Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия

ВВЕДЕНИЕ В НЕЙРОИММУНОЛОГИЮ

Как отмечалось ранее, нервная и эндокринная системы связаны между собой разветвленной сетью взаимодействий. В действительности, большинство других важных систем организма (кровообращения, дыхательная, пищеварительная, репродуктивная) функционально связаны с нервной и эндокринной системами, а также друг с другом. Однако исторически сложилось так, что иммунная система рассматривалась как функционирующая автономно с незначительным воздействием со стороны других-систем организма или при полном его отсутстdии. Однако на протяжении последних трех десятилетий было проведено множество исследовании как человеческого организма (Solomon, Moos, 1964; Solomon ct al., 1966; Solomon, 1981a, 1981b; см. обзор Glaser, KicoIt-Glaser, 1994), так и животных (Solomon ct al., 1968; Solomon, 1969; Ader, Cohen, 1975; см. обзоры Bonncau ct al., 2001; Moynihan, Stevens, 2001), которые предоставили достаточные доказательства функционального единства иммунной системы, центральной нервной и эндокринной систем. На основании того факта, что выяснение многих сложных взаимодействий между этими тремя системами было связано с психологией, эта область исследований получила название "психонейронммунология” (Greer, 2000), хотя более простой термин “нейроиммунология” может быть применим в равной степени.

Изучение взаимосвязей между нервной, эндокринной и иммунной системами в значительной степени усложняется рядом причин. Первая и самая главная — чрезвычайная сложность иммунной системы, которая включает в себя как первичные (костный мозг и тимус), так и вторичные (лимфатические узлы, селезенка) иммунные органы, расположенные в различных частях тела. Несмотря на то что по (фактическим н этическим соображениям у человека наиболее часто изучают иммунные клетки крови, не следует забывать о том, что в других частях тела также существуют иммунные клетки, которые могут играть важную регуляторную роль. Так, например, респираторная и пищеварительная системы содержат разнообразные клетки иммунного происхождения, фуyrционирование которых является основой иммунитета слизистой оболочки. Вместе с эпителиальными лимфоцитами, которые находятся в кожных покровах, эти клетки формируют важнейшую первую линию зашиты против внедрившихся патогенных микроорганизмов, поэтому, ограничивая исследования только иммунными клетками крови, мы можем резко ограничить свои возможности по-настоящему понять значение нейроэндокринных взаимодействий иммунной зашиты в целом. Вторая трудность в изучении нейроэндокринно-иммунных взаимодействий заключается в том, что наши знания о функциях иммунной системы продолжают развиваться с большой скоростью и происходит это вне всякой связи с изучением функционирования нервной и эндокринной систем. На клеточном уровне очень многое уже известно о функционировании двух ветвей иммунной системы — врожденного и приобретенного иммунитета, и о том, как эти ветви взаимодействуют с помощью синтеза и ответа на цитокины. Обширные знания об им* му иных процессах на молекулярном уровне были получены благодаря развитию молекулярной биологии, а также использованию в экспериментах трансгенных животных. Вместе с тем наши представления о том, какое влияние па молекулярном уровне оказывает на эти события нейроэндокринная система, только начинают формироваться.

МЕДИАТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННО-ИММУННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Полученные в последнее время экспериментальные данные подверждают двусторонний характер взаимодействия ЦНС, эндокринной и иммунной систем (нейроэндокринно-иммунной системы) (Chambers et al., 1993; Moynihan, Ader, 1996; Stcvens-Feltcn, Bellinger, 1997). Это означает, что иммунная система получает сигналы от нервной системы, а нервная система снабжает информацией иммунную систему. Межклеточное взаимодействие может быть опосредовано такими продуктами иммунной системы, как цитокины, ростовые факторы и даже нейропептиды, выработка которых происходит в лимфоцитах. Таким образом, различия, которые были проведены между лимфокинами, ростовыми факторами, гормонами и иейропептидами с учетом систем организма, в которых они функционируют, теперь утрачивают свое значение.

Исследования взаимосвязи между нейропептидами и регуляцией функции иммунной системы концентрируются преимущественно на выяснении роли производных проопиомеланокортина (ПОМК), в частности АКТГ и β-эндорфина. Другие гормоны, такие, как кортизол, соматотронин, пролактин и катехоламины адреналин и норадреналин, также занимают центральное место в наших представлениях о взаимосвязи между эндокринной и иммунной функциями. В целом, свидетельства взаимодействий нервной, эндокринной и иммунной систем формируют основу многочисленных исследований, направленных на изучение взаимосвязи между физическими стрессорами, такими, как двигательная активность, функционирование иммунной системы и состояние здоровья отдельного индивидуума.

Способность иммунной системы реагировать на пептиды и гормоны нейроэндокринного происхождения зависит от присутствия функциональных рецепторов на самих иммунных клетках. Существуют различные клетки иммунной системы (например, лимфоциты и моноциты), которые имеют рецепторы к пептидам и гормонам нейроэндокринного происхождения, такие, как и обнаруживаемые на клетках нервной и эндокринной систем (Wеigent et al., 1990; Blalock, 1994; DeKloet et al., 1994; Garza, Carr, 1997). В частности, катехоламины, опиаты, серотонин, вазопрессин, АКТГ, соматотропин и нролактин, взаимодействуя со специфическими рецепторами, могут влиять на различные аспекты функционирования иммунной системы. Подобным образом клетки нейроэндокринной системы имеют рецепторы для продуктов иммунной системы, в частности цитокинов.

Для того чтобы специфические рецепторы могли обеспечить связь между нейроэндокринной и иммунной системами, продукты нейроэндокринной системы должны сначала вступить во взаимодействие с клетками иммунной системы. Некоторые из таких продуктов секретируются в кровеносную систему и переносятся с кровью к иммунным клеткам, расположенным в различных частях организма. И наоборот, продукты нервной системы могут выделяться из нервных окончаний в непосредственной близости от иммунных клеток, расположенных в первичных (тимус) и вторичных (лимфоузлы, селезенка) лимфоидных тканях. Существование последнего механизма подтверждается тем, что нервные окончания автономной нервной системы непосредственно иннервируют первичные и вторичные лимфоидные органы так (Livnat et al., 1985; Fcltcn, Felten, 1988; Bellinger ct al., 1992; Madden et al., 1995), как и другие органы тела, например сердце, иннервируются волокнами нервной системы. Принимая о внимание то, что тимус, лимфатические узлы и селезенка представляют собой места формирования лимфоцитов и их антигенспецифической активации, такая их иннервация имеет важное значение для регуляции функции иммунной системы в целом. Ее можно рассматривать как своего рода “проводную связь” нервной системы с иммунной.

ФУНКЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОИММУННЫХ СВЯЗЕЙ

Двусторонний характер взаимосвязей между клетками, тканями и органами, формирующими нервную, эндокринную и иммунную системы, предполагает, что общий контроль и деятельность этих систем намного сложнее, чем мы их себе представляли. Таким образом, существует теоретическая возможность того, что контроль физиологических процессов, имеющих критическое значение для поддержания гомеостаза и нормального состояния здоровья в случае воздействия разнообразных стрессовых факторов внешней среды, может осуществляться различными способами.

Для эффективного функционирования иммунной системы необходима четкая координация серии событий, происходящих на молекулярном и клеточном уровнях. Ранее принято было считать, что координация этих событий осуществляется при участии различных типов клеток, входящих в состав иммунной системы. Наиболее многочисленными являются такие клетки, как В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, хелперные Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и натуральные клетки-киллеры. В последние годы идентификация многих молекул, синтезируемых каждым из этих типов клеток (например, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и т. д.), а также их решающей роли в регуляции деятельности иммунной системы в целом, предоставила возможность для лучшего понимания иммунного ответа на клеточном и молекулярном уровне. Однако клетки и молекулы нервной и эндокринной систем также могут вносить свой существенный вклад в общую регуляцию деятельности иммунной системы, что в значительной мере затрудняет выяснение механизмов контроля функционирования иммунной системы.

К настоящему времени показано, что практически каждый тип клеток и почти все функции иммунной системы могут модулироваться продуктами нервной и эндокринной систем. Подробный анализ этих данных выходит за рамки рассмотрения этой главы. Можно упомянуть лишь наиболее яркие примеры, в числе которых нейроэндокринное воздействие на процессинг и презентацию антигенов, продукцию антител, активацию и пролиферацию лимфоцитов, выработку цитокинов и литичeскую активность натуральных клеток-киллеров. Эти эффекты реализуются на уровне взаимодействий лиганд - рецептор, вторичных сигнальных систем и экспрессии генов. Такие события, как двигательная активность и стресс, вносят свой вклад в модуляцию этих эффектов благодаря своей способности индуцировать синтез продуктов нервной и эндокринной систем.

Наше здоровье и жизнь неразрывно связаны с нормальной деятельностью иммунной системы. Способность предотвращать отрицательные последствия воздействия патогенных инфекций может зависеть от формирования иммунного ответа после вакцинации в детском (вирус полиомиелита, вирус гепатита) или зрелом (вирус гриппа) возрасте. В случае инфекционных патогенов, для которых вакцины еще не созданы, важное значение имеет способность нашего организма мобилизовать эффективный внутренний иммунный ответ, опосредованный через активацию таких иммунных клеток, как нейтрофилы, клетки-киллeры и макрофаги. В случае других патогенов может оказаться критическим дальнейшее формирование адаптивного иммунного ответа — специфического ответа, направленного против конкретного угрожающего организму патогена. Такой ответ обычно осуществляется с участием В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела, и Т-лимфоцитов, которые помогают разрушить клетки, пораженные патогеном и могут стать местом его размножения и источником дальнейшего заражения организма. Наконец, наша способность к формированию и сохранению иммунологической памяти, которая является следствием вакцинации и/или реальной инфекции, также чрезвычайно важна для нашей долговременной защиты против различных инфекций. Тот факт, что продукты нервной и эндокринной систем оказывают влияние на все указанные выше функции, еще раз подчеркивает важную роль этих систем в защите организма от патогенных инфекций.

Значительный интерес вызывает также роль иммунной системы в возникновении и развитии рака. Хотя точный вклад различных компонентов иммунной системы в защите организма от рака пока не определен окончательно, уже имеются убедительные доказательства ключевой роли натуральных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Недавно были получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что продукты нейроэндокринной системы могут влиять на функции иммунной системы, обеспечивающие защиту от рака (Berczi et al., 1998; Ben-Eliyahu, Shakhar, 2001; Tumcr-Cobbs et al., 2001; Sephton, Spiegel, 2003). Эффективная защита против инфекций и опухолевых заболеваний обеспечивается усилением режима работы иммунной системы. В то же время в определенных ситуациях для облегчения течения заболеваний, возникших в результате повышенной активности или неверной направленности иммунного ответа, может потребоваться подавление функции иммунной системы. К последней категории относится целый ряд аутоиммунных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит, ювенильный диабет, системная красная волчанка и склеродермия. Точно так желательно ослабить иммунный ответ, который является причиной возникновения аллергических реакций, а также приводит к отторжению трансплантата у больных после пересадки тканей. Подробное изучение последствий воздействия продуктов нейроэндокринной системы в каждом из описанных выше случаев представляет особый интерес.

Важно отметить, что за последние десятилетия наши знания о внутренней организации деятельности иммунной системы существенно расширились. Технологический прогресс во многих областях биологии позволил значительно лучше изучить иммунные процессы на клеточном и молекулярном уровне. Наряду с этим наблюдается значительный прогресс в изучении роли нервной и эндокринной систем на каждом из этих уровней, который обеспечивает дальнейшее развитие нейроиммунологии и углубление наших представлений о нейроэндокринно-иммунных взаимодействиях.