3.Использование аминокислот и нуклеотидов в качестве лекарственных средств. Взаимосвязь обмена аминокислот, жиров и углеводов. Нарушения этих процессов

при сахарном диабете и голодании. Без азотистые остатки аминокислот могут не только разрушаться до СО2 и води в общих путях катаболизма, но могут быть использованы для синтеза углеводов и липоидов. Глюкоза в организме человека и животных может синтезироваться из пирувата,оксалоацетата, фосфоенолпирувата. Аминокислоты, без азотистые остатки которых могут быть использованиы для синтеза углеводов получили название глюкогенных. К ним относятся аланин, цистеин, глицин, серин, треонин – образующие безазотистые остаток пируват., а также аминокислоты- аспартат , аргинин, гистидин, пролин, глутамат , изолейцин, валин и метионин. Относительно глюкогенными явл аминокислоты фенилаланин и тирозин. В свою очередь из метаболитов углеводного обмена и цикла кребса могут синтезироваться заменимые аминокислоты. Например из пирувата синтезируются аланин, из 3- фосфоглицерата –серин, . Глюконеогинез из без азотистых остатков аминокислот усиливается глюкокортикоидами – гормонами коркового вещества надпочечников. Усиление глюконеогенеза из аминокислот явл результатом двух основных процессов вызываемых глюкокортикоидами :

- в первых, люкокортикоиды блокируют синтез белков во всех тканях, за искл печени.

- во вторых, в печени глюкокортикоиды стимулируют синтез ферментов глюконеогенеза, что соответственно усиливает скорость глюконеогенеза.

Значительные нарушения обмена белков, жиров и углеводов имеют место при голодании. Так на первые сутки голода (1 фаза) исчерпываются запасы гликогена, снижается уровень глюкозы в крови. В ответ на гипогликемию снижается уровень инсулина и увели уровень глюкогона и кортизола. Нарастает мобилизация липоидо и скорость глюконеогенеза. Уровень глюкозы в крови не повышается , наход. На нижнем уровне нормы за счет глюконеогенеза. В течении первой недели первой недели голодания ( 2 фаза) нарастает мобилизация жиров. Уровень жирных кислот повышается. Третья фаза голодания- несколько недель. Стабилизируется скорость распада белков на уровне 20 гр. В сутки. Снижается уровень образуемой мочевины.

БИЛЕТ № 14.

1.Гниение белков в кишечнике. Примеры образования токсичных веществ при гниении белков. Непереверенный белки подвергаются разрушения мокроорганизмами толстого кишечника. Этот процесс наз. гниением белков в тол. киш. В результате гниения белков аминокислоты использ. бактериями кишечника как энергетич. материал , где разрушаются с образ. ядовитых соединений – спиртов, альдегидов, аминов , сероводорода, фенола , индола, скатолаи крезола, которые могут всасываться в кровь и если не будут вовремя обезврежены , могут оказать токсическое воздействие на организм. Образование ядовитых продуктов в бактерих толстого кишечника идет в результате реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот. Например при декарбоксилировании орнитина образ путресцин , лизина- кадраверин. Оба этих амина явл трупными ядами.

Обезвреживание этих ядов происходит в печени путем образования коньюгатов с серной или глюкоруновой кислотой . Серная кислота как коньюгат наход в гепатоцитах в активном виде в составе фосфоаденозинфосфосульфата. Глюкуроновая кислота наход в всоставе УДФ- глюкуроновой кислоты . Продукты обезвреживания ядов из печени током крови поступают в почки и выводятся из организма мочой.

3.Особенности катаболизма пиримидиновых нуклеотидов. Конечные метаболиты пиримидиновых оснований. Пиримидиноый нуклеотиды соответствующими клеточными ферментами , гидролитически разрушаются до нуклеозидов, фосфорной ксилоты затем до азатистых оснований и пентоз. Далее идеи специфический путь катаболизма пиримидиновых основания. Цитозин дезаминируется с образ урацила и аммиака. Урацил восстанавливается до дигидроурацила . затем происходит гидролитическая дециклизация дигидроурацила и образ бета-уридопропионат, который гиролизуется с образ СО2 , аммиака и бета –аланина:

Бета- аланин может использоваться для построения HS-KoA, для синтеза карнозина и ансерина , а также разрушается путем дезаминирования до аммиака и малоната :

Путь разрушения тимина аналоичен, но при дециклизации дигидротимина образ бета- уреидоизобутират, кот разрушаетс я с образ СО2 , аммиака и бета-аминоизобутрата образ аммиак и метилмалонат.

Билет №15

1. Образование ядовитых продуктов в бактериях толстого кишечника идет в результате реакций декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот. При декарбоксилировании орнитина образуется путресцин, при декарбоксилировании лизина - кадаверин. Оба этих амина (путресцин и кадаверин) являются трупными ядами.

Обезвреживание этих ядов происходит в печени путем образования коньюгатов с серной или глюкуроновой кислотой. Серная кислота, как коньюгат, находится в гепатоцитах в активном виде в составе фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС). Глюкуроновая кислота находится в составе УДФ-глюкуроновой кислоты.

Строение ФАФС и УДФ ГК

Обезвреживание индоксила с помощью ФАФС приводит к образованию индоксилсерной кислоты и индикана:

ФАФ

//\ ___ _ОН

| || || ФАФС //\ ___ _О-SO3H //\ ___ _О-SO3К

\\/ \ / | || || | || ||

NH \\/ \ / \\ / \ /

NH NH

индоксил индоксилсерная кислота индикан

Проба Квика

С целью контроля за состоянием детоксикационной функции печени пациенту предлагается выпить безвредный раствор бензойной кислоты и затем в суточной моче определяется содержание образующейся из бензойной кислоты и гликокола гиппуровой кислоты.

По количеству выделенной гиппуровой кислоты судят об обезвреживающей функции печени:

___СООН ___СО-NH-CH₂-COOH

//\ //\

| || + NH₂-CH₂-COOH ® | || + НОН

\\/ гликокол \\/

бензойная гиппуровая кислота

кислота

2.Вторая серосодержащая аминокислота - цистеин. Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты: Серин - источник углеродного скелета; Метионин - первичный источник атома S.

Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов цистатионинсинтазы и цис-татионинлиазы

При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:

Гомоцистеин может регенерировать в метионин в присутствии метил-ТГФК, либо используется для синтеза цистеина.

SН НO-СН2 Н2О S --- СН2 НО-СН2 СН2-SН

| | ­ | | | |

СН2 СН-NН2 СН2 СН-NН2 + НОН СН2 + СН-NН2

| + | синтетаза | | гидролаза | |

СН2 СООН СН2 СООН СН-NН2 СООН

| серин | | цистеин

СН-NН2 СН-NН2 СООН

| | гомосерин

СООН СООН

гомоцистеин цистатионин

При нарушениях превращения гомоцистеина в метионин и цистеин в тканях и крови накапливается гомоцистин, образующийся из гомоцистеина, который выделяется с мочой.

Цистеин является заменимой аминокислотой

Из цистеина синтезируется глутатион, цистин и таурин. Образование таурина происходит в результате окисления цистеина вначале в цистеинсульфиновую кислоту, с последующим декарбоксилированием ее в таурин:

НАДФ

СН2-SН СН2-SО2Н ­ СН2-SО2-ОН

| О2 | О2 НАДФН2 | + СО2

СН-NН2 СН-NН2 СН2-NН2 + Н2О

| оксидаза | декарбоксилаза таурин

СООН СООН

цистеин цистеинсульфиновая

кислота

Образование без азотистого остатка цистеина может происходить следующим образом:

глутамат НАДФ

СН2-SН ­ СН2-SН СН3

| a-кетоглутарат | НАДФН2 |

СН-NН2 С=О С=О + Н2S

| трансаминаза | транссульфураза |

СООН СООН СООН

цистеин сульфпирутат пируват

Пируват вовлекается в общие пути катаболизма, а сероводород (H2S) окисляется до сульфатов (H2SO4) и используется для образования фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС), для построения хондроитинсульфатов и других мукополисахаридов. Таурин нормализует уровень холестерина, предупреждает токсичное действие гомоцистеина, защищает от повреждения сосудистую стенку и препятствует образованию кровяных тромбов.

Синтез таурина

Таурин необходим для синтеза парных жёлч ных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлоританиона (в форме хлораминового комплекса).

В составе белков обнаружены 3 серусодержащие аминокислоты: цистеин, цистин и метионин, которые оказались определенным образом связанными между собой в обмене. Обмен серы в организме в основном представляет собой превращение серы, содержащейся в указанных аминокислотах. Конечные метаболиты, включающиеся в общие пути катаболизма, разрушаются до углекислого газа и воды.

3.Катехоламины образуются из тирозина в результате последовательных этапов синтеза, катализируемых ферментами. Синтез начинается с фенилаланина и ведет к образованию дофамина,норадреналина и адреналина через тирозин и дофа. Стадией, ограничивающей скорость всего синтеза, является гидроксилирование тирозина тирозин-гидроксилазой с образованием дофа. Пока еще мало известно о субклеточном распределении этого фермента или фермента ДОФА-декарбоксилазы, но предполагают, что оба фермента не связаны с внутриклеточными частицами. Фермент дофамин-гидроксилаза локализован в гранулах-хранилищах.

Дофамин образуется в синапсах ЦНС, в сетчатке, симпатических ганглиях, где играет роль медиатора в дофаминоэнергических синапсах. Обнаруживается дофамин в печени , легких и кишечнике. Норадреналин и адреналин синтехируются в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и выполняют гормональную ф-цию.Синт-ся в адренэргических синапсах гол.мозга и в окончаниях симпатических нервов ВНС.

Тирозин является предшественником ДОФА (3,4-дигидроксифе-нилаланина), который превращается в дофамин и катехоламины. Дофамин выполняет роль нейротрансмиттера в ядрах мозга. Его снижение в хвостатом ядре и скорлупе наблюдается при болезни Паркинсона. Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний. При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание).

Билет №16

1.В желудке белки перевариваются под воздействием пепсина, который вырабатывается в виде пепсиногена главными клетками слизистой оболочки желудка. Под воздействием соляной кислоты, которая продуцируется в обкладочных клетках желудочных желез, от пепсиногена с N-конца отщепляется полипептид из 42 аминокислотных остатков, состоящий их остаточного пептида и ингибитора пепсина и он превращается в активный пепсин:

Hcl

пепсиноген пепсин + ингибитор пепсина + полипетид

Превращение пепсиногена в пепсин может происходить и аутокаталитически:

пепсиноген пепсин + ингибитор пепсина + полипептид

пепсин

Пепсин, как фермент из класса гидролаз, вызывает гидролиз внутренних пептидных связей в молекуле белка, образованных карбоксильными группами ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан).

В желудочном соке детей функцию пепсина выполняет гастриксин, имеющий оптимум рН около 3,5.

Гастриксин гидролизует пептидные связи, образованные дикарбоновыми аминокислотами.

У взрослого человека соотношение пепсин/гастриксин в желудочном соке 4:1. При язвенной болезни оно меняется в пользу гастриксина. В

Одним из показателей функциональной активности желудочного сока является кислотность, которая определяется титрованием желудочного сока 0,1М раствором NаОН и выражается в условиях базальной секреции тремя константами в единицах кислотности.

В норме кислотность желудочного сока равна:

общая кислотность - 40-60 ед. кислотности

свободная НCl - 20-40 ед. кислотности

связанная HCl - 10-12 ед. кислотности

За единицу кислотности принимается количество миллилитров 0,1М раствора NаОН, которые расходуется для нейтрализации 100 мл желудочного сока.

2. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой. Из нее под воздействием фенилаланингидроксилазы синтезируется тирозин. Кофактором этого фермента является дигидробиоптеридин, а восстановителем НАДФН2:

НАДФ ОН

­ |

//\ О2 НАДФН2 //\

| || | || + НОН

\\/ гидроксилаза \\/

| |

СН2-СН-СООН СН2-СН-СООН

| |

NH2 NH2

фенилаланин тирозин

В генофонде человека имеются аллельные гены фенилаланилгидроксилазы, кодирующие неакт-е варианты фермента. У гетерозиготов эти аллели обнар-ся примерно у 2 % людей, но фенотипически обычно не проявляются. У гомозиготных индивидов синт-ся неактивная фенилаланингидроксилаза. Это приводит к анрущению превращения фенилаланина в тирозин. Фенилаланин в реакции трансаминирования метаболизирутеся с образованием фенилпирувата и фенилацетата-соединений оказывающих токс-кое воздействие. Фенилпируват и фенилацетат выв-ся из организма с мочой(фенилкетонурия).

Фенилпировиноградная олигофрения (болезнь Фелинга).

глутамат

//\ альфа-кетоглутарат //\ CO2 //\

| || | || | ||

\\/ трансаминаза \\/ \\/

| | |

СН2-СН-СООН СН2-С-СООН СН2-СООН

| || фенилацетат

NH2 О

фенилаланин фенилпируват

Ранними симптомами этого заболевания яв-ся сонливость, рвота , со второго полугодия жизни заметным стан-ся задержка психомоторного развития переходящаю в слабоумие, появ-ся приступы судорог. Около 90% больных детей блондины с гол-ми глазами и свет.кожей, что обус-но нарушением обмена тирозина и недос-ным обр-ем пигментов.

3.Распад пуриновых нуклеотидов в тканях может осуществляться путем гидролитического отщепления фосфатного, рибозного или фосфорибозного остатка.

Этим реакциям может предшествовать гидролитическое дезаминирование АМФ и ГМФ или аденозина и гуанозина.

При дезаминировании АМФ образуется инозинмонофосфат.

При дезаминировании аденозина - инозин.

Дальнейший гидролиз инозина приводит к образованию гипоксантина

Обр-ние конечного прдукта обмена пуриновых нуклеотидов мочевой к-ты происходит в печени. В орг-ме ежесуточно обр-ся 0,5-1,0 гр мочевой к-ты. В крови здорового чел-ка сод-ся 0,16-0,57 ммоль/л мочевой к-ты. Мочевая кислота плохо растворима в воде. В крови тесно связана с белками крови. Небольшая гиперурекемия приводит к крис-ции и отложению кристаллов солей мочевой к-ты в соед-ной тк-и, суставах, сухожилиях, хрящах, в коже и в почках. Гиперурекемия набл-ся при ишем-кой болезни сердца и зачастую приводит к подагре. При подагре соли мочевой к-ты откладываются в мелких суставах, вызывая их деформацию, воспаление, боли и нар-е ф-ций.

Билет №17

1. Образование ядовитых продуктов в бактериях толстого кишечника идет в результате реакций декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот. При декарбоксилировании орнитина образуется путресцин, при декарбоксилировании лизина - кадаверин. Оба этих амина (путресцин и кадаверин) являются трупными ядами.

Обезвреживание этих ядов происходит в печени путем образования коньюгатов с серной или глюкуроновой кислотой. Серная кислота, как коньюгат, находится в гепатоцитах в активном виде в составе фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС). Глюкуроновая кислота находится в составе УДФ-глюкуроновой кислоты.

Строение ФАФС и УДФ ГК

Обезвреживание индоксила с помощью ФАФС приводит к образованию индоксилсерной кислоты и индикана:

ФАФ

//\ ___ _ОН

| || || ФАФС //\ ___ _О-SO3H //\ ___ _О-SO3К

\\/ \ / | || || | || ||

NH \\/ \ / \\ / \ /

NH NH

индоксил индоксилсерная кислота индикан

Синтез АМФ

Синтез ГМФ