Хвороби накопичення

Це група ферментопатій, при яких порушується катаболізм високомолекулярних сполук. Макромолекули, що в результаті не розщепилися, відкладаються в клітинах і міжклітинній речовині різних тканин і органів, порушуючи їх функцію. У тому випадку, коли порушення катаболізму обумовлене мутаціями генів ферментів лізосом, хвороби називають лізосомними. Хвороби накопичення характеризуються прогредієнтним перебігом, великою тяжкістю, швидкою інвалідизацією і ранньою смертю.

Хвороби накопичення класифікуються залежно від акумульованих макромолекул. До хвороб накопичення належать мукополісахаридози (порушення обміну глікозаміногліканів), глікогенози (порушення катаболізму глікогену) і сфінголіпідози (порушення обміну сфінголіпідів).

Мукополісахаридози

Для мукополісахаридозу характерне відкладення в різних тканинах організму полімерних вуглеводів, так званих глікозаміногліканів (ГАГ).

ГАГ (глікозаміноглікани) — полімери, що складаються з аміноцукрів і глюкуронової кислоти. Входять до складу позаклітинної речовини сполучної тканини. Виділяють кілька фракцій ГАГ (7 типів), які відрізняються за будовою мономерів, глікозидними зв’язками, наявністю і локалізацією сульфату (табл. 6.7).

Таблиця 6.7

Типи глікозаміногліканів і їх тканинна локалізація

Тип	Локалізація
Несульфатовані
1. Гіалуронова кислота	Практично у всій сполучній тканині, включаючи склисте тіло ока, пухку сполучну тканину, синовіальну рідину
2. Хондроїтин	Хрящ, шкіра, кістки
Сульфатовані
3. Хондроїтин-4-сульфат Хондроїтин-6-сульфат	Хрящ, шкіра, кістки, рогівка
	Хрящ, шкіра, аорта, пульпа зуба
4. Дерматансульфат	Шкіра, зв’язки, сухожилля, клапани серця, кровоносні судини; антикоагулянт, стабілізує волокна колагену
5. Гепарансульфат	Легені, артерії, клітинні мембрани
6. Кератансульфат	Скелет, рогівка, хрящ
7. Гепарин	Тучні клітини (легені, шкіра, печінка, кишечник); антикоагулянт

При МПС найбільше значення мають порушення катаболізму гепарансульфатів, кератан- і дерматансульфатів. У нормі ГАГ швидко розщеплюються (період напіврозпаду 7–10 днів). Це багатоступінчастий процес, в якому беруть участь кілька ферментів — лізосомних гідролаз, гени яких локалізовані в різних хромосомах (3,5,7,22,Х та ін.). Мутації генів цих ферментів призводять до розвитку різних форм мукополісахаридозу (всього 9 типів з підтипами; загалом їх сьогодні описано 14). Кожне захворювання обумовлене дефектом специфічної лізосомної гідролази, що бере участь в послідовному розщеплюванні глікозаміногліканів. Все мукополісахаридози, крім одного — синдрому Моркіо (тип 4), обумовлені дефектом ферменту, що бере участь в розщеплюванні дерматансульфату і гепаран (гепарин) сульфату (окремо або обох). При синдромі Моркіо порушується катаболізм кератансульфату.

Нерозщеплені ГАГ накопичуються в клітинах і міжклітинній речовині різних тканин і органів — печінці, селезінці, нирках, нейронах, хрящовій, кістковій тканині, рогівці та ін. Різні фракції ГАГ виділяються з сечею.

Більшість типів мукополісахаридозу успадковується як рецесивні ознаки, а синдром Хантера (тип 2) — як Х-зчеплена рецесивна ознака.

Клініка. Оскільки ГАГ — найважливіший компонент міжклітинної речовини сполучної тканини, для МПС характерні ураження скелета. Відмічаються затримка росту після нормального росту в грудному періоді, дуже коротка шия, макроцефалія, деформації грудини, ребер, хребта, укорочення кінцівок, деформації кінцівок, тугорухливість крупних і дрібних суглобів, камптодактилія (рис. 6.16). Кисті і стопи широкі і розпластані. Специфічне обличчя (грубі риси обличчя): сідлоподібний ніс, гіпертелоризм, екзофтальм, товсті губи, макроглосія, рідкі зуби, множинний карієс, гіпертрофія альвеолярних відростків і ясен, низько розташовані вушні раковини (рис. 6.17). Гіпертрихоз, волосся на голові густе і жорстке. Брови широкі, кущисті, синофриз.

Інші клінічні ознаки, залежно від типу мукополісахаридозу, — пахові або пупкові грижі, гепато- і спленомегалія, ураження ЦНС (зниження інтелекту), очей (катаракта, глаукома), слуху (туговухість), серцево-судинної системи (кардіомегалія, ураження клапанів серця).

Біохімічні ознаки захворювання виявляються відразу після народження. Клінічні ознаки з’являються пізніше, в різному віці залежно від типу хвороби (на другому році життя і до 4–5-річного віку). Захворювання неухильно прогресує. Хворі, як правило, гинуть від респіраторних розладів або наростаючої серцевої недостатності у віці до 10 років (синдром Гурлера) або на другому-третьому десятилітті життя. Відомі випадки, коли хворі жили до 60 років.

Діагностика грунтується на клінічних симптомах і біохімічних змінах — в сечі в 5–10 разів підвищується вміст дерматансульфату, гепарансульфату, кератансульфату та інших ГАГ і знижується вміст оксипроліну. Тип мукополісахаридозу може бути встановлений тільки після визначення активності різних ферментів в сироватці крові, фібробластах шкіри, лейкоцитах та інших клітинах (залежно від типу захворювання).

Лікування симптоматичне. При необхідності надається ортопедична і сурдологічна допомога.

Пренатальна діагностика можлива для деяких типів мукополісахаридозу (мукополісахаридоз І типу — синдром Гурлера і мукополісахаридоз IV типу — синдром Моркіо) за визначенням активності ферментів в культурі амніотичних клітин після амніоцентезу. Нині розробляються методи ДНК-діагностики.