38. Вирусные гепатиты «в», «с» и «д»: этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лабораторное подтверждение диагноза, осложнения, исходы, лечение, профилактика.

Гепатит В

Этиология. Возбудитель — вирус гепатита В ( HBV) — относится к группе Hеpadnaviridae. Вирионы ВГВ  имеют наружную липопротеидную оболочку и нуклеокапсид, содержащий двунитчатую циркулярную ДНК, одна нить которой короче другой на '/з, и ДНК-полимеразу.

В структуре ВГВ выделяют ряд антигенных систем:

1) поверхностный антиген, HBsAg, находящийся в составе липопротеидной оболочки

2) сердцевидный (core), HBcAg, выявляется в составе нуклеокапсида вирионов;

3) HBeAg, связанный с HBcAg, отражает активность ДНК-полимеразы ВГВ. 

ВГВ отличается высокой устойчивостью к низким и высоким Т, многим дезинфектантам.

Эпидемиология. Вирусный гепатит В — антропонозная инфекция. Источник инфекции  больные во все периоды болезни и вирусоносители. Механизм передачи возбудителя -парентеральный, половой, возможен (при ВГВ) вертикальный путь передачи.

Стойкий, возможно, пожизненный иммунитет.

Патогенез.

Проникновения ВГВ через кожу или слизистые оболочки → первичная  репликация → гематогенная диссеминация → внедрение в гепатоциты.  Эта фаза соответствует инкубационному периоду болезни. Последующая репликация вируса в гепатоцитах обуславливает вторичную вирусемию, индуцирует возникновение структурно-функциональных нарушений печени.

ВГВ не вызывает прямого цитопатического эффекта, цитолиз гепатоцитов происходит под действием цитотоксических иммунных

механизмов. Мишенями для последних являются антигенные детерминанты вируса ВГВ, ассоциированные с Аг главного комплекса гистосовместимости (HLA) на поверхности гепатоцитов. Существенную роль в патогенезе ВГВ играют иммунные комплексы (HBsAg-

АТ), оседающие на эндотелии сосудов различных органов и в лимфатических узлах, обусловливая внепечёночные поражения (например, гломерулонефрит и узелковый периартериит).

Генетически обусловленное или приобретенное нарушение иммунного гомеостаза и особенности антигенной структуры фенотипов ВГВ способствуют возникновению ациклических вариантов в виде хронического вирусоносительства, быстро или медленно прогрессирующих заболеваний с развитием печеночной недостаточности, цирроза печени, гепатомы. Некробио-тическими процессами, локализованными преимущественно в центролобулярной и перипортальной зонах печеночной дольки с последующим развитием фиброза. Одновременно в процесс вовлекаются внутрипечёночные жёлчные ходы, что ведёт к формированию холестаза.

Исход: 80% выздоровление, 20% хроническая форма.

Классификация о гепатита:

1. По цикличности течения: о, хр, затяжной, с рецивами и обострениями.

2. По степени выраженности симптомов: латентные (субклиническая, вирусоносительство),  манифестные (безжелтушная и желтушная формы, холестаз, цитолиз).

3. По степени тяжести заболевания: легкая, средней тяжести, тяжелая, фульминантная формы.

Классификация хр гепатита:

1. по степени активности: минимальная, слабовыраженная, умеренно-выраженная, выраженная.

2. гистологические стадии:

0-фиброз отсутствует; 1-перипортальный фиброз; 2-умеренный фиброз с портальными септами; 3- выраженный фиброз; 4-цирроз.

3. по типу репродукции вируса: репликативная и интегративная фаза;

Клиническая картина.

2. Продолжительность периода разгара 2—6 нед. Симптомы интоксикации, диспепсии, при появлении желтухи состояние ухудшается.

3. В период реконвалесценции, продолжающийся 2— 12 мес.

Инкубационный период.  варьирует от 30 до 180 дней и более.

Дожелтушный период. длится в среднем 4—10 дней. Для него характерны астеновегетативный, диспепсический, артралгический и смешанные вырианты течения. Отмечаются уртикарный дерматит, васкулит. Обнаруживается HBsAg.

При диспептическом варианте: анорексия, постоянное чувство тошноты, периодическая рвота без каких-либо видимых причин.

Артралгический варант течения:  больные  жалуются на суставные боли; при этом внешне суставы, как правило, не изменяются.

Артралгии чаще бывают в ночное и утреннее время, а при движениях в суставах ненадолго исчезают. Их могут сопровождать высыпания на коже типа крапивницы.

Желтушный период. Продолжительность от 2 до 6 недель. Самочувствие больных, как правило, ухудшается. Артралгии и экзантема исчезают, но нарастают диспептические симптомы. Иктеричность кожных покровов и слизистых оболочек медленно прогрессирует,

достигая максимума на 7—10 день. Желтуха сопровождается кожным зудом. На коже нередко выявляют геморрагии в виде петехий или крупных синяков. При более тяжёлом течении отмечают носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, а у женщин —

ранний приход обильных менструаций. Моча приобретает тёмный цвет, у большинства больных кал ахоличен.

Печень, как правило, увеличивается в размерах; она отчётливо болезненна при пальпации, достаточно мягкая по консистенции.

 Пульс урежен, однако при более тяжёлом течении можно наблюдать тахикардию. Тоны сердца приглушены, отмечают небольшую гипотонию. Больные обычно апатичны, испытывают головокружение, расстройства сна.

Течение желтушного периода длительное, затягивается до 1 мес и более.

Период реконвалесценции начинается с момента уменьшения или исчезновения комплекса диспептических симптомов, после чего происходит медленное снижение билирубинемии.

Холестатическая форма ГВ наблюдается у лиц старшего возраста. Проявляется интенсивной и продолжительной желтухой, кожным зудом, длительной ахолией стула и холиурией, значительным увеличением печени, при этом у части больных обнаруживается увеличенный желчный пузырь (как при симптоме Курвуазье). Общетоксический синдром выражен умеренно, не соответствует степени гипербилирубинемии.

Подострый ГВ. Длительным продромальный периодом смешанного типа, волнообразно-прогрессирующим течением болезни без заметных ремиссий, развитием отечно-асцитического, геморрагического синдромов, выраженной диспротеинемией и малой эффективностью базисной терапии.

Хронический персистирующий гепатит В (ХПГВ). Чаще у мужчин. Заболевание протекает скрытно или со скудной клинической симптоматикой (диспепсический и астеновегетативный синдромы, периодически возникающая желтуха, особенно после нагрузок и при обострении сопутствующей патологии, постоянная гепатомегалия и редкая спленомегалия) и малой выраженностью биохимических. Персистенция HbsAg, анти-HBc-IgM при отсутствии анти-HBs. Заболевание часто расценивается как носительство HBsAg.

Хронический активный вирусный гепатит В  (ХАГВ).

В случаях быстро прогрессирующего ХАГВ (агрессивный гепатит), наиболее часто выявляемого у женщин репродуктивного возраста, наблюдается волнообразное течение болезни с развитием полисистемных поражений и цирроза печени, с признаками гиперспленизма и «внепеченочными знаками», отечно-асцитическим и геморрагическим синдромами. В дальнейшем возникают полиорганные расстройства — васкулиты, эндокринопатии. HBsAg в сыворотке крови часто не обнаруживается, нередко определяется вирусная ДНК и HBcAg в гепатоцитах.

Осложнения:  ОПеН, острая печеночная энцефалопатия, массивный геморрагический синдром, обострения и рецидивы болезни, поражение желчных путей, вторичная бактериальная инфекция (пневмония, холангит, холецистит и др.).

Диагностика: Для острой формы ГВ характерно обнаружение в начальной стадии болезни в сыворотке крови больных HBsAg, HBeAg и IgM-анти-НВс, в поздней стадии — IgG-анти-НВс, анти-НВе, а в период поздней реконвалесценции — анти-HBs.

Существенное значение имеет обнаружение вирусной ДНК методами молекулярной гибридизации или ПЦР.

В случаях хронического ГВ часто выявляется длительное персистирование HBsAg, HBeAg, сохранение анти-НВс и нередко анти-НВе при отсутствии анти-HBs. У многих HBs-негативных больных ХАГВ удается обнаружить ДНК вируса В.

Б/Х синдромы:

1. синдром цитолиза: ↑АлТ, АсТ, ЛДГ

2. синдром холестаза:.

·          повышение активности ЩФ, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) .

гиперхолестеринемия  гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого билирубина) повышение в крови уровня желчных кислот - дезоксихолевой и холевой в моче появляются желчные пигменты (билирубин) в кале стеркобилин снижается или исчезает

3. с-м печеночно клеточной недостаточности:

·          уменьшение содержания в сыворотке крови протромбина гипоальбуминемия и диспротеинемия уменьшение содержания V и VII факторов свертывания крови уменьшение концентрации холестерина

изменение белково-осадочных проб (↑тимоловой, ↓сулемовой); гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения свободного билирубина)

4. иммунновоспалительный с-м:

·          повышение уровня γ-глобулинов сыворотки, нередко в сочетании с гипопротеинемией; появление неспецифических маркеров воспаления - повышение СОЭ,  С-реактивного белка и др. повышение в крови неспецифических антител - к ДНК, гладкомышечным волокнам, митохондриям, микросомам, печеночному липопротеиду; появление LE-клеток

Дифференциальная диагностика. В начальном пе­риоде ГВ дифференцируют от различных гастроэнтерологических заболеваний, ревматического и иных полиарт­ритов; в желтушном периоде возникает не­обходимость дифференцировать болезнь от лептоспироза, иерсиниоза, псевдотуберкулсза, сепсиса, токсического поражения печени и обтурационных желтух, в особен­ности в случаях холестатического варианта ГВ.

Лечение.

В лечении ГВ используется несколько основных направлений:

1. Базисная         терапия, включающая охранительный режим и лечебное питание (стол 5а— 5);

2. Патогенетическая терапия с применением дезинтоксикационных средств и методов детоксикации (включая экстракорпоральные, эфферентные методы); препараты, направленные на коррекцию метаболических на­рушений, а также иммунодепрессанты;

З. Этиотропная противовирусная терапия

В случаях ОГВ легкого те­чения рекомендуется базисная и дезинтоксикационная терапия в виде обильного питья.

При формах средней тяжести дополнительно проводят дезинтоксикационную терапию с применением энтеросорбентов и инфузионных препаратов:раствор Рингера, изотонические растворы глюкозы, дисоль, трисоль, а также реополиглюкина, реоглюмана, обладающих помимо детоксицирующего эф­фекта положительным влиянием на реологические свойства крови. Инфузионная терапия проводится под контролем диуреза.  Используют витамины группы В, аскорбиновую кислоту, кокарбоксилазу, эссенциальные фосфолипиды, калия оротат, метилурацил, токоферол.

При тяжелом течении циклической формы ОГВ помимо усиления дезинтоксикационной терапии (до 2-Зл жидкости в сутки при форсированном диурезе) показано назначение глюкокортикоидов (в/в преднизолон в суточной дозе до 300 мг).

Лечение особо тяжелых форм ГВ:

введение максимальных количеств жидкости (до 3-х литров в су­тки) в виде растворов глюкозы, электролитов, альбумина, аминокислотных смесей типа гепастерила, аминостерила, нефрамина и пр. под контролем диуреза, вводно—электролитного баланса и кислотно—щелочного состоя­ния;

использование ингибиторов протеаз (гордокс, контрикал и др.);

антигеморрагическую терапию (викасол, аминокапроновая ки­слота, глюконат кальция, дицинон, фибриноген, плаз­ма и пр.);

мероприятия по борьбе с отеком мозга (маннитол, различные мочегонные средства, растворы магнезии, альбумина и т.д.);

высокие дозы глюкокортикоидов (не менее 300 мг преднизолона в сутки) при гипериммунном типе заболевания;

по показаниям — антибиотики;

введение растворов лактулозы (дюфалака) в коли­честве 200—400 мл;

питание больного через назо—гастральный зонд (кисели, ком­поты, жидкое картофельное пюре и пр.).

Хронические течение: Для лечения прогрессирующих форм ГВ обычно применяют иммуносупрессоры (ПЗ, азатиоприн, хингамин, или делагил.и др.).

Этиотропная терапия:

Первую и основную группу противовирусных препаратов состав­ляют альфа-интерфероны (рекомбинантные и природные): альфаферон, реаферон, роферон-А и др. Вводят п/к через день.  Пролонг – Пегасис, ПЭГинтрон п/ 1раз в неделю. Длительность терапии от 6до 24 месяцев. Считается, что их противовирусное действие основано на торможении вирусной репродукции и стимуляции многих факторов им­мунной системы организма.

Вторую группу противовирусных средств составляют аналоги нуклеозидов (ламивудин, бараклюд и др.), блокирующие синтез вирусных ДНК путем замены собой натуральных нуклеозидов и тем самым тормозящие репликацию вируса. 

Третья серия препаратов представлена интерфероногенами (циклоферон, неовир и др.), механизм действия которых заключается в индук­ции выработки макроорганизмом дополнительных количеств своих соб­ственных интерферонов. Противовирусным аффектом обладают также препараты группы амантадинов

Специфическая профилактика гепатита В.

Основой такой профилактики является вакцинация. Вак­цины получены методом генной инженерии, содержат искусственный HBsAg, что полно­стью исключает возможность заражения вирусом гепатита В.

Специфическая иммунизация проводится троекратно по схеме 0 — 1 — 6 месяц.

В ряде случаев проводится экстренная профилактика - введение двойной дозы с последующей инъекцией обычных доз через месяц, 2 месяца и 12 месяцев. При этом желательно предварительно провести пассивную иммунизацию специфическим иммуноглобулином, содержащим антитела к HBsAg из расчета 0,06 мл/кг веса пациента внутримышечно.

Эффективность иммунизации определяется через месяц после послед­ней вакцинации по уровню антител к HBsAg (anti—HBsAg). Защитным тит­ром считается титр равный или выше 10 ООО МЕ/мл.

 

Гепатит D

Этиология. Вирус гепатита дельта не имеет ни внут­ренней, ни внешней оболочки, содержит геном в виде циркулярной однонитевой РНК и белков, кодирующих синтез дельта-антигена,  Важ­нейшей особенности вируса гепатита дельта является то, что способность его к репликации полностью зависит от присутствия вируса-помощника- HBV и главным образом от наличия HBsAg. Вирус-помощник не только обеспечивает репликацию, но и механизм проникновения HDV в клетки- мишени.

Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острыми и хроническими формами. Передача ВГО происходит парентеральным. Возможен половой, вертикальный путь передачи. Восприимчивы все лица, инфицированные ВГВ.

Патогенез: до конца не изучен,  тк приходится рассматривать патогенетические осо­бенности микст-инфекции HBV / HDV во взаимодействии одновременно. Последняя может быть представлена в виде коинфекции - одновременное развитие острых гепатитов В и дельта, но значительно чаще и в основном суперинфекции - присоединение острого гепатита дельта к какому-либо из типов ХГВ. ВГД оказывает прямое цитопатическое действие на гепатоциты. Экспрессия HDAg на мембрану гепатоцитов может инициировать «запуск» целого каскада иммунных реакций,  приводящих к массивному иммунному цитолизу инфицированных гепатоцитов. Установлено, что обра­зующиеся иммунные комплексы, обладают высокой фиксационной способ­ностью в тканях (образование депозитов) и потому крайней степенью ток­сичностью по отношению к различным органам макроорганизма.

Клиническая картина.

При одновременном инфициро-вании BFD и ВГВ инфекция, как правило, протекает в острой форме, часто с двухволновым течением. Клинически на возможность острого гепатита дельта может указывать следующий симптомокомплекс:

1. Острое начало заболевания

2.  Короткий преджелтушный период (до недели)

3.  Высокая и длительная (5-10 дней лихорадка)

4.  Высокая степень интоксикации, нередко с признаками печеночной энцефалопатии

5.  Раннее появление геморрагического синдрома

6.   Увеличенные и уплотненные при пальпации печень и селезенка  

7. В периоде реконвалесценции - затяжные гипербилирубинемия и гиперферментемия.

Диагностика. Острая и хроническая формы HDV-инфекции подтверждаются обна­ружением специфических ее маркеров: anti-HDV общие, anti-HDVIgM, а, кроме того, выявлением в крови РНК вируса гепатита дельты в ПЦР на фоне серологических профилей, соответствующих острой (коинфекция) либо хро­нической форме (суперинфекция) HBV-инфекции.

Лечение и профилактика: В случаях острого гепатита дельта проводится стандартная комплекс­ная базисная терапия. Эффективной специ­фической терапии хронических форм HDV-инфекции пока не существует. Имеются отдельные сообщения об эффективности использования в этих случаях высоких доз интерферонов (роферон А, интрон А, велферон и др).

 

Гепатит С

Этиология. Возбудитель - вирус гепатита С содержит однонитевую РНК и по структуре сво­его генома относится к флавивирусам. На основании различий нуклеозидных последовательностей об­ласти NS5 выделяют 76 различных штаммов вируса, а по различиям нуклеотидных последовательностей в области ядра вируса выделяют 6 основ­ных генотипов. HCV относится к вирусам, для которых характерна очень высокая частота антигенной изменчивости, что объясняется особенностями репли­кации вирусной РНК, что позво­ляет вирусу ускользать как от факторов противовирусного иммунитета организма, так и от действия противовирусных лечебных препаратов. Эта особенность лежит в основе длительной персистенции вируса ГС и хронизации процесса, а также объясняет необходимость длительной терапии противовирусными препаратами

Эпидемиология. Резервуар и источник вирусов — больной различными формами ГС и носитель. Механизм: — перкутанный.

 В структуре общей заболеваемости гепатитом С на первом месте стоит парентеральный путь заражения - он определяет до 80% всех слу­чаев заражения. Половой, вертикальный и контактный пути инфицирова­ния HCV встречаются значительно реже. Высокий риск заражения вирусом ГС существует и при регулярных переливаниях крови, плазмы, эритроцитарной, тромбоцитарной и лейко­цитарной масс и других препаратов крови, а также при гемодиализе. В основном болеют лица молодого возраста от 15 до 30 лет.

Патогенез.

Остаётся плохо изученным. Прямому цитопатическому действию вируса на гепатоциты отводится незначительная роль, основные поражения различных органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями. Доказана репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетентных клетках (моноцитах) приводит к нарушению их иммунологических функций.

Высокая хронизация ВГС в первую очередь объясняется отсутствием образования специфических AT, что является следствием большой частоты сбоев транскрипции РНК ВГС.

Клиническая картина. ИП Составляет 2—13 нед, может удлиняться до 26 нед.

Острая инфекция большей частью клинически не диагностируется, протекает преимущественно в субклинической безжелтушной форме, составляющей до 95% всех случаев острого ВГС.

При клинически манифестной форме острого ВГС классические признаки заболевания выражены незначительно или отсутствуют. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам. Иногда в дожелтушном периоде возникают тяжесть в правом подреберье, лихорадка, артралгии, полиневропатия, диспептические проявления. В общем анализе крови могут выявлять лейко- и тромбоцитопению.

Желтуху встречают у 25% больных, в основном у лиц с посттрансфузионным заражением. Течение желтушного периода чаще всего лёгкое, иктеричность быстро исчезает. Заболевание склонно к обострениям, при которых вновь возникает желтушный

синдром и повышается активность аминотрансфераз.

В части случаев манифестацию острой инфекции сопровождают тяжёлые аутоиммунные реакции — апластическая анемия, агранулоцитоз, периферическая невропатия. Эти процессы связаны с внепечёночной репликацией вируса и могут

завершиться гибелью больных до появления значимых титров AT.

Отличительная особенность ВГС — многолетнее латентное или малосимптомное течение по типу так называемой медленной вирусной инфекции. В таких случаях заболевание большей частью долго остаётся нераспознанным и диагностируется

на далеко зашедших клинических стадиях, в том числе на фоне развития цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Лабораторная диагностика острой фазы гепатита С

Основана на обнаружении вирусной РНК в ПЦР и специфических IgM различными серологическими методами. При обнаружении РНК вируса гепатита С желательно проведение генотипирования. Обнаружение сывороточных IgG к Аг ВГС свидетельствует либо о ранее перенесённом заболевании, либо о продолжающейся персистенции вируса.  

Лечение: рибовирин+амантадин+ИФ.

Аналогично таковому при ВГВ.

Первую и основную группу противовирусных препаратов состав­ляют альфа-интерфероны (рекомбинантные и природные) - такие как: альфаферон, реаферон, роферон-А и др. Считается, что их противовирусное действие основано на торможении вирусной репродукции и стимуляции многих факторов им­мунной системы организма.

Вторую группу противовирусных средств составляют аналоги нуклеозидов (рибавирин, копегус, рибамидил, ребетол, рибавирин-вера, видарабин, лобукавир, со- ривудин и др.), блокирующие синтез вирусных РНК путем замены собой натуральных нуклеозидов и тем самым тормозящие репликацию вируса.

Третья серия препаратов представлена интерфероногенами (циклоферон, неовир и др.), механизм действия которых заключается в индук­ции выработки макроорганизмом дополнительных количеств своих соб­ственных интерферонов. Противовирусным аффектом обладают также препараты группы амантадинов