ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТА ОТ ДОЗЫ
Назначенная доза
•Соблюдение предписаний врача
•Ошибки в назначении
Принятая доза
•Масса и состав тела
•Скорость и степень всасывания
•Распределение в жидких средах •Связывание в крови и тканях
•Скорость элиминации
Концентрация в точке приложения
Эффект
•Физиологические особенности
•Патологические состояния
•Генетические факторы
•Лекарственные взаимодействия
•Толерантность
•Взаимодействие вещества с рецептором
•Функциональное состояние органа-мишени
•Эффект плацебо
ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА
Изофермент |
Субстраты |
Индукторы |
Ингибиторы |
|
Парацетамол, теофиллин, варфарин |
Сигаретный дым, жареная |
Фторхинолоны, |
CYP1А2 |
|
пища (ароматические |
дилтиазем, |
|
углеводороды), омепразол, |
кларитромицин, |
|
|
|
рифампицин, |
эритромицин, |
|
|
фенитоин, фенобарбитал |
дилтиазем |
CYP2C9 |
Диазепам, фенитоин, ибупрофен, |
Дексаметазон, |
Амиодарон, |
|
карведилол, варфарин |
фенобарбитал |
циметидин |
CYP2D6 |
β-Адреноблокаторы, омепразол, |
|
Дезипрамин, |
|
трициклические антидепрессанты, |
|
пароксетин, |
|
морфин, кодеин |
|
флуоксетин, |
|
|
|
тиоридазин, хинидин |
CYP2E1 CYP3А4
Парацетамол, этанол, галотан, |
Этанол, изониазид |
Дисульфирам |
тамоксифен |
|
|
Варфарин, верапамил, диазепам, |
Карбамазепин, |
Верапамил, |
дилтиазем, итраконазол, |
глюкокортикоиды, |
итраконазол, |
кортикостероиды, ловастатин, |
фенобарбитал, фенитоин, |
макролиды, |
симвастатин, макролиды, мидазолам, |
рифампицин, |
нифедипин, |
нифедипин, половые гормоны, |
|
Циметидин |
терфенадин, теофиллин, триазолам, |
|
|
|
Флавоноиды |
|
циклоспорин, хинидин, эналаприл |
|
|
|
грейпфрута |
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО
- ВЕЩЕСТВО, КОТОРОЕ ВЫЗЫВАЕТ ИЗМЕНЕНИЕ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЗА СЧЕТ ХИМИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМИ МОЛЕКУЛАМИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Лекарственные вещества:
•ксенобиотики
•аналоги естественных веществ
Лекарственный препарат – одно или несколько лекарственных веществ в определенной лекарственной форме
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ БЛОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
CH2 CH2 NH2
Гистамин -
исходное вещество
N-гуанилгистамин -
первое активное произ- водное. Слабый парциаль- ный агонист
Буримамид -
Производное тиомочевины с удлиненной боковой цепочкой. Малоактивен у человека.
Метиамид -
активен у человека, но токсичен.
Циметидин -
Высокоактивный и мало- токсичный антагонист Н2-рецепторов.
HN
HN
HN
CH3 
HN
HN
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
CH2 |
|
CH2 |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCNH |
CH3 |
|||||
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
CH2 |
|
||||||||
|
|
|
|
CH2 |
CH2 |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCNH |
CH3 |
|||||
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
CH2 |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
S |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
N |
|
|
|
|
|
S |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCNH |
CH3 |
|||||
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
S |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
N C 
N
N
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
I.ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ:
А.Направленный синтез
•Воспроизведение биогенных веществ
•Создание антиметаболитов
•Модификация молекул соединения с известной биологической активностью
•Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное вещество
•Сочетание структур двух соединений
•Синтез, основанный на изучении путей метаболизма вещества
Б.Эмпирический путь
•Случайные находки
•Скрининг
II.ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ И
ВЫДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:
•Животного происхождения
•Растительного происхождения
•Из минералов
III.МЕТОДЫ БИОТЕХНОЛОГИИ (КЛЕТОЧНАЯ И ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ ВЫДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ – ПРОДУКТОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
I.ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ:
А.Направленный синтез
•Воспроизведение биогенных веществ
•Создание антиметаболитов
•Модификация молекул соединения с известной биологической активностью
•Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное вещество
•Сочетание структур двух соединений
•Синтез, основанный на изучении путей метаболизма вещества
Б.Эмпирический путь
•Случайные находки
•Скрининг
II.ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ И
ВЫДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:
•Животного происхождения
•Растительного происхождения
•Из минералов
III.МЕТОДЫ БИОТЕХНОЛОГИИ (КЛЕТОЧНАЯ И ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ), ВЫДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ – ПРОДУКТОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ
ОСНОВНЫЕ ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ПАРАЦЕТАМОЛА
Трансферазы ~90%
Конъюгация с серной и глюкуроновой кислотами
Нетоксичные конъюгаты
Выведение
ПАРАЦЕТАМОЛ
~5% |
|
~5% CYP1A2 |
||||
Выведение в |
|
|
Окисление |
|||
|
|
|
|
|
||
неизмененном |
|
|
|
|
|
|
N-ацетил-p-бензохиноимин |
||||||
виде |
||||||
|
|
|
|
1) Индукция микросомаль- |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
+ глутатион |
|
||||
|
|
|||||
|
|
|||||
|
|
ных ферментов печени |
||||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
(алкоголь, фенобарбитал, |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
Нетоксичный конъюгат |
|
омепразол, рифампицин |
||||
|
||||||
|
||||||
|
||||||
|
||||||
|
|
|
|
и др. |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
2) Недостаток субстратов |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
для конъюгации (например |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
при голодании). |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|||
|
Выведение |
|
3) Повышение дозы. |
|||
|
|
|||||
|
|
|||||
|
|
4) Патология печени |
||||
|
|
|||||
|
|
|
|
|||
Некроз гепатоцитов и нефроцитов!