Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система передаст сигналы от гипоталамуса к аденогипофизу и далее к коре надпочечников (Tsigos, Cltrousos, 2002; Bcishuizcn, Thijs, 2003). В ответ па разнообразные формы стресса гипоталамус высвобождает коргиколиберин (кортикотропин-рилизинг-гормон) и вазопрессин. Кортиколиберин и в меньшей степени вазопрессен стимулируют выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доле гипофиза. Основная функция вазопрссснна заключается в стимуляции поглощения жидкости в почках. АКТГ в роли эндокринного гормона по системе кровообращения попадает в надпочечники и стимулирует в коре надпочечников секрецию глюкокортикоидных гормонов, среди которых наиболее значимым является кортизол. Таким образом, кортизол — конечный продукт гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кортизол является элементом цепи обратной связи и подавляет секрецию кортиколиберина и адренокортикотропного гормона. Как стероидный гормон, кортизол может диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с внутриклеточными рецепторами (Rlccardi et al., 2002). Рецепторный комплекс кортизол — другие глюкокортикоиды влияет па клеточную функцию, главным образом стимулируя и подавляя транскрипцию различных белков, а также более быстрым путем, как в случае Са2*-зависимого механизма (Buckingham et al., 1996). Кортизол подавляет значительное количество иммунных реакции и является ключевым регуляторным элементом, предотвращающим иммунную систему от излишне интенсивного влияния, которое может оказаться разрушительным. Например, если воспалительный процесс будет протекать бесконтрольно, это может привести к обширному разрушению тканей и даже к их гибели (Northoff et al., 1995; Suzuki et al., 2002).

Воздействие кортизола на иммунную систему проявляется в подавлении иммунной функции, в частности воспалительных функций. По этой причине аналоги глюкокортикоидов часто используют для лечения воспалений и аутоиммунных заболеваний (Ashwell et al., 2000). Связывание кортизола с внутриклеточным рецептором глюкокортнкоидов ведет к активации глюкокортикоидзависимого элемента (CRE) и последующих превращений (Pitzalis ct al., 2002). Особый интерес представляет стимуляция аннексика I (ранее носил название липокортин-1) и противовоспалительных белков, например антагониста рецептора 1L-1, и подавления молекул клеточной адгезии (САМ) и цитокинов, участвующих в воспалительной реакции (Levine et al., 1996; Pitzalis ct al., 2002).

Уровень активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы идеально соответствует диапазону, который при необходимости обеспечивает эффективный иммунный воспалительный ответ и при этом не допускает чрезмерной активности иммунной системы, которая могла бы стать разрушительной для организма. Разнообразные формы физической нагрузки могут вызывать хроническое повышение уровня кортизола и подавление иммунной функции (Buckingham et al., 1996). Например, иммуносупрессия, ассоциированная с депрессией, обусловлена повышением уровня кортизола (Leonard, Song, 1996). И наоборот, при недостаточности коры надпочечников выработка глюкокортикоидов происходит в ограниченном количестве, что влечет за собой повышенную восприимчивость к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям (Buckingham et al., 1996). Патологические нарушения, которые приводят к избыточной или недостаточной продукции глюкокортикоидов, называются болезнями Кушинга и Аддисона соответственно. В пределах непатологического спектра активности коры надпочечников па основании величины секреции АКТГ в ответ на стресс выделяют лиц с усиленной и ослабленной реакцией на стресс (low and high responders) (Petridcs ct al., 1997; Dcuster et al., 1999), поэтому можно ожидать вариабельности в величине реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс и существования нескольких факторов, модулирующих эту вариабельность, которая будет также проявляться в вариабельности иммунного ответа на стресс независимо от особенностей стрессового воздействия.

Двустороннее взаимодействие между иммунной и нейроэндокринной системой таково, что цитокины, опосредующие воспаление, в частности фактор некроза опухолей а (TNF-а), интерлейкины IL-ф и IL-6, а также фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и индуцировать выделение кортизола (Mastorakas et al., 1993; Chesnokova, Melmed, 2002; Tsigos, Chrousos, 2002). Фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), необходим для секреции АКТГ и кортизола в случае возникновения воспаления, а также может способствовать активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, индуцированной TNF-a и IL-ip (Chesnokova, Melmed, 2000, 2002; Chesnokova et al., 2002). Это означает, что химические сигналы, стимулирующие воспалительный процесс, также инициируют систему обратной связи, которая подавляет их собственную активность. Была продемонстрирована также противоположная функция этой взаимосвязи, а именно: лимфоциты могут сек ротировать большинство гипофизарных гормонов (Carr, Blalock, 1990), например, после стимуляции иммунореактнвиым антигеном или IL-12 они продуцируют соматотропный гормон (Malarkey ct al., 2002).

Кроме модуляции функций иммунной системы, глюкокортико иды играют важную роль в обеспечении способности организма должным образом отвечать на стресс, повышая вероятность выживания в стрессовых ситуациях. Они ингибируют секрецию половых стероидов и соматотропного гормона (Tsigos, Chrousos, 2002), благодаря чему снижается расход энергии на несущественные для выживания ростовые процессы. Глюкокортикоиды также подавляют активность гипоталамо-гипофизарио-надпочечниковой системы, результатом чего является снижение уровня метаболизма в покое (Tsigos, Chrousos, 2002). Чтобы удовлетворить энергетические потребности тканей, подвергающихся стрессовому воздействию, глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз и протеолиз (МсМиггау, Hackney, 2000; Steinacker et al., 2004). Благодаря стимуляции процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени кортизол способствует поддержанию уровня глюкозы в крови и поэтому рассматривается в качестве гормона, регулирующего метаболизм глюкозы. В целом все это приводит к остановке ростовых процессов, снижению фертильности, уменьшению уровня метаболизма и энергетических потребностей организма, а также увеличению доступности запасов энергетических субстратов организма, которые откладывались “на черный день”.