Классификация хромосомных мутаций

 

Хромосомные перестройки обычно классифицируют по видам и типам.

 

Различают виды хромосомных мутаций:

• внутрихромосомные;

• межхромосомные;

• изохромосомные.

Внутрихромосомные мутации отличаются аберрациями (отклонениями от нормы) в пределах одной хромосомы. К хромосомным мутациям относятся делеции, инверсии, дупликации. Все они входят в состав внутрихромосомных отклонений.

 

Делеция — утрата концевого или внутреннего участка хромосомы. Такая мутация может повлечь за собой множество аномалий в период эмбрионального развития (например, врожденный порок сердца).

Инверсия - это поворот фрагмента хромосомы на 180° и встраивание его после этого на прежнее место. Порядок расположения генов нарушается, но без дополнительных условий это не влияет на фенотип.

Дупликация — умножение участка хромосомы. Такая аберрация приводит к появлению врожденных пороков развития.

Межхромосомные мутации (транслокации) — обмен фрагментами между хромосомами, имеющими несходные гены (негомологичные).

 

Изохромосомные мутации происходят в результате образования копий хромосом, зеркальных фрагментов двух других, содержащих одинаковые наборы генов. Эта аберрация получила название «центрическое соединение» в результате факта поперечного разрыва хроматид, происходящего через центромеры

 

Хромосомные болезни (вызванные хромосомными мутациями, а также геномными) – это большая группа наследственных врожденных заболеваний, характеризующихся врожденными множественными пороками развития. Они появляются по причине наиболее крупных изменений ДНК: трисомии, делеций, дупликаций и др.

 

Эти повреждения  возникают при созревании гамет, при оплодотворении, на ранних стадиях дробления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Сбой, неверное «расхождение» хромосом плода,  может случиться  даже  в момент слияния абсолютно здоровых клеток родителей. Этот процесс  не поддается контролю и является еще  не до конца изученным.

 

  Все последствия хромосомных мутаций чаще всего неблагоприятны для человека. Они вызывают нередко:

• самопроизвольный аборт (до 70%);

• мертворождения (7,2%) всевозможные пороки развития;

• обуславливают замедление умственного развития;

• появление опухолей.

 

При хромосомных болезнях степень поражения органов обуславливают многие факторы: тип хромосомной аномалии, недостающий или избыточный материал индивидуальной хромосомы, генотип организма, условия среды.

Хромосомные болезни разделяются по 2-м большим группам:

 

1. Вызванные нарушением числа хромосом (геномные мутации). Геномные мутации самые многочисленные и составляют основную долю хромосомных болезней. Представлены в виде моносомий, трисомий и других форм полисомий. Сюда же можно отнести триплоидии и тетраплоидии, при которых дети погибают в первые часы и дни рождения или в утробе.

2. Вызванные изменением структуры хромосом (хромосомные мутации). Представлены частичной моносомией (делецией), частичной трисомией (дупликацией) и др. К примеру, выявлено минимум 200 случаев синдрома частичной трисомии (по короткому плечу хромосомы 9).

Признаки этого заболевания следующие:

 

• умственная отсталость;

• задержка роста микробрахицефалия;

• энофтальм, т.е. глубоко посаженные глаза;

• округлый кончик носа;

• врождённые пороки сердца и др.

 

Такие эффекты дают хромосомные мутации, примеры с синдромом Дауна и синдромом частичной трисомии показательны.

 

Ряд хромосомных болезней также связан с изменением числа половых хромосом. Больные с такими аномалиями не дают потомства.

 

Вопрос№17

Наследственные болезни обмена веществ – это моногенно наследующиеся заболевания, обусловленные мутациями генов, под контролем которых осуществляется синтез полипептидов (белков), выполняющих различные функции (структурные, иммунной защиты, ферментного катализа, транспортные).

Мутации – это наследственные изменения генетического материала. Большая часть мутаций приводит к различным нарушениям нормального развития, некоторые из них летальны. Мутагенные факторы (оказывают повреждающее действие на ДНК): 1. Физические: ионизирующее излучение, воздействие которого помимо первичного повреждения ДНК, образует в клетке свободные радикалы, способные вторично вызывать изменения генов, УФ – излучение и др.; 2. Химические (различные соединения); 3. Биологические (вирусы, мобильные генетические элементы, некоторые ферменты). Генные мутации представляют собой изменения нуклеотидного состава ДНК отдельных генов. Мутации могут происходить в одной точке либо в нескольких разных точках. Определяют два основных процесса формирования генных мутаций: 1. Замена одного нуклеотида на другой в смысловой части гена (экзоне): транзиции (месторасположение пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов сохраняется), трансверсии (пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды меняются местами). Точечные замены в кодирующих последовательностях ДНК могут быть причиной различных мутаций, тип которых полностью определяется природой нуклеиновой замены, то есть тем, каким становится трехбуквенный код (кодон) нуклеиновой последовательности ДНК после замены. Так, в случае нонсенс мутации замена нуклеотида в кодирующей части гена приводит к образованию стоп – кодона – триплета, на котором прекращается трансляция и, соответственно, синтез белка на рибосомах. В случае миссенс мутации возникает триплет, соответствующий кодону другой аминокислоты, которая и оказывается включенной в полипептидную цепь мутантного белка. 2. Сдвиг рамки считывания: инсерция (вставка одного или нескольких нуклеотидов), делеция (утеря одного или нескольких нуклеотидов). Это приводит к остановке трансляции. 3. «Динамические» мутации – спонтанные изменения числа тандемных повторов из одного и более нуклеотидов в транскрибируемой части гена. Нарастание триплетов ведет к синтезу пептидов с необычно длинными монотонными трактами одной аминокислоты, например, глютаминовой, в случае хореи Гентингтона, либо нарушается функция генов с дефицитом белков (синдром ломкой Х – хромосомы).

Общая характеристика моногенных наследственных болезней обмена:

1. Носят врожденный характер;

2. Манифестируют в любом возрасте;

3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой;

4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека;

5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости;

6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению;

7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству;

8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике; 9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению

Болезни аминокислотного обмена. Наиболее часто встречающимися являются фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия - аутосомно-рецессивное заболевание в РБ встречается 1: 6000. Обусловлено наследственной недостаточностью фермента фенилаланингидроксилозы, превращающей фенилаланин (ФА) в тирозин. В случае не активности фермента, ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом ("мышиного" запаха). ФПВК является нейротропным ядом, в результате у рожденных с заболеванием детей развивается впоследствии повышенная возбудимость и тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки, позже наблюдаются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. Заболевание проявляется после рождения. Для диагностики применяют тест с 10%-ным раствором хлорида железа (FeCl₃), при добавлении которого в мочу появляется зеленое окрашивание. Эффективным методом лечения является диетотерапия - кормление ребенка пищей с низким содержанием фенилаланина. Лечение необходимо начинать с первых недель жизни и постоянно, в течение 7-10 лет, следить за содержанием ФА в крови. Мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

Альбинизм - аутосомно-рецессивное, с частотой 1:5000 1:25000. Обусловлено неспособностью меланоцитов образовывать меланин вследствие нарушения активности фермента тирозиназы. Наиболее распространенная форма глазо-кожная (кожа молочно-белая, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, чувствительность УФ-облучению, очень светлые волосы).