ПРИ МЕТАБОЛИЗМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРОИСХОДИТ:
1. Повышение степени ионизации.
2. Снижение активности (могут образовываться и более активные соединения или соединения с другими фармакологическими свойствами.
Пролекарства – неактивные вещества, которые в организме превращаются в активный метаболит).
3. Снижение токсичности (могут образовываться и более токсичные соединения).
РЕАКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА
I фаза: метаболическая трансформация - реакции окисления, восстановления гидролиза (окислительные реакции в печени происходят, в основном в эндоплазматическом ретикулуме клетки, при участии микросомальных ферментов циторома Р-450).
II фаза: конъюгация – реакции глюкуронирования, сульфатирования, ацетилирования, связывания с глутатионом, аминокислотами (происходят, в основном в цитозоле клетки, глюкуронирование – в эндоплазматическом ретикулуме).
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
1.Генетический полиморфизм ферментов
2.Экзогенные вещества
индукторыингибиторы
3.Патологические состояния
4.Возраст
5.Пол
6.Состояние печеночного кровотока
МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1.Непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена (характерно для аутоиндукции)
2.Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон) или метаболитами (кетоновые тела)
3.Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими рецепторами – регуляторами транскрипции.
МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1.Связывание с геном, регулирующим синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450
2.Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р-450
3.Метаболическая конкуренция (конкуренция веществ за активные центры ферментов)
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
I.Свойства вещества (химическое строение, физические, физико- химические свойства и др.).
II.Доза
III.Свойства организма
•Возраст
•Пол
•Вес тела
•Генетические факторы
•Физиологические состояния (например, беременность)
•Патологические состояния
IY. Порядок применения
•Способ применения
•Лекарственная форма
•Повторное применение
•Комбинированное применение:
с другими лекарственными веществами
с растительными препаратами
с токсическими веществами
с компонентами пищи
Этапы разработки лекарственных средств
Химический синтез 
Лекарственная субстанция 
Биотехнологии
Доклинические 
испытания
Исследования in vitro
Эксперименты |
|
Краткосрочные Долгосрочные |
на животных |
|
|
Разрешение на клинические испытания
Фаза 1
1
1
Клинические испытания
Объект: здоровые добровольцы, особые группы больных
(почечная и печеночная недостаточность). Цель: изучение безопасности биологического действия, фармакокинетики, лекарственных взаимодействий
|
|
|
Фаза 2 |
Объект: тщательно отобранные больные |
|
|
|
||
|
||||
|
|
|
||
|
||||
|
|
|
|
Цель: изучение эффективности, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
терапевтического диапазона, |
|
|
|
||
|
|
|
||
|
1 |
|
фармакокинетики, лекарственных |
|
|
|
|||
|
||||
|
|
|||
|
|
|
взаимодействий |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Отдаленные побочные эффекты, тератогенное действие, влияние на репродук- тивную функцию, канцерогенность
Фаза 3
3
Объект: большая группа отобранных больных Цель: изучение безопасности и эффективности при двойном слепом контроле;
исследование биоэквивалентности для воспроизведенных препаратов
Клиническое
применение
Разрешение на регистрацию и производство препарата для практического применения
Наблюдения после поступления в продажу (постмаркетинговые исследования) Фаза 4
Объект: больные, получающие препарат.
4Цель: изучение побочных эффектов, способов применения, дополнительных показаний
Фармацевтичевтическая эквивалентность:
препараты содержат одни и те же лекарственные вещества в одинаковой концентрации (или с одинаковой активностью), имеют одну и ту же лекарственную форму и не различаются по способу введения.
Фармакологическая биоэквивалентность:
фармацевтически эквивалентные препараты должны в одинаковых условиях иметь равную биодоступность и время достижения максимального эффекта.
Терапевтическая биоэквивалентность:
эквивалентность двух препаратов (генерика и инновационного препарата) в повседневной клинической практике.
Пути метаболизма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и возможные лекарственные взаимодействия
Цитохром Р450 |
Сульфотрансфераза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
И |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
И |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Б |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
И |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Г |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
И |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CYP3А4
CYP2С8
Антибиотики- |
|
|
|
макролиды, |
Ловастатин |
Флувастатин |
Правастатин |
циклоспорин, |
Симвастатин |
|
Розувастатин |
противогрибковые |
Аторвастатин |
|
|
средства – |
Церивастатин |
|
|
имидазолы и |
|
|
|
|
|
|
|
триазолы, |
|
|
|
ингибиторы ВИЧ- |
|
|
|
протеаз и др. |
|
|
|
|
|
|
|
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ |
|
|
|
Высокая опасность рабдомиолиза
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ
ЭФФЕКТЫ
ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ)
ПОБОЧНЫЕ |
|
ТОКСИЧЕСКИЕ |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОРГАНИЧЕСКИЕ |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости.
И только доза отличает яд от лекарства.
Парацельс
(1493-1541)
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
на лекарственные средства (побочные эффекты аллергической природы)
•Развиваются на повторное введение препарата (развитию предшествует сенсибилизация)
•Мало зависят от дозы
•Неспецифичны
Типы аллергических реакций на лекарственные cредства:
1.IgE → Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, крапивница, ринит, бронхиальная астма и др.)
2.IgG, IgM → Цитотоксические (гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения)
3.IgG → Иммунокомплексные реакции (сывороточная болезнь, системные васкулиты, например, синдромы Стивенса-Джонса, Лайела)
4.Сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги → Аллергические реакции замедленного типа
ИДИОСИНКРАЗИЯ -
Генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное вещество
|
|
|
Ослабление |
Усиление |
Изменение |
эффекта |
эффекта |
эффекта |
|
|
|
Генетический полиморфизм:
•фармакокинетический
•фармакодинамический