся при шизофрении).

НСБ адгезии и НСБ межклеточного узнавания формируют межклеточные контакты. Функция важна в онтогенезе. При отщеплении от гликопротеинов большей части остается бета-амилоид, скопления которого в виде бляшек находят при болезни Альцгеймера.

Сократительные и цитоскелетные белки (нейротубулины) обеспечивают динамичность нейронов, участвуют в сборке и распаде нейротубул, их опорной и сократительной функции. Алкалоиды винкристин и винбластин оказывают нейротоксический эффект, разрушая нейротубулы и блокируя тем самым аксональный транспорт. Клинически это проявляется сенсомоторной нейропатией.

Регуляторные и транспортные НСБ (нейротрофные) индуцируют рост дендритов и аксонов в направлении клеток-мишеней (фактор роста нервов). В онтогенезе достижение клеток-мишеней аксоном вызывает ретроградный ток, направленный на выживание нейрона, так как нейроны, не образовавшие контактов, погибают.

НСБ миелина. Основной белок миелина — актин, выходя из клетки, запускает иммунные реакции, приводящие к картине лейкоэнцефалита.

Существует, кроме того, НСБ глии.

Л и п и д ы. Для нервной ткани характерно высокое по сравнению с другими тканями содержание липидов — по 50 % от сухой массы ткани. Установлено огромное разнообразие липидов, специфических только для мозга. Содержание и соотношение отдельных классов липидов значительно изменяются в ходе развития и диффенцировки мозга. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в раннем постнатальном онтогенезе. Наиболее быстро содержание липидов в мозге увеличивается после периода интенсивного синтеза ДНК и белка, т.е. на этапе роста нейронов, глиального митоза, аксодендритной пролиферации, формирования синаптических связей и, наконец, миелинизации. До миелинизации липидный состав мозга такой же, как в других органах, но миелинизация кардинально изменяет состав липидов мозга. Формирование миелина является сложным синхронизированным процессом взаимодействия аксона и глии, любое его нарушение вызывает демиелинизацию.

Липиды, наиболее распространенные по локализации: астроглия — холестерин; нейроны — цереброзиды; олигодендроглия — сульфатиды; миелин — фосфолипиды.

Сульфатиды входят в состав опиоидного рецептора. Антитела к сульфа-тиду снижают наркотическое действие морфина.

Ганглиозиды составляют поверхностный слой (экстраклеточный матрикс). Содержат рецепторы гормонов, медиаторы, фактор роста нервов, нейропептиды, антигены. Преимущественно локализованы в нервных окончаниях, синаптических мембранах. Участвуют в передаче информации через мембраны, связывают токсины, вирусы, медиаторы и гормоны. Участвуют в дифференцировке клеток, установлении межклеточных контактов, регулируя длину отростков, их число на 1 клетку (спраутинг) и разветвленность (арборизацию). При патологии ганглиозидов развиваются ганглиозидозы — наследственные заболевания.

Для мозга характерна высокая интенсивность энергетического обмена; мозг взрослого человека потребляет до 20—25 % кислорода, поступающего в организм (50 мл/мин), и до 70 % глюкозы. За счет ее окисления обеспечивается 85—90 % энергетических потребностей ткани. Потребление мозгом кислорода падает, когда уровень глюкозы в крови снижается до 19 мл/дл.

Собственные запасы глюкозы в мозговой ткани чрезвычайно малы и полностью исчерпываются за 3—6 мин. Основной причиной высокой зависимости мозга от глюкозы является низкая проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в мозге взрослых людей для других субстратов окисления. В качестве дополнительных источников энергии нейрональные и глиальные клетки могут использовать аминокислоты, в первую очередь глутамат и аспартат, а также в незначительном количестве только еще один сахар, способный проникать через ГЭБ, — маннозу. Окисление свободных жирных кислот и кетоновых тел в мозге возможно главным образом в раннем постнатальном периоде.

Интенсивность энергетического обмена в мозге заметно возрастает в хо-

де постнатального онтогенеза, достигая максимальных значений к периоду окончания миелинизации и завершения процессов дифференци-ровки.

Медиаторы. В большинстве синапсов нервной системы механизм передачи сигнала имеет химическую природу и опосредуется высвобождением медиатора из пресинаптических нервных окончаний. Существует два класса синаптических медиаторов: нейромедиаторы (опосредующие передачу сигнала) и нейромодуляторы (регулирующие передачу). В одном нейроне синтезируется, как правило, несколько медиаторов, которые могут различаться по химической природе. Медиатор хранится в пресинаптическом окончании в виде «порций» (квантов), упакованных в синаптические пузырьки. Высвобождение медиатора в синаптическую щель представляет собой экзоцитоз содержимого синаптических пузырьков после сближения и стыковки синаптического пузырька с активной зоной пресинаптической мембраны. В экзоцитозе участвуют специфические белки мембраны синаптического пузырька, пре-синаптической мембраны и цитоплазматические белки.

В постсинаптической клетке медиатор может сам вызывать изменения или воздействовать на клетку через посредник — чаще это цАМФ, которая в дальнейшем запускает биохимические реакции, изменяющие заряд мембраны. «Лишний» медиатор в синаптической щели либо разрушается ферментами (моноаминоксидаза — МАО и катехол-О-метил-трансфераза — КОМТ), либо подвергается обратному захвату.

Критерии функционирования нейромедиатора:

• медиатор присутствует в терминалах нерва;

• медиатор высвобождается при возбуждении нерва;

• постсинаптические эффекты нейромедиатора те же, что при возбуждении пресинаптического нерва;

• кривая ответа дозы предполагаемого нейромедиатора изменяется при действии препаратами так же, как естественные синаптические потенциалы;

• существует механизм местной инактивации медиатора.

В связи с опасностью для организма моноаминовых нейромедиаторов (постоянное поддержание режима стресса) существуют средства защиты. К ним относятся мощные катаболические реакции, мгновенно реагирующие на повышенный уровень моноаминов и переводящие их в неактивные формы, неагрессивные для нейронов. Эти реакции возникли в эволюции в связи с необходимостью защитить организм от необратимых изменений на периферии при длительной активности симпатоадреналовой системы. Крайней степенью подобной «моноаминовой интоксикации» является развитие комы с необратимым повреждением тканей и органов. Механизмы, ограничивающие активность моноаминов в синаптической щели, — это системы активного обратного захвата в пресинаптическое окончание, на периферии организма — выделение моноаминов с мочой, а также реакции разрушения нейромедиаторов с образованием неактивных форм, проникающих через гематоэнцефалический барьер и выводящихся почками.

Ацетилхолин (АХ), по-видимому, самый древний в фило- и онтогенезе нейромедиатор. Скопления холинергических нейронов локализуются в медиальном ядре перегородки, диагональной полоске Брока, базальном гигантоклеточном ядре гипоталамуса, ядрах моста мозга. Аксоны этих нейронов проецируются на гиппокамп, проходят через кору больших полушарий. Холинорецепторы нейронов мозга относятся преимущественно к

мускариновому типу. Холинергические системы мозга участвуют в таких функциях, как память (кора больших полушарий, гиппокамп и ряд других отделов), регуляция движения (базальные ганглии), уровень бодрствования (ретикулярная формация ствола мозга). В спинном мозге АХ является нейромедиатором в синапсах, образуемых а-мотонейронами на клетках Реншоу. В вегетативной нервной системе АХ служит нейромедиатором во всех преганглионарных нервных окончаниях симпатического и парасимпатического отделов (в том числе в мозговом слое надпочечников) — через никотиновые холинорецепторы; во всех постганглионарных парасимпатических нервах, а также в постганглионарных симпатических нервах потовых желез — посредством мускариновых холинорецепторов. В нервно-мышечных синапсах скелетных мышц АХ осуществляет функцию нейромедиатора через никотиновые холинорецепторы. Действие ацетилхолина прекращается ацетилхолинэстеразой. Ацетилхолин выделяется из пресинаптической щели в ответ на вход кальция в клетку. В постсинаптическом нейроне АХ вызывает выход калия и вход натрия, т.е. деполяризацию клетки. Нарушение холинергической системы описано при болезни Альцгеймера.

Естественные агонисты АХ:

• никотин — алкалоид табака, взаимодействует с никотиновыми

рецепторами;

• мускарин — алкалоид гриба Атаnita muscaria, взаимодействует с мус-

кариновыми рецепторами;

• лактротоксин, яд паука «черная вдова»;

Антагонисты:

• атропин (скополамин) — алкалоид растительного происхождения, блокирует только м-АХ-рецепторы;

• ботулинический токсин (Clostridium botulinum);

• бунгаротоксин — змеиный яд;

• тубокурарин — составная часть яда кураре.

Моноамины. К этим медиаторам относятся катехоламины: норадрена-лин, адреналин, дофамин, октопамин, серотонин и гистамин.

Моноаминовые механизмы регулируют преимущественно формирование двигательных актов, ритмы физиологических процессов организма, температуру, ЧСС, ЧД и уровень гормонов гипофиза и рилизинг-факторов гипоталамуса.

Серотониновые системы обеспечивают структуру сна и эмоциональную окраску поведения. Обе системы оказывают преимущественно тормозящее влияние на более специфические системы мозга. Нарушения серотониновой регуляции проявляются агрессией, тревожным настроением, подавленностью, а также подверженностью интеркуррентным инфекциям; изменения в моноаминовой регуляции выражаются различными двигательными нарушениями.

Основной механизм завершения действия катехоламинов — обратный захват, но в разрушении моноаминов участвуют МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехоламин-0-метил-транс-фераза). Эти медиаторы участвуют в регуляции дыхания и сердечных сокращений, кровоснабжения мышц.

• Норадреналин. Тела норадренергических нейронов находятся в стволе мозга (locus coereleus, латеральная ретикулярная формация моста), в продолговатом мозге и ядре одиночного тракта. Многочисленные (несколько сотен) нейроны голубого пятна образуют диффузные связи, достигающие практически всех отделов ЦНС — коры полушарий большого мозга, лим-бической системы, таламуса, гипоталамуса, мозжечка, спинного мозга. Нисходящие норадренергические пути спинного мозга участвуют в регуляции сокращения мышц-сгибателей и тонуса сосудов. В вегетативной нервной системе норадреналин является неиромедиатором постганглионарных симпатических нервов. В мозговом слое надпочечников высвобождаются норадреналин и адреналин. В ЦНС норадреналин в ряде отделов играет роль преимущественно тормозного нейромедиатора, например в коре полушарий большого мозга, реже — возбуждающего, например в гипоталамусе. Участвует в системе поощрения, сновидениях, регуляции настроения.

• Адреналин. Нейромедиаторная роль адреналина сомнительна. Он секретируется диффузно (например, в мозговом слое надпочечников) и выполняет роль гормона, т.е. модулятора. В головном мозге количество адренергических путей невелико. Тела нейронов находятся в нижних отделах моста и в продолговатом мозге. Нисходящие пути достигают центрального серого вещества и ядер гипоталамуса (в частности, паравентрикулярного и дорсомедиального).

Адреналин играет не столь значительную роль в ЦНС, но на периферии этот нейромедиатор контролирует все внутренние органы, являясь медиатором симпатической нервной системы и гормоном мозгового слоя надпочечников и образуя симпатико-адреналовую систему организма, которая обеспечивает приспособительные адаптивные реакции в ответ на изменения условий внешней среды. Симпатико-адреналовая система, однако, подчиняется центральным серотониновым механизмам. Эволюционная роль адреналина состоит в запуске каскадной последовательности процессов организма (а именно периферических органов) для приспособления к экстремальным условиям.

• Дофамин. Преимуществаенно тормозной медиатор. Тела дофаминерги-ческих нейронов находятся в среднем мозге (черная субстанция, вентральная покрышка), обонятельной луковице, гипоталамусе и перивентрикулярной области продолговатого мозга.

Дофаминергические пути соединяют черную субстанцию с неостриату-мом (регуляция движений), вентральную покрышку с лимбической системой и лобной корой (регуляция эмоциональных реакций), дугообразное ядро гитоталамуса со срединным возвышением (тубероинфундибулярная система). Дофамин высвобождается из клеток дугообразного ядра гипоталамуса, проходит тубероинфундибулярную область и оказывает ингибирующий эффект на секрецию пролактина. Инфузия дофамина в III желудочек увеличивает плазменный уровень ФСГ и ЛГ и уменьшает плазменный уровень пролактина. Дофамин служит нейромедиатором амакриновых клеток сетчатки. Никотин блокирует МАО, специфическую для дофамина, и вызывает эйфоричное настроение.

• Серотонш. Тела серотонинергических нейронов составляют ядра шва в ростральной части моста мозга; эти нейроны дают проекции к лимбической системе, базальным ганглиям, коре полушарий большого мозга. В продолговатом мозге находятся серотонинергические нейроны, аксоны которых образуют нисходящие пути в ствол мозга и в спинной мозг. Кроме того, серотонин обнаружен в нейронах гипоталамуса, черной субстанции, спинном мозге. Серотонин играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем, может выполнять роль не только нейромедиатора, но и нейромодулятора (нейро-гормона). Гораздо больше, чем в мозге, серотониновых нейронов расположено в желудочно-кишечном тракте — в подслизистом (нервном) и межмышечном (нервном) сплетениях. В эпифизе в начале засыпания происходит синтез производного серотонина — мелатонина, который связан с циклическими процессами жизнедеятельности.

• Гистамин. Локализация и функции гистаминергической системы весьма своеобразны. Нейроны, продуцирующие гистамин, сосредоточены в очень ограниченной области мозга — туберомамиллярных ядрах гипоталамуса. Эта группа нейронов посылает свои эфферентные волокна практически во все отделы мозга. Везде обнаруживаются как постсинаптические, так и пресинаптические рецепторы гистамина. Столь широкое распространение рецепторов гистамина позволяет понять чрезвычайно разнообразные функции этой системы. Гистамин уменьшает продолжительность ортодоксальной фазы сна и облегчает пробуждение. Он стимулирует двигательную активность, половое поведение, ослабляет восприятие боли. Усиливая жажду, он в то же время подавляет пищедобывательное поведение. Гистамин входит в число факторов, которые через центральные механизмы участвуют в повышении давления крови, в терморегуляции (снижении температуры тела) и в регуляции энергетического метаболизма мозга (стимуляции гидролиза гликогена). Интересно, что гистамин реализует эти функции не только в рамках классических синапсов — часть гистамина выделяется так называемыми открытыми нервными окончаниями и способна к распространению по межклеточным жидкостям, в том числе через цереброспинальную жидкость (ЦСЖ).

• Бета-эндорфин. Тела нейронов, использующих в качестве нейромеди-атора бета-эндорфин, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса, их аксоны — в периакведуктальном сером веществе. Снижает чувствительность к боли и выраженность эмоциональных реакций.

Нейромедиаторные аминокислоты. В соответствии со своей функцией они делятся на две группы — возбуждающие (глутамат, аспартат) и тормозные (ГАМК, глицин, таурин) аминокислоты.

• Глутаминовая кислота (глутамат) — главный возбуждающий ней-ромедиатор. Глутамат обнаруживается во всех отделах ЦНС, очевидно, благодаря тому, что он является не только неиромедиатором, но и предшественником других аминокислот. Тела глутаматергических нейронов находятся в коре полушарий большого мозга, обонятельной луковице, гиппо-кампе, черной субстанции, мозжечке, сетчатке. Глутаматергические синапсы существуют в миндалине, стриатуме, на клетках-зернах мозжечка. В спинном мозге глутамат сосредоточен в первичных афферентных волокнах дорсальных корешков.

• Аспарагиновая кислота (аспартат). Наиболее высоко содержание аспартата в среднем мозге. В спинном мозге аспартат обнаружен в дорсальном и вентральном сером веществе. Предполагается нейромедиаторная роль аспартата в возбуждающих интернейронах, которые регулируют различные спинномозговые рефлексы.

• Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), или гамма-аминобутират (GABA). Широко распространена в ЦНС, выявляется примерно в 50 % всех нервных окончаний мозга. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор.

• Гамма-аминобутират является важнейшим медиатором ингибирую-щего действия ЦНС. Многочисленные исследования последнего десятилетия продемонстрировали значение GABA-системы в возникновении эпилептических приступов и лечении эпилепсии.

В центральной нервной системе GABA находится в трех депо:

1) депо пресинаптических нервных окончаний, предназначенном для нервной передачи; 2) депо в глиальных клетках; 3) депо внутри постси-наптических нейронов.

В глиальных клетках и постсинаптических нейронах GABA, по-видимому, прежде всего имеет значение как часть цикла лимонной кислоты.

GABA образуется в пресинаптических окончаниях из глутаминовой кислоты в результате воздействия фермента GAD, а затем при участии фермента GABA-T распадается до сукцинатсе-миальдегида и благодаря дегидрогеназе (SSADH) — до сукцината, который участвует в цитратном цикле. В другом случае SSA также может распадаться при участии альдегидредуктазы (SSAR) до гидроксибутирата (GHB). Этот путь привлекает пристальное внимание, так как GHB способен вызывать состояние, близкое к кратковременному изменению сознания.

В коре полушарий большого мозга имеется большое количество ГАМКергических тормозных интернейронов. ГАМК находится в нейронах стриатума, дающих проекции в черную субстанцию, в нейронах мозжечка (клетки Пуркинье, корзинчатые и звездчатые клетки). В желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга присутствуют ГАМКергические аксо-аксонные синапсы на первичных афферентных волокнах; эти синапсы опосредуют деполяризацию и ослабление секреции нейромедиатора — пресинаптическое реципрокное торможение. Таким образом осуществляется реципрокное торможение а-мотонейронов.

• Глицин. Глицин, самая маленькая аминокислота, является главным тормозящим неиромедиатором в спинном мозге, где он опосредует постсинаптическое торможение активности мотонейронов, высвобождаясь из окончаний клеток Реншоу. Глицин является неиромедиатором также в тормозных интернейронах промежуточного мозга и ретикулярной формации продолговатого мозга. Алкалоид стрихнина — опытный образец антагониста глицина, конкурентно связывается с глициновыми рецепторами. Наряду с ГАМК глицин прослеживается в сетчатке.

• Таурин — гипотетический тормозной нейромедиатор (или нейро-модулятор) найден в головном и спинном мозге. В концентрации, примерно в 5 раз большей, чем ГАМК, таурин обнаружен в коре мозжечка, где он локализуется преимущественно в звездчатых нейронах молекулярного слоя.

Пуриновые медиаторы. К ним относится адинозинтрифосфорная кислота (АТФ), которая является медиатором в синапсах, образованных вегетативными нервами на гладких мышцах. Действие АТФ при этом опосредуется пуриновыми рецепторами, сопряженными с кальциевыми каналами. Аденозин выполняет роль нейромодулятора через метаботропные рецепторы, оказывая главным образом тормозное влияние на ряд возбуждающих синапсов. Эффект аденозина обусловлен повышением порога генерации кальциевых ПД и активацией калиевых каналов, приводящих к гиперполяризации мембраны.

Пептидные медиаторы. Нейропептиды составляют весьма многочисленную и полифункциональную группу. Значительное число нейропептидов (опиоидные пептиды, кортикотропин и его фрагменты, кортиколиберин, тиролиберин, кокальцигенин, холецистокинин, бомбезин, галанин, нейротензин, ангиотензин, атриопептиды, брадикинин, вазопрессин, окситоцин, нейропептиды беспозвоночных, например РМКРамид, проктолин и др.) обладает свойствами нейромодуляторов. Нейромедиаторами являются вещество Р, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), соматостатин, нейропептид У, люлиберин.

Вещество Р. Клетки, содержащие вещество Р, расположены в периакве-дуктальном сером веществе, спинных и черепно-мозговых чувствительных ганглиях, базальных ганглиях и ядре tracti spinalis nervi trigemini; вещество P можно считать нейромедиатором пресинаптических окончаний С-волокон первичных сенсорных нейронов, образующих синапсы в задних рогах спинного мозга. Этот процесс участвует в восприятии болевых сигналов. Первичные сенсорные нейроны образуют, кроме центральных синапсов, периферические синапсы в гладких мышцах дыхательных путей, кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта, органов мочеполовой системы. Вещество Р высвобождается и в этих синапсах, инициируя медленные возбуждающие постсинаптические потенциалы, связанные с регуляцией тонуса гладких мышц. Оно может выполнять роль нейромодуля-тора, в частности моделировать функцию никотиновых холинорецепторов. Наиболее выраженным действием обладает сочетание вещества Р и серото-нина, причем вещество Р угнетает вызываемое деполяризацией высвобождение серотонина из спинного мозга, а серотонин потенцирует высвобождение вещества Р. Вещество Р может сосуществовать и с другими медиаторами — АХ, катехоламинами, ГАМК, кокальцигенином, вазоактивным интестинальным полипептидом, холецистокинином, нейротензином, соматостатином, опиоидными пептидами.

• Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Присутствие и высвобождение ВИП зарегистрировано во многих отделах нервной системы, прежде всего в коре полушарий большого мозга и вегетативной нервной системе. Предполагают, что ВИП играет роль нейромедиатора в постганглионарных нейронах вегетативной нервной системы, обеспечивающих расслабление гладких мышц кровеносных сосудов, дыхательных путей, кишечника.

• Соматостатин. Известный гормон гипоталамо-гипофизарной системы соматостатин обладает негормональным действием на ряд элементов вегетативной нервной системы. Он обнаружен в норадренергических постганглионарных симпатических нейронах. Обсуждается роль соматостатина как возможного тормозного нейромедиатора постганглионарных парасимпатических нейронов предсердий, а также некоторых энтеральных нейронов. Соматостатин сосуществует с нор-адреналином, АХ, ГАМК, нейропептидом У, веществом Р. Высвобождаясь из окончаний постганглионарных симпатических нейронов, соматостатин может модулировать эффект высвобождаемого вместе с ним норадреналина.

• Нейропептид У. Этот нейропептид выявляется иммуноцитохимическими методами в центральной и периферической нервной системе в более значительных концентрациях, чем любой другой нейропептид. Особенно высокое содержание нейропептида У свойственно периферическим нервам сердечно-сосудистой системы и регулирующим ее нервным центрам. При этом обнаруживается взаимодействие нейропептида У с норадреналином. Модулирующее действие нейропептида У в норадренергических синапсах гладких мышц может быть как пресинаптическим, так и постсинаптическим. Наряду с нейромодуляторной функцией не исключается и нейромедиаторная роль нейропептида У, который способен оказывать прямое сосудосуживающее влияние.

Опиоидные нейропептиды обладают обезболивающим действием, снижают эмоциональность («эндогенные нейролептики»), внутренний фактор поощрения. Большая часть эндорфинов образуется в гипофизе. В организме обнаружены также опиоиды непептидной структуры, интенсивно образующиеся при алкоголизме.

Рецепторы. Обязательным звеном передачи нервного импульса в химических синапсах являются рецепторы — образования, состоящие из белков и гликолипидных компонентов, которые с высокой специфичностью связывают нейромедиатор, меняют конформацию и обеспечивают трансформацию сигнала в изменения ионных потоков через мембрану и в образование вторичных мессенджеров в клетке.

По типу вызываемых медиатором процессов рецепторы делятся на две категории: 1) быстродействующие, содержащие в своей структуре ионный канал, открывание которого ведет к изменению потенциала мембраны; 2) медленно действующие, состоящие из компонентов, периодически связывающихся друг с другом, которые после взаимодействия с нейромеди-атором запускают цепь реакций, образующих вторичные молекулы — посредники, циклические нуклеотиды, диацилглицерол, инозитолфосфаты и др.

Одни и те же медиаторы в разных синапсах могут взаимодействовать с рецепторами разных типов (быстро-или медленно действующими) и разных подтипов (по характеристикам открываемых ионных потоков, по виду индуцируемых вторичных посредников, по конечному возбуждающему или тормозному эффекту). Действие ряда важнейших фармакологических агентов, используемых при лечении заболеваний ЦНС, направлено на рецепторы нейромедиаторов — их активацию или подавление.

Ацетилхолиновые рецепторы (АР) делятся на:

• мускариновые — мАР; они реагируют медленно и длительно, участвуют в психоэмоциональном восприятии, секреции слюнных желез, желудочного сока, функции сердечно-сосудистой системы. Антагонисты мХР — симптоматические средства для лечения паркинсонизма, центральные блокаторы мХР обладают свойствами транквилизаторов, седативных препаратов.

• никотиновые рецепторы — нАР; они реагируют быстро и непродолжительно. Ацетилхолин в синаптической щели расщепляется ацетилхолинэстеразой, при этом образуется холин, который подвергается обратному захвату и в дальнейшем используется для ресинтеза ацетилхо-лина.

Функции АР нарушаются при миастении-гравис, когда образуются антитела к холинорецепторам. Ботулинический токсин действует в нервно-мышечном синапсе, связываясь с участком пресинаптической мембраны, обладающим высокой тропностью, и ингибирует высвобождение ацетил-холина. Альфа-бунгаротоксин первоначально связывается с пресинапти-ческой мембраной нервного окончания и увеличивает высвобождение ацетилхолина; позже высвобождение ацетилхолина снижается. Он также действует постсинаптически и необратимо связывается с холинергическими рецепторами. Яд паука «черной вдовы» связывается с пресинаптической мембраной и деформирует каналы кальция, вызывая массивное высвобождение ацетилхолина.

ГАМК-рецепторы делятся на:

• бикукулинчувствительные; они содержат специальные участки связывания ГАМ К и других веществ (бензодиазепинов, эндозепинов);

• баклофенчувствительные, расположены преимущественно на периферии.

Механизм удаления излишней ГАМК из щели — обратный захват.

Участки связывания бензодиазепинов увеличивают время открытия каналов хлора. Эндозепины вызывают возбуждение, тревожность и проконф-ликтное поведение, бензодиазепины — их синтетические антагонисты.

Глициновые рецепторы. Максимальное число содержится в ядрах подъязычного и тройничного нервов в продолговатом мозге. Много также в стволе и спинном мозге. Способны необратимо связывать стрихнин. Токсин столбняка препятствует высвобождению глицина и ГАМК из синаптосом. Это клинически походит на отравление стрихнином, вызывающим ригидность мышц.

Глутаматные рецепторы. Максимальное число содержится в коре большого мозга, гиппокампе, стриатуме, среднем мозге, гипоталамусе. Имеется несколько типов рецепторов, два основных — NMDA и не-NMDA. NMDA расположены преимущественно в коре, базальных ганглиях, ассоциативных зонах, гиппокампе. Формируют нейрональную пластичность, механизмы памяти. При патологии развивается дегенерация нейронов. В рецепторе имеется участок связывания глицина. Глицин усиливает ответ NMDA-рецепторов, но сам не вызывает реакции. Глутаматные рецепторы активируют ионотропные каналы, вызывают приток кальция, который активизирует ряд ферментов, вовлеченных в нормальную функцию; чрезмерная активация может вести к патологии клетки. Известно большое значение глутаматовых рецепторов в патогенезе судорожных приступов. Симптомы, аналогичные болезни Гентингтона, могут быть вызваны введением агониста глутаматовых рецепторов квинолината. Предполагается, что психотропный препарат фенциклидин блокирует функциональные действия NMDA-рецепторного канала.

Адренорецепторы

• Дофаминовые рецепторы. Антагонисты — производные фенотиазепама (хлорпромазин), галоперидола. Сопряжены с аденилатциклазой. Имеется 4 типа дофаминовых рецепторов: D1, D2, D3, D4; D1 и О2-рецепторы имеют большую тропность к мескалину, чем D3 и D4; D1-рецептор активирует аденилатциклазу, подавляется высокими дозами нейролептиков; D2-рецептор подавляет аденилатциклазу, подавляется низкими концентрациями нейролептиков. В отличие от D2-рецепторов, которые присутствуют в стриарной и лимбической системах и в гипофизарных лактотрофных клетках, D4-рецепторы главным образом представлены в лимбической системе и коре большого мозга. Блокирование D4-рецепторов может объяснить способность клозапина вызывать антипсихотический эффект без экстрапирамидных нарушений. При подавлении рецепторов развивается моторная дисфункция (злокачественный нейролептический синдром). Сейчас считается, что блокада D4-рецепторов ответственна за антипсихотический эффект, а блокада D2-рецепторов — за развитие неврологической симптоматики.

• Серотониновые рецепторы сходны с дофаминовыми. Имеют высокоесродство к производным лизергиновой кислоты (LSD) и менее выраженное сродство к псилоцибину. Участвуют в индукции ортодоксального сна. При понижении активности серотониновых рецепторов развивается депрессия, при активации — галлюцинации. Выявлено нарушение функции серотониновых рецепторов при мигрени. Атипичные нейролептики типа клозапина взаимодействуют не только с D4, но и с серотониновыми рецепторами С2. В связи с этим считается, что серотонинергическая система оказывает модулирующий эффект на дофаминергическую.

• Гистаминовые рецепторы: HI, H2, НЗ. Сопряжены с фосфолипазой С.

• Пуриновые рецепторы сопряжены с цАМФ. Ингибируются теофиллином, кофеином. При введении этих веществ в постсинаптических нейронах увеличивается цАМФ, что оказывает психостимулирующий эффект. В то же время кофеин и теофиллин — ингибиторы фосфодиэстеразы; в результате также увеличивается цАМФ. Функция пуриновых рецепторов связана с успокаивающим, седативным и противосудорожным действием. Пуриновые рецепторы срабатывают при повышенной энергетической активности мозга, когда накапливается много цАМФ.

Рецепторы нейропептидов. Опиатные рецепторы реагируют с экзогенными опиатами (морфин, налтрексон, налоксон), эндогенными опиатами (эндорфины, энкефалины). Имеется много типов рецепторов. Действуют через снижение активности аденилатциклазы.

Нарушения взаимоотношений медиатор—рецептор приводят к ряду тяжелых расстройств поведения и патологии влечений (environmental neurology), которые возникают под влиянием внешних условий и отрицательно сказываются на жизни и развитии человека (алкоголизм, наркомании, неврозы и депрессии). Эти нарушения в системе медиатор — рецептор являются также пусковым механизмом в развитии многих неврологических заболеваний: паркинсонизма, эпилепсии, миастении.

Поставить диагноз легко —

трудно установить его правильно.