Ведение больных ра

Целью лечения является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии. Для достижения этой цели базисная терапия должна начинаться как можно раньше, желательно в первые три месяца от начала болезни. Лечение должно быть максимально активным с изменением, при необходимости, схемы лечения в течение 2-4 месяцев.

При ведении больных РА необходимо использовать рекомендации Ассоциации ревматологов России.

• Под термином «артрит» подразумевают припухлость суставов в сочетании с болью и скованностью. Пациенты, страдающие артритом более чем одного сустава, должны наблюдаться ревматологом или направлены к нему на консультацию не позже, чем через 6 недель от появления симптомов.

• Дифференциальная диагностика РА от других заболеваний должна основываться в первую очередь на тщательном клиническом обследовании и включать следующие лабораторные тесты: общий анализ крови и мочи, печеночные ферменты, антинуклеарный фактор.

• У каждого пациента с ранним, стойким артритом оценивают следующие показатели, отражающие риск персистирования заболевания и развития эрозий в суставах: число болезненных и припухших суставов, СОЭ, СРБ, титры РФ, антитела к циклическому цитруллированному пептиду, наличие эрозий при рентгенографии.

• У пациентов, имеющих риск развития персистирующего и / или эрозивного артрита, базисную терапию начинают немедленно, даже если они формально не соответствуют классификационным критериям РА.

• Необходимо полностью информировать пациентов о характере заболевания и проводимой терапии.

• При наличии показаний (боль) необходимо назначать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) с учетом факторов риска гастроинтестинальных, кардиоваскулярных и почечных побочных эффектов.

• Для уменьшения воспалительных изменений возможно назначение системных глюкокортикоидов (ГК) в низких дозах и в течение максимально короткого времени в качестве компонента противовоспалительной терапии РА. Для уменьшения локальных проявлений воспаления целесообразно внутрисуставное введение ГК.

• Для базисной терапии препаратом выбора является метотрексат, который используется в первую очередь у пациентов с риском развития персистирующего артрита.

• Основная цель терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) – достижение ремиссии. Регулярный и тщательный мониторинг активности воспаления и побочных эффектов определяет выбор и характер терапии БПВП, включая биологические агенты.

• В комплекс лечения необходимо включать немедикаментозные методы, в том числе ЛФК и физиотерапию.

• Мониторинг активности заболевания включает определение количества болезненных и припухших суставов, общую оценку состояния врачом и пациентом, СОЭ, СРБ. Активность заболевания оценивают не реже раза в три месяца до достижения ремиссии. Структурные повреждения суставов кистей и стоп оценивают каждые 6-12 месяцев в течение нескольких лет болезни с использованием рентгенологического исследования. Кроме того, определяют функциональное состояние пациента.

Лечение должно быть направлено на подавление активности и прогрессирования процесса, восстановление функции суставов и профилактику обострения.

Основным компонентом терапии являются БПВП (медленно действующие, иммунотропные препараты, базисные препараты). Они уменьшают выраженность суставного синдрома, включая боли и экссудативный компонент воспаления, снижают лабораторные показатели активности и улучшают функцию пораженных суставов. Но самое важное их свойство – подавление иммунологических проявлений заболевания и активное влияние на темпы прогрессирования костно-хрящевой деструкции. Эти препараты способны вызвать частичную или полную клинико-лабораторную ремиссию заболевания.

БПВП обладают кумулятивным действием, и при их приеме лечебный эффект наступает медленно (спустя 1-6 месяцев от начала лечения). В то же время при их отмене длительно (месяцы и даже годы) сохраняется отчетливое улучшение.

БПВП должны назначаться всем больным сразу после верификации диагноза, но в первую очередь при наличии яркой субъективной и объективной симптоматики генерализованного артрита или спондилоартрита, многочисленных системных проявлениях, высоких значениях показателей острофазового воспаления и ревматоидного фактора.

К БПВП относятся гидроксихлорин, соли золота, сульфасалазин, Д-пеницилламин, лефлюномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А. Выбор препарата, как правило, проводится эмпирически.

В качестве препарата первой линии используют метотрексат, который рассматривают как «золотой стандарт» лечения РА. Метотрексат обладает не только базисным, но и прямым антивоспалительным действием, поэтому положительный эффект наступает быстрее, чем при лечении другими БМАРП.

Рекомендации по динамическому наблюдению больных, получающих метотрексат

Обследования до назначения терапии	В динамике
Рентгенография грудной клетки	Повторить при развитии кашля и одышки
Общий анализ крови	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц
АСТ, АЛТ	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждые 4 недели
Мочевина и креатинин	Каждые 6-12 месяцев

Метотрексат назначают по 2,5 мг 2 дня (1-й день -1 раз, 2-й день - 2 раза) с перерывом в 5 дней всего 7,5 мг в неделю, длительно. Начальная доза метотрексата не должна быть более 7,5 мг в неделю, а у пожилых – 5 мг в неделю. Эффект оценивают через 4-8 недель, при его отсутствии и нормальной переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, так как эффект зависит от дозы. Суммарная недельная доза не должна превышать 25 мг. При такой дозе эффективность оценивается через 6 дней. Терапевтический эффект не стоек, поэтому поддерживающие дозы препаратов назначают­ся до года. Лучшая переносимость препарата при внутримышечном введении.

У 40-50% больных наблюдаются побочные эффекты: снижение резистентности к инфекциям, желудочно-кишечные расстройства, лейко-, тромбоцитопения, опоясывающий лишай, прогрессирование почечной недостаточности. Эти препараты, не назначают также при беременности и в сочетании с другими препа­ратами, обладающими гемотоксическим действием. Лечение начинают в стациона­ре.

Абсолютными противопоказаниями к назначению метотрексата являются алкоголизм, болезни печени, беременность, тяжелые болезни почек, легких, ХПН, панцитопения, злокачественные новообразования кишечника. Для уменьшения побочного действия назначают фолиевую кислоту 5-50 мг в день.

Циклоспорин А (ЦсА) не имеет существенных преимуществ перед метотрексатом, но обладает выраженной нефротоксичностью и часто способствует развитию артериальной гипертензии. ЦсА применяют в виде капсул в 2 приема (утром и вечером), суточная доза до 5 мг/кг. В настоящее время выпущена особая микроэмульсионная форма ЦсА – реанал, обладающая более быстрым и полным всасыванием.

Ауротерапию обычно назначают при малой эффективности или непереносимости метотрексата. Соли золота показали высокую эффективность при серопозитивном РА, реактивных артритах. Ауротерапия способна вызвать глубокую и длительную ремиссию, но ее широкое применение сдерживается высокой частотой побочных эффектов.

Ауротерапию обязательно начинают в условиях стационара и только через 1,5-2 месяца переходят на амбулаторное лечение под строгим вра­чебным контролем. Предвестником токсикоза является эозинофилия. Эффект от лечения наступает обычно через 6-8 недель лечения.

Рекомендации по динамическому наблюдению пациентов, получающих парентеральные препараты золота

Обследования до начала терапии	В динамике
Общий анализ крови	Перед каждой инъекцией
Общий анализ мочи	Перед каждой инъекцией
Исключить наличие сыпи / язвочек во рту	Перед каждой инъекцией

Из препаратов золота применяется ауротиомалат: внутримышечно раз в неделю в возрастающих дозах: 10, 20, 30, 50 мг до общей дозы 13 мг/ кг, затем по 50 мг каждые 2-4 недели.

Побочные эффекты: поражение кожи и слизистых (20-30%), экзематозное поражение кожи с зудом – показание для отмены препарата; металлический привкус во рту (может предшествовать стоматиту); протеинурия (5%); «золотое легкое» (редко); гемодепрессивное действие (1%); артралгии; гепатит, колит, невропатия (очень редко); «нитритная реакция» может быть реакцией на золото или растворитель.

Обязательно лабораторное наблюдение:

1). Определение белка в моче перед каждой инъекцией: при слабо (+) реакции – препарат вводят; при (+) реакции исследование повторяют через неделю и при отрицательном результате можно вводить; при повторном (+) результате исследуют суточную мочу и направляют к ревматологу.

2). Определение лейкоцитов, эозинофилов, тромбоцитов после каждой 3 инъекции: при количестве лейкоцитов менее 310⁹ /л и тромбоцитов менее 10010⁹ /л препарат не вводят, а на следующий день повторяют анализ; при повышении температуры, признаках кровотечения и количестве гранулоцитов менее 110⁹ /л – немедленная госпитализация; если лейкоцитов 3-410⁹ /л или тромбоцитов 100-15010⁹ /л, анализ повторяют через неделю и вводят препарат, если значения превышают верхние границы; при количестве эозинофилов более 40010⁶ /л необходим строгий контроль; более 80010⁶ /л и появлении небольшой сыпи – препарат отменяют.

3). АЛТ, АСТ – перед каждой 6 инъекцией, если выше нормы – лечение прерывают.

В лечении используют также кризанол, тауредон, содиум ауриотиомалат.

При невозмож­ности применения парентеральных препаратов назначают ауранофин (3 мг 2 раза в день после еды, при недостаточном эффекте 3 мг 3 раза в день, курс лечения до 1,5 лет). Побочные эффекты: диарея (30%), поражение кожи (10%), стоматит (5%), конъюнктивит (5%), тромбоцитопения, лейкопения (менее 5%). При лечении необходим контроль протеинурии, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов каждые две недели в первые три месяца; затем – через 1-3 месяца.

Ауротерапия противопоказана при тяжелом течении РА (истощение, висцериты, васкулиты), заболеваниях почек, печени, кожи, кишечника, крови, аллергии. Не следует применять соли золота при беременности, кормлении, осторожно на­значать одновременно с Д-пеницилламином и цитостатиками, при возникновении токсических осложнений назначают глюкортикоиды (50-60 мг преднизолона в день).

Примерно у 20-40% больных после полного курса лечения наблюдается кли­ническая ремиссия.

Сульфасалазин является базисным препаратом, специально разработанным для лечения РА, обладает антимикробной, противовос­палительной активностью, иммуномодулирующим действием. Механизм действия до конца не изучен. Показан при умеренном течении РА без выраженных внесуставных проявлений. В последние годы препарат занимает лидирующее место в терапии серонегативных спондилоартропатий, а в лечении РА используется реже.

Терапевтическая доза составляет 2 г (1,5-3 г или 40 мг/кг-день) - по 1 г 2 раза в день с едой. Для уменьшения риска развития побочных эффектов можно пользоваться следующей схемой приема: 1 -я неделя - 0,5 г; 2-я неделя -1 г; 3 неделя - 1,5 г; 4-я неделя- 2 г.

На фоне лечения рекомендуется проводить общий анализ крови первые три месяца раз в 2-4 недели, затем каждые три месяца. При появлении болей в горле, язв во рту, лихорадки, выраженной слабости препарат необходимо немедленно самостоятельно отменить.

По эффективности сульфасалазин не уступает лечению солями золота и хинолиновыми препаратами. Комбиниро­ванное назначение с метотрексатом (7,5 мг в неделю) более эффективно, чем мо­нотерапия метотрексатом.

Среди побочных эффектов, требующих отмены сульфасалазина, наиболее частыми являются поражения желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Гематологические побочные эффекты развиваются относительно редко.

Д-пеницилламин (купренил) в последнее время назначают редко из-за развития серьезных побочных реакций, в частности, из-за возможности индуцирования аутоиммунных синдромов. Показаниями к назначению Д-пеницилламина являются активные формы РА, резистентные к противовоспали­тельным средствам (НПВС) и глюкокортикоидам (ГК), плохая переносимость препаратов золота. Эффект наступает обычно через 8-12 недель лечения, положительные результаты по­лучены у 60-80% больных. Лечение начинают с 0,25 в сутки, если эффект не доста­точен и хорошая переносимость препарата, можно увеличить дозу до 0,5 (0,75). При хорошей переносимости препарат можно назначать в течение нескольких месяцев или даже лет.

Побочное действие проявляется чаще всего лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. У 10-15% больных наблюдается протеинурия. Если она достигает 1-2 г/сутки, лечение прекращают. Кроме этого, могут быть кожные высыпания, лихорадка, желудочно-кишечные расстройства.

Противопоказания к назначению: протеинурия, гематурия, тромбоцитопения, лейкопения, беременность, непереносимость препарата.

В базисной терапии РА используются производные гидроксихлорохина: делагил (0,25) и плаквенил (0,2). В настоящее время они довольно редко используются в качестве монотерапии и применяются в основном при медленно прогрессирующем РА, при преимущественно суставной форме РА с минимальной и средней активностью процесса. Лечение обычно проводят длитель­но (в течение года и более) по 1 таблетке после ужина.

Препараты обладают примерно одинаковой активностью, но делагил в 2-3 раза токсичнее. Патогенетическое действие их при РА основано на торможении активации макрофагов, Т-лимфоцитов и гиперпродукции провоспалительных цитокининов. Положительный эффект достигается при длительном лечении, в настоящее время используются низкие дозы, которые не уступают по эффекту ранее рекомен­дуемым - высоким дозам. Сочетание высокой эффективности и низкой токсичности позволяет рассматривать эти препараты (особенно плаквенил) как средства выбо­ра для лечения раннего РА, особенно больных, имеющих предикторы неблагопри­ятного течения.

Другим показанием является неэффективность лечения нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) в течение 2-3 месяцев и преднизолоном в низких дозах. Учитывая низкую токсичность, плаквенил рекомендуют использовать в комбинированной базисной терапии с Д-пеницилламином и метатрексатом.

Рекомендации по приему 4-аминохинолинов

Масса тела (кг)	Дозы
57-61	1-й день (воскресенье) - 200 мг, в остальные дни по 400 мг/день
53-56	2 дня (воскресенье, четверг) 200 мг, в остальные дни по 400 мг/день
49-52	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 200 мг, в остальные дни по 400 мг/день
44-48	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 400 мг, в остальные дни по 200 мг/день
40-43	2 дня (четверг, воскресенье) 400 мг, в остальные дни по 200 мг/день

Наиболее частым побочным эффектом является появление кожной сыпи, нарушение пигметации кожи и волос, аллопеция. Неврологические нарушения обычно умеренные, быстро исчезают после снижения дозы (головная боль, бессоница, головокружение, обратимый миастенический синдром и другие). Наиболее гроз­ным осложнением является поражение глаз (дефекты аккомодации или конверген­ции, отложение препарата в роговице, токсическое поражение сетчатки). Раз в квар­тал больной, получающий эти препараты, должен быть осмотрен окулистом. С це­лью профилактики поражения глаз через 8-10 месяцев лечение можно сделать ме­сячный перерыв. При лечении аминохинолинами возможно гемодепрессивное дей­ствие.

В патогенезе РА доказана роль избыточного синтеза фактора некроза опухоли- (ФНО-), его биологическими ингибиторами являются несколько разновидностей моноклональных антител к ФНО-: химерные соединения (инфликсимаб, ремикейд, центокор) и комбинированные препараты (этанерсепт, энбрел и другие). В клинике используют инфликсимаб (ремикейд).

Согласно международным рекомендациям инфликсимаб рекомендуется применять в первую очередь у пациентов с РА, резистентных к стандартной базисной терапии:

• при отсутствии эффекта от лечения метотрексатом, назначенного в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/ неделю в течение 3 месяцев);

• при неэффективности других базисных средств (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата). При отсутствии эффекта («неприемлемая» активность) и сочетании следующих признаков: 5 и более припухших суставов; ускорение СОЭ более 30 мм/ час или СРБ более 20 мг/ л.

При наличии противопоказаний к назначению «стандартных» базисных средств инфликсимаб можно использовать в качестве первого базисного лекарственного средства. Однако целесообразность его назначения при «раннем» РА в виде монотерапии до конца не изучена.

При лечении повышается минеральная плотность кости, что является положительным моментом, так как осложнением РА является возникновение остеопороза.

Известно, что при РА имеется ускоренное развитие атеросклероза – фактически своеобразное внесуставное (системное) проявление РА. Инфликсимаб улучшает функцию эндотелия, что в перспективе может приводить к снижению риска кардиоваскулярных катастроф. Оказывает положительное влияние на течение амилоидоза при РА.

Инфликсимаб применяют внутривенно в дозе 3 мг/ кг в течение 2 часов, повторные введения через 2 и 6 недель, затем через 8 недель. Введение препарата обязательно контролирует врач-специалист.

Наиболее частыми причинами прекращения лечения были одышка, головная боль, крапивница. У 30% больных возникли инфекционные осложнения, несколько чаще, чем при лечении другими препаратами – туберкулез. При выявлении инфекции введение препарата прекращается.

Противопоказания к назначению: отсутствие лечения одним или более базисным препаратом в полной дозе; купирование обострения РА; тяжелые инфекционные осложнения (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, гепатит В, С и другие) и злокачественные опухоли; беременность и лактация.

Одним из новых базисных препаратов является лефлуномид (Arava) – синтетическое производное изоксазола. Он является пролекарством и в желудочно-кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид. Основная точка приложения действия – фермент дигидрооротатдегидрогеназа, необходимый для образования уридинмонофосфата, который играет важнейшую роль в пролиферации лимфоцитов, особенно – в активированных Т-лимфоцитах, которым придают большое значение в патогенезе РА.

Препарат назначают по стандартной схеме: первые три дня по 100 мг/сутки (насыщающая доза), далее по 20 - 10 мг/ сутки однократно. В настоящее время рекомендуют начинать терапию с 20 (10) мг в сутки. У большинства пациентов эффект отмечен уже через месяц лечения. Кроме противовоспалительного эффекта, Арава снижает титр РФ, уменьшает выраженность внесуставных проявлений и замедляет темпы прогрессирования деструктивных процессов в мелких суставах (уже через 6 месяцев). Наиболее быстро эффект развивается у больных с умеренной степенью активности, небольшой давностью РА (до 3 лет), при отсутствии остеолизов и анкилозов в суставах. Отсутствие эффекта в течение 3-4 месяцев – основание для назначения комбинированной терапии с метотрексатом или другими базисными препаратами.

В целом по эффективности лефлуномид не уступает метотрексату и несколько превосходит сульфасалазин. В целом препарат хорошо переносится, отмена препарата из-за плохой переносимости примерно у 10% больных. Основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные нарушения (боль в животе, тошнота, рвота, диарея) у 10-15% больных, в 2-13% отмечено повышение уровня печеночных трансаминаз. Иногда бывают аллергические реакции и обратимая аллопеция. По современным данным использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований.

Лечение лефлуномидом должно проводиться под контролем: развернутый анализ крови, печеночные ферменты, мочевина, электролиты, уровень артериального давления – до начала лечения, первые полгода каждые две недели, затем - каждые 2 месяца.

Базисную терапию можно проводить мофетила микофенолатом, который обладает мощным иммунносупрессивным действием при меньшей, чем у цитостатиков, частоте побочных действий. Назначают по 1г 2 раза в сутки 6 месяцев, затем 0,5 в сутки – 6 месяцев. Больше изучено его действие при лечении СКВ.

Побочные действия: желудочно-кишечные, гематологические нарушения, повышенная восприимчивость к инфекциям, тератогенный эффект, редко бывают лимфопролиферативные опухоли (0,6-1%).

Рекомендации по выбору терапии РА

в зависимости от активности (вариантов) болезни

Низкая активность (легкий): DAS<2,4 Клинико-лабораторная характеристика: Артралгии Припухлость / болезненность менее 5 суставов Отсутствие внесуставных проявлений Отсутствие РФ (низкие титры) СОЭ, СРБ в норме или или умеренно повышены Отсутствие эрозий в мелких суставах кистей и стоп	Стандартные НПВС (при отсутствии факторов риска) Ингибиторы ЦОГ-2 (при наличии факторов риска) Гидроксихлорохин или сульфасалазин Внутрисуставное введение ГК (при необходимости)
Умеренная активность (умеренно тяжелый): DAS 2,4-3,7 Клинико-лабораторная характеристика: Артрит 6-20 суставов Отсутствие внесуставных проявлений Умеренные титры РФ Умеренное увеличение СОЭ и СРБ Остеопения, умеренное сужение суставных щелей, небольшие единичные эрозии в мелких суставах кистей и стоп	НПВС в полных противовоспалительных дозах Метотрексат Лефлуномид (при противопоказаниях к метотрексату) Гидроксихлорохин + сульфасалазин При неэффективности: Заменить НПВС Внутрисуставное введение ГК Системное назначение ГК
Высокая активность (тяжелый): DAS>3,7 Клинико-лабораторная характеристика: Артрит более 20 суставов Быстрое нарушение функции суставов Стойкое увеличение СОЭ и СРБ Высокие титры РФ Внесуставные проявления	НПВС Метотрексат Комбинированная терапия: Метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин; Метотрексат + циклоспорин А; Метотрексат + инфликсимаб

Базисную терапию необходимо сочетать с препаратами быстрого действия на воспалительный процесс, уменьшающими экссудацию. К ним относятся ГК и НПВС. Среди них на первом месте стоят ГК, занимающие промежуточное положе­ние по механизму действия между базисными средствами и НПВС. Они обладают быстрым и выраженным противовоспалительным действием.

Системное применение ГК в настоящее время ограничено по нескольким причинам:

1. при воспалительных заболеваниях они действуют только до тех пор, пока принимаются, при их отмене болезнь возвращается;

2) применение терапевтически эффективных дозировок синтетических ГК сопровождается развитием клиники гиперкортицизма.

Системное применение ГК ограничено тяжелыми быстропрогрессирующими вариантами РА, в том числе с системными проявлениями. Назначают их только при неэффективности адекватных доз НПВС.

При системном применении ГК придерживаются следующих правил:

1. ГК не должен быть первым препаратом, назначаемым сразу после постановки диагноза;

2. ГК не должны быть единственными препаратами, их необходимо сочетать с каким-либо НПВС, так как при таком сочетании дозу ГК можно снизить до 50%;

3. не следует назначать депо-препараты внутримышечно, так как при этом ГК депонируются неравномерно и уровень их в крови постоянно колеблется. Кроме того, возможно возникновение тяжелых атрофий в ягодичных мышцах;

4. в каждом случае необходимо иметь в виду возможные противопоказания к их назначению;

5. не рекомендуется начинать лечение ГК с высокой дозы, сначала к НПВС добавляют небольшую дозу ГК, которую затем по необходимости постепенно увеличивают до терапевтически эффективной;

6. следует стараться ввести всю суточную дозу за один раз утром, что соответствует дневному ритму выделения эндогенного кортизола, тогда торможение функции надпочечников оказывается менее значительным;

7. более желателен альтернирующий прием ГК, что возможно при снижении активности процесса;

8. суточная доза, по возможности, не должна превышать 10 мг преднизолона для мужчин, 7,5 мг – для женщин в период менопаузы;

9. для длительного применения более удобны преднизолон и его метиловые производные, триамцинолон и дексаметазон используются при кратковременном лечении тяжелых обострений воспалительного процесса.

Длительность курса лечения зависит от течения РА. При торпидном течении с выра­женной активностью процесса, особенно при наличии висцеритов, срок лечения длительный (многие месяцы, годы) в сочетании с солями золота, хинолиновыми препаратами и НПВС. При умеренной активности РА лечение продолжается 1,5-2 месяца с очень медленным снижением дозы на фоне применения НПВС.