87. Пигментные гепатозы у детей: этиопатогенез, клиника и диагностика

Пигментные гепатозы (доброкачественные, функциональные гипербилирубинемии) – группа наследственно обусловленных энзимопатий, характеризующихся нарушением обмена билирубина и проявляющихся стойкой или перемежающейся желтухой при отсутствии выраженных изменений структуры и функции печени, явных признаков повышенного гемолиза и холестаза. К этой группе патологий принадлежат синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона и Ротора.

Этиология и патогенез

Пигментные гепатозы имеют чаще семейный характер. Постгепатитная гипербилирубинемия является исходом острого вирусного гепатита, в редких случаях — инфекционного мононуклеоза. Причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть:

— нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени;

— нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка фермента глюкуронилтрансферазы. Это механизм билирубинемии при синдромах Криглера—Найяра, Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемии. При первичной шунтовой гипербилирубинемии непрямой (шунтовый) билирубин образуется из незрелых форм эритроцитов, гемсодержащих цитохромов и каталаз. Повышение уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией обусловлено нарушением экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Таков механизм билирубинемии при синдромах Дубина—Джонсона и Ротора. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме.

Синдром Жильбера, или ювенильная интермиттирующая желтуха, относится к заболеваниям печени с хроническим течением, главными симптомами которого становится неконъюгированная билирубинемия. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В норме непрямой билирубин, поступая в печеночную клетку, связывается под влиянием фермента глюкоронилтрансферазы с глюкуроновой кислотой. Образованный прямой билирубин ч/з билиарный конец гепатоцита экскретируется в желчные пути. При снижении глюкоронилтрансферазной активности процесс конъюгации билирубина нарушается и в связи с этим выделяется непрямой билирубин.

Клиническая картина. Течение патологии волнообразное. Обострения как правило провоцируются интеркуррентными болезнями, нервной и физической перегрузкой. Наблюдается желтушность склер, временами кожи. В отдельных ситуациях сохраняется нормальный цвет кожи и склер при повышенном уровне билирубина (холемия без желтухи). Общее положение как правило не страдает. Печень и селезенка, обычно, не увеличены. У отдельных детей отмечается незначительное повышение мягкой по консистенции печени, связанное с сопутствующей патологией желчных путей (холецистохолангит, дискинезия желчных путей). Функциональные пробы печени, за исключением умеренного повышения уровня билирубина, у подавляющего количества больных не нарушены. Гистологически структура печени не изменена, наблюдаются только нерезкие дистрофические перемены гепатоцитов.

Прогноз. Благоприятный, течение заболевания доброкачественное. Крайним вариантом этой формы патологии является полное или практически полное отсутствие глюкоронилтрансферазы и в итоге — неспособность печени кнъюгировать билирубин (Криглера-Найяра симптомокомплекс). В таких ситуациях желтуха появляется тут же после рождения, носит постоянный характер. Течение патологии тяжелое. В большей части случаев — смертельный исход в раннем детстве. Из числа всех больных желтухой 5 % пациентов имеют диагноз «синдромом Жильбера».

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера—Найяра характеризуется полной неспособностью печени связывать билирубин из-за дефицита фермента УДФ глюкуронозилтрансферазы. При синдроме Криглера—Найяра I типа отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования. Гипербилирубинемия появляется в первые дни (часы) после рождения. Характерна интенсивная желтуха, в большинстве случаев сопровождающаяся ядерной желтухой. Содержание непрямого билирубина в сыворотке крови в 15—50 раз выше нормы, в желчи определяются следы билирубина. Симптомы поражения нервной системы: повышение мышечного тонуса, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Дети отстают в психическом и физическом развитии. При синдроме Криглера—Найяра II типа отмечается аутосомно-доминантный тип наследования. Желтуха менее интенсивна, содержание непрямого билирубина в крови в 5—20 раз выше нормы. Неврологические нарушения не выражены.

Синдромы Дабина-Джонсона и Ротора характеризуются повышением в крови содержания прямой фракции билирубина, связанным с нарушением экскреции билирубина ч/з мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Желтушность и уровень повышения билирубина более выражены, чем при синдроме Жильбера. Сильнее страдает состояние ребенка, более выражены общие признаки отравлении. Печень чаще увеличена.

Функциональные пробы как правило нормальные, замедлена только ретенция бромсульфалеина. Гистологически отмечается отложение темных гранул пигмента.

Диагностика

Исследование поглотительно-экскреторной функции с бенгальской розовой, меченной ¹³¹I, выявляет некоторое удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции краски. В ряде случаев отмечается замедление ретенции бромсульфалеина. Для синдрома Дубина—Джонсона и Ротора свойствен двугорбый характер бромсульфалеиновой пробы. Белковые осадочные пробы не изменены. Только у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение альфа-2-глобулинов. Показатели гемолиза не изменены, продолжительность жизни эритроцитов, изученная радиометрическим методом с 51Сr, в пределах нормальных цифр.

Лечение

Ограничение физических и нервных нагрузок. При отсутствии заболеваний желудочно-кишечного тракта в периоды ремиссии специальной диеты не требуется; в период усиления симптомов назначают диету № 5. В случае возникновения сопутствующей инфекции в желчном пузыре показаны желчегонные средства, тюбаж, антибиотики широкого спектра действия. При синдроме Криглера—Найяра I типа применяют фототерапию с использованием лампы дневного света, прямого солнечного света, внутривенно вливают растворы альбумина, производят заменные переливания крови. При обострении синдрома Криглера—Найяра II типа и Жильбера назначают лекарственные препараты, способствующие индукции ферментов, осуществляющих связывание билирубина: фенобарбитал по 30—180 мг в сутки в течение 2—4 недель; зиксорин по схеме (по 0,2 г 2—3 раза в день в течение 2 недель — 1 месяца). Лечение синдрома Дабина—Джонсона и Ротора не разработано.